糖皮質(zhì)激素的不同用法對(duì)特發(fā)性膜性腎病保護(hù)作用的回顧性分析

陳雁

中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心，重慶 401120

膜性腎病根據(jù)病因可分為特發(fā)性膜性腎?。↖MN）和繼發(fā)性膜性腎病。膜性腎病患者多為成年人，發(fā)病高峰年齡是40～60歲，男女比例大約為2∶1。特發(fā)性膜性腎病發(fā)病隱匿，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，預(yù)后差異顯著。約1/3的膜性腎病患者腎病綜合征可自發(fā)完全緩解，但30%～40%表現(xiàn)為持續(xù)蛋白尿的患者會(huì)在5～15年進(jìn)展為終末期腎臟病。對(duì)IMN患者單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素的療效不明確，且有試驗(yàn)表明，單純口服激素治療效果并不優(yōu)于對(duì)癥支持治療［1］。但是，一項(xiàng)日本的研究表明，激素治療與對(duì)癥支持治療相比，對(duì)患者腎功能保護(hù)作用是有明顯差異的。也有報(bào)道稱，在成人IMN早期予以激素治療可以減少尿蛋白的排泄和延緩腎功能衰竭的發(fā)展［2-3］。國(guó)外研究者認(rèn)為，大劑量短療程激素靜脈沖擊治療IMN后尿蛋白雖無(wú)明顯減少，卻明顯降低腎功能不全發(fā)生率，但是激素沖擊也會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生一定的不良作用，如胃腸道穿孔、抽搐、狂躁型精神反應(yīng)等［4-6］。

無(wú)論是大劑量靜脈沖擊后序貫口服激素還是直接口服激素對(duì)IMN的治療都各具有其優(yōu)勢(shì)和缺點(diǎn)。在醫(yī)院IMN的早期治療中，也應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素的這兩種方法。為了驗(yàn)證糖皮質(zhì)激素這兩種不同的應(yīng)用方法對(duì)特發(fā)性膜性腎病患者的腎臟保護(hù)作用，研究者對(duì)這些患者進(jìn)行了回顧分析，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科2002年1月—2014年1月住院的246例IMN患者，研究對(duì)象為尿蛋白定量≥3.5 g/24 h且應(yīng)用激素治療2個(gè)月的IMN患者，共51例。從大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的電子病歷檢索系統(tǒng)中收集研究對(duì)象的病歷資料和檢查結(jié)果，對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的IMN患者，根據(jù)其是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療，分為兩組。靜脈沖擊組27例，采取大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊后再序貫口服激素治療?？诜M24例直接口服糖皮質(zhì)激素治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）資料不完整。（2）血肌酐≥265 umol/L。（3）伴有嚴(yán)重的合并癥或者并發(fā)癥如重度貧血、血栓、嚴(yán)重感染和惡性腫瘤等。（4）死亡。

1.3 用藥情況

所有入選患者根據(jù)膜性腎病的支持性治療適當(dāng)休息，低鹽低脂低蛋白飲食，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物降壓或降蛋白，應(yīng)用降脂藥調(diào)整血脂，使用最優(yōu)方案控制血壓、保護(hù)胃黏膜，抗凝治療，如有患者血糖升高，加用降糖藥治療。靜脈沖擊組治療開(kāi)始每日靜脈點(diǎn)滴甲潑尼龍500 mg，加入250 mL5%葡萄糖，持續(xù)3 d，3 d后再根據(jù)激素應(yīng)用原則足量（0.8～1.0 mg/kg/d）起始口服，8周后緩慢減量，長(zhǎng)期維持。口服組治療開(kāi)始直接予以糖皮質(zhì)激素足量（0.8～1.0 mg/kg/d）起始口服，8周后緩慢減量，長(zhǎng)期維持治療。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察靜脈沖擊組和口服組治療前及治療2個(gè)月后的腎功、肝功、24 h尿蛋白定量、血脂、血糖、血壓與血紅蛋白指標(biāo)。完全緩解：蛋白尿定性陰性，腎功能正常，尿蛋白定量＜300 mg/24 h，人血清白蛋白≥35 g/L。部分緩解：24 h尿蛋白定量＞0.3 g，但＜3 500 mg/24 h，或者24 h尿蛋白定量比基線水平下降一半并且腎功能穩(wěn)定。無(wú)效：尿蛋白定量＞3 500 mg/24 h，且下降幅度小于基線水平的一半。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料和病理分級(jí)差異

符合入選準(zhǔn)標(biāo)的病例共51例，其中靜脈沖擊組27例，口服組24例，兩組患者基線資料、膜性腎病病理分級(jí)差異，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本資料和病理分級(jí)差異

2.2 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)情況

靜脈沖擊組治療前后肌酐、血白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血脂與血紅蛋白等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而尿蛋白定量、血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2?？诜M治療前后，肌酐、血糖、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和血紅蛋白指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而尿蛋白定量、白蛋白指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 靜脈沖擊組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)情況（±s）

表2 靜脈沖擊組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)情況（±s）

項(xiàng)目治療前治療2個(gè)月后P值尿蛋白定量（mg/24 h）血白蛋白（g/L）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）血肌酐（umol/L）血紅蛋白（g/L）血糖(mmol/L)總膽固醇(mg/dL)甘油三酯(mg/dL)低密度脂蛋白(mg/dL)9 612.77±4 342.50 26.50±4.33 18.70±10.02 20.04±5.91 74.52±23.80 134.34±20.66 5.14±1.13 273.41±103.39 305.11±262.05 169.44±61.34 4 778.79±3 873.20 29.09±6.54 30.70±26.33 20.33±8.94 72.85±35.59 128.15±19.82 4.32±0.71 274.89±74.52 212.56±82.17 165.70±47.13 0 0.085 0.003 0.344 0.441 0.226 0.001 0.729 0.890 0.054

表3 口服組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)情況（±s）

表3 口服組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)情況（±s）

項(xiàng)目治療前治療2個(gè)月后P值尿蛋白定量（mg/24 h）血白蛋白（g/L）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）血肌酐（umol/L）血紅蛋白（g/L）血糖(mmol/L)總膽固醇(mg/dL)甘油三酯(mg/dL)低密度脂蛋白(mg/dL)7 515.40±3 896.19 29.25±6.48 26.75±14.28 21.63±8.39 72.62±39.73 140.17±18.39 5.40±1.99 281.71±83.08 180.42±69.76 172.12±53.15 4 360.72±3 041.08 33.28±6.95 25.79±11.29 20.42±8.02 64.45±25.90 130.41±20.14 4.94±1.23 242.46±59.66 186.00±92.82 144.88±38.92 0.002 0.036 0.853 0.549 0.550 0.176 0.578 0.076 0.797 0.054

2.3 兩組患者治療2個(gè)月后血肌酐和血白蛋白指標(biāo)情況

治療2個(gè)月后，兩組患者血肌酐和血白蛋白指比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療2個(gè)月后的血肌酐和血白蛋白指標(biāo)情況（±s）

表4 兩組患者治療2個(gè)月后的血肌酐和血白蛋白指標(biāo)情況（±s）

項(xiàng)目靜脈沖擊組（n=27）口服組（n=24）P值尿蛋白定量（mg/24 h）血白蛋白（g/L）血肌酐（umol/L）血糖（mmol/L）4 778.79±3873.20 29.09±6.54 72.85±35.59 4.32±0.71 4 360.72±3 041.08 33.28±6.95 64.45±25.90 4.94±1.23 0.955 0.062 0.131 0.089

2.4 兩組患者病情緩解情況

根據(jù)兩組患者患者的緩解例數(shù)，應(yīng)用秩分析和檢驗(yàn)不同治療組的療效差異，說(shuō)明靜脈沖擊組與口服的療效分布有差異，靜脈沖擊組療效更好，見(jiàn)圖1。靜脈沖擊組：完全緩解率3.70%，部分緩解率70.37%，總緩解率74.07%，無(wú)效率25.93%。口服組：完全緩解率4.16%，部分緩解率37.50%，總緩解率41.67%，無(wú)效率58.33%。部分緩解率、總緩解率和無(wú)效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表6。

圖1 兩組患者的的緩解情況

表6 兩組患者治療2個(gè)月后的緩解情況%

3 討論

膜性腎病治療包括最好的支持性治療，如適當(dāng)休息、使用ACEI或ARB、低蛋白飲食、調(diào)脂、使用最優(yōu)方案控制血壓、保護(hù)胃黏膜等。當(dāng)患者出現(xiàn)難治性蛋白尿或腎病綜合征的并發(fā)癥時(shí)應(yīng)使用免疫抑制劑。在最近的一項(xiàng)研究分析了IMN的治療策略，免疫抑制治療規(guī)定只能用在腎功能惡化、持續(xù)低蛋白血癥或發(fā)生腎病綜合征的并發(fā)癥如血栓等患者身上，激素是膜性腎病治療中一線的免疫抑制藥物。雖然有大規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是長(zhǎng)期還是短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)于膜性腎病患者緩解腎病或者保護(hù)腎功均無(wú)明顯效果，但是也有許多研究表明，在治療膜性腎病時(shí)應(yīng)用激素沖擊療法，有明顯效果。本研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素?zé)o論是口服還是大劑量沖擊后序貫口服激素都可使尿蛋白定量下降，說(shuō)明糖皮質(zhì)激素對(duì)治療膜性腎病的確是有緩解病情的效果。

雖然靜脈沖擊組和口服組糖皮質(zhì)激素對(duì)特發(fā)性膜性腎病治療都產(chǎn)生了治療效果，但是在本研究中激素兩種不同的應(yīng)用方法產(chǎn)生的治療效果還是有一定的區(qū)別。根據(jù)兩組患者的緩解例數(shù)，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析不同治療組的療效等級(jí)差異，說(shuō)明糖皮質(zhì)激素大劑量靜脈沖擊后再口服激素治療與直接口服激素治療相比，療效更好。靜脈沖擊組治療2個(gè)月時(shí)的總緩解率是74.07%，口服組治療2個(gè)月時(shí)的總緩解率是41.67%，說(shuō)明在膜性腎病的早期治療中，糖皮質(zhì)激素大劑量靜脈沖擊后再口服激素治療比直接口服激素治療療效更好，也能產(chǎn)生更好的預(yù)后結(jié)果。因此，大劑量的初始沖擊治療是緩解病情、提高療效的關(guān)鍵。這可能是大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊可以導(dǎo)致免疫球蛋白合成下降并且分解增加，降低基底膜通透性，抑制炎癥反應(yīng)，延緩腎功進(jìn)展，保護(hù)腎功能。

糖皮質(zhì)激素?zé)o論是口服組還是靜脈沖擊組治療IMN病都是有效的，是治療膜性腎病的有效藥物，能有效減少蛋白尿，從而延緩腎病發(fā)展。但是靜脈沖擊后再序貫口服糖皮質(zhì)激素比直接口服糖皮質(zhì)激素在膜性腎病治療早期對(duì)蛋白尿有更高的緩解率，能緩解腎病進(jìn)展。同時(shí)，本研究結(jié)果表明，雖然糖皮質(zhì)激素在特發(fā)性膜性腎病有治療效果，但是從兩組患者緩解的情況來(lái)看，靜脈沖擊組，緩解的病例多為部分緩解，說(shuō)明糖皮質(zhì)激素治療IMN雖然可以減少蛋白尿，緩解腎病進(jìn)展，但是其程度不理想，尤其是單純糖皮質(zhì)激素口服治療，無(wú)效率可達(dá)58.33%，療效更差，說(shuō)明單純糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效不理想。許多研究表明，糖皮質(zhì)激素單用療效不明確，在2011年頒布的《KDIGO臨床實(shí)踐指南》中，關(guān)于特發(fā)性膜性腎病的治療中也明確指出“不推薦激素單藥”。所以應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療IMN。各項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，激素聯(lián)合烷化劑對(duì)膜性腎病患者來(lái)說(shuō)，效果是最好的，緩解率較高，不良反應(yīng)較少［7］。本研究還提示，激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療時(shí)，大劑量激素靜脈沖擊后再序貫口服激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療IMN可能提供更高的緩解率，但是需要進(jìn)一步的臨床觀察。此外，本研究是一個(gè)回顧性分析研究，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病觀察的時(shí)間較短，納入病例數(shù)量較少，產(chǎn)生的結(jié)果不能完全替代膜性腎病治療的真實(shí)結(jié)果，糖皮質(zhì)激素兩種不同的應(yīng)用方法對(duì)膜性腎病患者腎臟保護(hù)作用的研究還需要更多研究。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素在IMN的早期治療是部分有效的，可使尿蛋白下降，能緩解腎病進(jìn)展。糖皮質(zhì)激素大劑量靜脈沖擊后再序貫口服激素與直接口服激素治療特發(fā)性膜性腎病相比，具有更高的緩解率，能更好的保護(hù)腎功能。