川崎病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的研究進展

薛秋雨 李銀鳳 金敏欣 潘筱

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種病因未明、自限性的急性發(fā)熱性出疹性疾病，好發(fā)于5 歲以下兒童。川崎病的特征是全身性血管炎，其常見并發(fā)癥為冠狀動脈病變，嚴重時可引起心肌梗死。川崎病可累及多個器官和組織，川崎病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率為1%～30%，也有文獻報道川崎病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥在非心血管系統(tǒng)并發(fā)癥中所占比例為26.4%。當(dāng)川崎病患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥時，其臨床表現(xiàn)常不典型，容易出現(xiàn)誤診或漏診。隨著川崎病發(fā)病率不斷上升，川崎病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的病例報道也較前增多，因此筆者對該類患兒的臨床表現(xiàn)及診治進行總結(jié)，以期提高臨床工作者對川崎病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的重視程度，避免延誤治療。

一、腦膜炎

1. 無菌性腦膜炎

無菌性腦膜炎是川崎病神經(jīng)系統(tǒng)最常見的并發(fā)癥，有相關(guān)文獻報道其發(fā)生率約為25%。無菌性腦膜炎多發(fā)生在川崎病急性期，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高，常有頭疼、嘔吐、腦膜刺激征等，一般預(yù)后良好。國外文獻報道，無菌性腦膜炎也可能發(fā)生在靜脈注射IG（IVIG）治療后，為IVIG 的一種嚴重不良反應(yīng)，常發(fā)生于治療后25 ～40 h 內(nèi)，腦脊液通常表現(xiàn)為以中性粒細胞增生為主的多細胞增生、蛋白正常或輕度升高、葡萄糖正常。Emiroglu 等報道了1 例2.5 歲不完全性川崎病女性患兒，在接受IVIG 治療2 d后出現(xiàn)外展神經(jīng)麻痹且合并無菌性腦膜炎，由于該患兒在入院時即有嗜睡和過度興奮的表現(xiàn)，故考慮無菌性腦膜炎主要由川崎病引發(fā)。目前尚未能明確無菌性腦膜炎是治療后出現(xiàn)的，還有待進一步深入研究。Hu 等對川崎病并發(fā)無菌性腦膜炎患兒與細菌性腦膜炎患兒的臨床表現(xiàn)及腦脊液進行對比分析，發(fā)現(xiàn)前者皮疹的出現(xiàn)率較后者高，而腦脊液中白細胞、蛋白水平則與后者相當(dāng)，這可能與川崎病患兒的炎癥反應(yīng)已達最高峰，而細菌性腦膜炎患兒的炎癥反應(yīng)仍處于早期階段有關(guān)。川崎病患兒的白細胞、CRP 及腦脊液葡萄糖水平較細菌性腦膜炎患兒高，這有助于鑒別兩者。川崎病并發(fā)無菌性腦膜炎是一種非感染性腦膜炎，其發(fā)病機制尚未被完全闡明，可能涉及軟腦膜血管炎癥反應(yīng)引起的全身性血管炎，然而這一推測仍有待進一步研究證實。川崎病合并無菌性腦膜炎是否提示更嚴重的疾病狀態(tài)，以及與冠狀動脈損害有無相關(guān)性，目前尚無相關(guān)文獻報道。

2.化膿性腦膜炎

近年來川崎病并發(fā)化膿性腦膜炎的病例報道不斷增多，矯曉玲等報道了1 例川崎病早期被誤診為化膿性腦膜炎的患兒，其雙側(cè)球結(jié)膜充血癥狀出現(xiàn)晚， 手足硬腫這一特征性表現(xiàn)亦出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)之后，因而漏診了川崎病，導(dǎo)致針對川崎病的治療較晚，這或會增加冠狀動脈損害的發(fā)生率。楊士斌等報道了1 例5 個月男性患兒，其以“發(fā)熱12 d 伴抽搐1 d”為主訴入院，患兒入院時表現(xiàn)為嗜睡、煩躁交替出現(xiàn)，完善腦脊液檢查示白細胞水平升高、以中性粒細胞為主，給予頭孢曲松鈉、阿莫西林等抗感染治療后仍有間斷發(fā)熱，于入院第9 日出現(xiàn)口唇黏膜干燥及肛門周圍發(fā)紅，心臟彩色多普勒超聲（彩超）示冠狀動脈擴張，給予IG 及阿司匹林治療后好轉(zhuǎn)。聶圣兵報道了32 例以化膿性腦膜炎為首發(fā)癥狀的川崎病患兒，其川崎病典型臨床表現(xiàn)的出現(xiàn)均晚于神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)主要為嗜睡、煩躁、驚厥、前囟張力明顯增大、頸項強直等，其中3 例患兒出現(xiàn)嚴重后遺癥。對于早期臨床表現(xiàn)不典型的川崎病患兒，若其發(fā)熱時間較長，應(yīng)檢測腦脊液；對于并發(fā)化膿性腦膜炎的患兒，應(yīng)積極進行抗感染治療，降低后遺癥的發(fā)生率。川崎病可以并發(fā)化膿性腦膜炎，但也不排除細菌感染引起的化膿性腦膜炎是原發(fā)病，誘發(fā)了川崎病發(fā)生的可能。2021 年國外研究者報道了1 例在肺炎雙球菌腦膜炎治療過程中并發(fā)川崎病的患兒，考慮其發(fā)病原因與大量炎癥因子和腦脊液中產(chǎn)生的細菌產(chǎn)物被釋放到體循環(huán)、持續(xù)的血管炎癥增加了川崎病發(fā)病的易感性有關(guān)。

二、顱神經(jīng)麻痹或受損

1. 面神經(jīng)麻痹

目前國內(nèi)外報道川崎病并發(fā)面神經(jīng)麻痹的發(fā)生率為0.9%～1.3%，面神經(jīng)麻痹多累及單側(cè)，累及雙側(cè)則較罕見，大多數(shù)病例在1 周至數(shù)月內(nèi)恢復(fù)。Stowe對川崎病并發(fā)面神經(jīng)麻痹相關(guān)文獻中的41 例患兒進行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)面神經(jīng)麻痹大多出現(xiàn)在川崎病發(fā)病后的第2～3 周，主要表現(xiàn)為眼裂增大、眼瞼不能閉合、鼻唇溝變淺、口角下垂、哭笑時口角歪斜等，36 例面神經(jīng)麻痹的患兒中24 例有冠狀動脈瘤，因此川崎病并發(fā)面神經(jīng)麻痹可能會增加冠狀動脈瘤的發(fā)生率，這與面神經(jīng)供應(yīng)動脈的缺血性血管炎和免疫反應(yīng)異常有關(guān)。王夢嬌等報道了1 例川崎病合并雙側(cè)面神經(jīng)麻痹的患兒，其腰椎穿刺檢查示無菌性腦膜炎，且合并雙側(cè)冠狀動脈中段動脈瘤形成，出院隨診16 個月，患兒面神經(jīng)麻痹及左右側(cè)動脈瘤仍未完全恢復(fù)。Rodriguez-Gonzalez 等報道了1例5 月齡患兒，其在川崎病發(fā)病急性期出現(xiàn)了單側(cè)面神經(jīng)麻痹，合并多發(fā)冠狀動脈瘤，于發(fā)病第12 d 才被確診為不典型川崎病，于IVIG 治療后3 d 面神經(jīng)麻痹消失。Pe?a-Juárez 等報道了1例9 月齡女性患兒，于發(fā)熱第8 日入院，給予IVIG 治療48 h 后仍發(fā)熱，故給予了第2 次IVIG治療，退熱3 d 后再次出現(xiàn)發(fā)熱，給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療，于發(fā)病后的第3 周出現(xiàn)單側(cè)面神經(jīng)麻痹及雙側(cè)巨大冠狀動脈瘤，面神經(jīng)麻痹癥狀于1 周后消失，而冠狀動脈瘤在短時間內(nèi)出現(xiàn)狹窄且右冠狀動脈血管再通。陳嘉蕾等報道了3 例川崎病并發(fā)面神經(jīng)麻痹的患兒，均合并冠狀動脈擴張，頭顱影像學(xué)檢查均正常，經(jīng)治療后預(yù)后較好。Chen 等對9 例川崎病并發(fā)面神經(jīng)麻痹的患兒進行了總結(jié)，其中4 例出現(xiàn)了冠狀動脈瘤，4 例出現(xiàn)了冠狀動脈擴張，因此認為面神經(jīng)麻痹可能會增加冠狀動脈瘤的發(fā)生率。目前在川崎病診斷指南中面神經(jīng)麻痹已被列為神經(jīng)系統(tǒng)的非特異性臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機制目前尚未清楚，炎癥反應(yīng)或發(fā)揮了重要作用。

2.外展神經(jīng)麻痹

川崎病并發(fā)外展神經(jīng)麻痹較少見。Emiroglu等報道了1 例2.5 歲不完全性川崎病女性患兒，在IVIG 治療2 d 后出現(xiàn)外展神經(jīng)麻痹，于72 h后消失，無后遺癥，外展神經(jīng)麻痹的發(fā)生可能是由相鄰腦膜的炎癥反應(yīng)或顱內(nèi)壓升高后壓迫導(dǎo)致的。該患兒在出現(xiàn)外展神經(jīng)麻痹后接受了腦脊液檢查，結(jié)果與無菌性腦膜炎相符，由于其在入院時即有嗜睡和過度興奮的表現(xiàn)，故考慮無菌性腦膜炎主要由川崎病引起。由于川崎病并發(fā)外展神經(jīng)麻痹的病例較少，尚未能判斷該并發(fā)癥是否會增加冠狀動脈損害的風(fēng)險。

3.動眼神經(jīng)麻痹

Thapa 等報道了1 例川崎病并發(fā)一過性動眼神經(jīng)麻痹并伴有頭痛的患兒，其動眼神經(jīng)麻痹發(fā)生的可能原因是供應(yīng)腦神經(jīng)的血管發(fā)生暫時性血管炎。

4.聽神經(jīng)受損

Smith 等對川崎病并發(fā)聽力障礙的8 項研究進行了系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)川崎病與聽力障礙之間存在一定聯(lián)系，14%患兒出現(xiàn)了持續(xù)性的聽力障礙，其發(fā)病機制目前尚未明確，可能與血管炎導(dǎo)致內(nèi)耳毛細胞滲透平衡改變或與聽神經(jīng)軸突病變有關(guān)。Aggarwal 等報道了1 例6 歲川崎病患兒，其于住院期間、開始使用藥物之前出現(xiàn)聽力下降，經(jīng)進一步檢查后診斷為雙側(cè)感覺神經(jīng)性耳聾，因為耳聾出現(xiàn)在用藥之前，故考慮是由川崎病引起的。川崎病大多數(shù)并發(fā)癥具有自限性，但感覺神經(jīng)受損可以是持續(xù)性的，這對嬰幼兒的影響尤為明顯。目前的研究顯示川崎病與聽力損失風(fēng)險的增加有關(guān)，聽力學(xué)評估或應(yīng)作為川崎病日常隨訪的必要組成部分，以助及早發(fā)現(xiàn)和治療聽力損失，盡量減少其對嬰幼兒言語和語言發(fā)展的潛在影響。

三、腦梗死、偏癱及失語

川崎病并發(fā)偏癱及失語僅有少數(shù)個案報道。Wada 等報道了1 例川崎病并發(fā)腦梗死的患兒，其入院時即有神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，包括運動失調(diào)、右側(cè)偏癱伴有腱反射亢進，給予大劑量IVIG 治療后癥狀改善，隨診12 個月，獲完全緩解，且無后遺癥。蘭玉清等報道了1 例川崎病男性患兒，其在發(fā)熱第6 日出現(xiàn)右側(cè)肢體關(guān)節(jié)疼痛、活動受限，同時伴有頭痛、失語，給予IVIG治療后2 周恢復(fù)正常，這可能是由支配語言運動區(qū)和右側(cè)大腦中央前回的血管炎性狹窄或栓塞所致。Nikkhah報道了1 例4 歲川崎病男性患兒，其入院時有偏癱和失語，心臟彩超示冠狀動脈血栓及動脈瘤，顱腦MRI 示左側(cè)基底神經(jīng)節(jié)及外囊有高信號區(qū)，這與血栓引起的動脈缺血性腦卒中表現(xiàn)相符，磁共振血管成像示左側(cè)大腦中動脈存在血栓且?guī)缀跬耆]塞，給予IVIG 及阿司匹林治療后癥狀好轉(zhuǎn)。出院后于第12 日和第26 日隨訪，患兒的失語和偏癱癥狀均消失。

四、顱內(nèi)動脈瘤

Tanaka 等首次報道了1 例12 歲的川崎病并發(fā)顱內(nèi)動脈瘤患兒，患兒發(fā)病9 年后因大腦后動脈瘤破裂而發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血，其病理學(xué)檢查示內(nèi)皮肥大細胞和炎癥細胞浸潤、動脈內(nèi)皮增厚。顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生機制可能與冠狀動脈瘤發(fā)生類似。隨后Ahn 等又報道了1 例6 月齡的川崎病患兒，其于13 月齡時出現(xiàn)大腦中動脈瘤破裂并引發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血，術(shù)中發(fā)現(xiàn)動脈瘤內(nèi)有血栓形成。因此，臨床工作者應(yīng)注意動脈瘤不僅可發(fā)生于冠狀動脈，也可發(fā)生于顱內(nèi)血管。

五、結(jié) 語

川崎病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥在臨床中并不少見，主要有無菌性腦膜炎、化膿性腦膜炎、顱神經(jīng)麻痹、聽神經(jīng)受損等。在發(fā)病早期，該類并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)不典型，容易被忽視，造成誤診或漏診。其中，無菌性腦膜炎及化膿性腦膜炎常見，應(yīng)高度重視，必要時應(yīng)行腰椎穿刺進行鑒別診斷。