肺炎克雷伯菌肝膿腫的臨床特征及預后影響因素分析

丁 蕊， 謝 雯， 劉麗改， 王 琦， 曹 穎

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院 肝病一科， 北京 100015

肝膿腫是由于細菌、真菌或寄生蟲感染后導致的肝實質化膿性病灶。不同地區(qū)的患病率為 8/100萬～22/100萬[1-2]。近來研究[3-4]顯示，肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia, KP)已逐漸取代大腸埃希菌，成為肝膿腫最常見的致病菌，在亞洲人群中有報道[5]可達80%以上。KP可引起尿路感染、醫(yī)院獲得性肺炎、肝膿腫、敗血癥，甚至膿毒性休克，致死率高[6]。本研究通過回顧性分析病原學陽性的肝膿腫患者，比較KP與非KP肝膿腫患者的臨床、影像等特點，探討肝膿腫預后的影響因素，以期為臨床醫(yī)生提供KP肝膿腫診治經(jīng)驗及預后評估。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2010年1月—2020年1月在本院住院的肝膿腫患者臨床資料。納入標準：(1)具有肝膿腫的臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、寒顫、右上腹疼痛等；(2)影像學檢查(超聲/CT/MRI)提示具有肝膿腫表現(xiàn)；(3)血培養(yǎng)或膿液培養(yǎng)提示病原微生物為陽性。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)臨床數(shù)據(jù)不完整；(3)繼發(fā)性化膿性肝膿腫，如繼發(fā)于異物的化膿性肝膿腫。根據(jù)病原學結果將患者分為KP組及非KP組。

1.2 研究方法 臨床指標收集：記錄患者年齡、性別、基礎疾病、入院48 h內的實驗室生化、膿腫影像學特點、治療方式等，同時記錄患者住院后30 d內的轉歸。采用美國BD BACTEC 9240全自動血培養(yǎng)儀、美國BDPhoenixTM-100 全自動微生物細菌鑒定藥敏分析儀對肝膿腫患者血液或膿液標本進行病原微生物培養(yǎng)及鑒定。預后判斷標準：以患者入院后30 d內的轉歸為觀察終點，痊愈：癥狀、體征消失，膿腫完全吸收；好轉：癥狀、體征好轉，影像學提示膿腔縮??；無效：癥狀、體征無明顯好轉，膿腫大小無明顯變化或增大。痊愈及好轉為視為好轉組，無效及死亡視為非好轉組。

2 結果

2.1 病原學結果 共納入肝膿腫患者89例。單純血培養(yǎng)陽性37例(41.6%)，單純膿液培養(yǎng)陽性44例(49.4%)，膿液及血培養(yǎng)均陽性且為同一菌種8例(9.0%)。其中KP組48例(53.9%)，為本研究中肝膿腫患者最常見的病原微生物，其次為大腸埃希菌(11/89，12.4%)、屎腸球菌(6/89，6.7%)、陰溝腸桿菌(5/89，5.6%)、金黃色葡萄球菌(5/89，5.6%)、溶血不動桿菌(3/89，3.4%)、海氏腸球菌(2/89，2.2%)、沙門桿菌(2/89，2.2%)、表皮葡萄球菌(1/89，1.1%)、結核桿菌(1/89，1.1%)、布氏桿菌(1/89，1.1 %)、嗜麥芽寡單胞菌(1/89，1.1%)、銅綠假單胞菌(1/89，1.1%)、擬脆弱桿菌(1/89，1.1%)、卟啉單胞菌(1/89，1.1%)(圖1)。

圖1 89例病原學陽性肝膿腫患者病原學分布

2.2 KP組與非KP組患者一般情況比較 兩組患者在性別、年齡上差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。在基礎疾病方面，KP組患者合并2型糖尿病、高血壓、脂肪性肝病比例明顯高于非KP組患者，但合并HIV、膽囊結石、惡性腫瘤病史比例明顯低于非KP組患者(P值均<0.05)。共5例患者在入院后30 d內發(fā)生死亡，均為非KP組患者，病死率高于KP組患者(P=0.042)(表1)。

表1 KP組與非KP組患者基本資料比較

2.3 KP組與非KP組患者臨床資料比較 本研究中所有患者均在入院48 h內接受腹部超聲檢查，結果顯示，兩組患者病灶均以單發(fā)、肝右葉為主，KP組病灶直徑大于非KP組患者(P=0.021)，兩組患者的氣腔形成、腹腔積液、脾腫大發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。KP組患者白細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、ALT、纖維蛋白原、C反應蛋白、降鈣素原水平均較非KP組更高(P值均<0.05)(表2)。

表2 KP組與非KP組患者肝膿腫影像學資料及實驗室指標比較

2.4 肝膿腫患者預后不良的危險因素分析 89例患者中，共有61例(68.5%)肝膿腫患者接受了超聲引導下膿液抽吸/引流，其中11例(12.4%)患者需要重復抽吸/引流。15例(16.9%)患者接受腹腔鏡下肝膿腫開窗引流術，13例(14.6%)患者接受單純抗生素治療。截至入院后30 d內，痊愈2例(2.3%)，好轉72例(80.9 %)，無效10例( 11.2%)，死亡5例(5.6 %)。多因素logistic回歸分析結果顯示，合并膿毒癥、肺部感染、低蛋白血癥是肝膿腫患者預后不良的獨立危險因素，超聲引導下穿刺引流是肝膿腫患者預后較好的獨立保護因素，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表3)。

表3 肝膿腫預后影響因素的多因素logistic回歸分析

2.5 Nomogram模型構建及其預測性能評估、決策曲線分析 根據(jù)多因素logistic分析結果，將是否合并肺部感染、膿毒癥、超聲引導下穿刺術治療、血清白蛋白作為構建預測肝膿腫預后的Nomogram模型指標(圖2)。內部驗證結果顯示，C-index高達0.883，且校準曲線與理想曲線擬合較好(圖3)，表明該模型對好轉與非好轉患者之間的區(qū)分能力較好。并且Hosmer-Lemeshow檢驗結果提示P=0.211 8(>0.05)，提示本預測模型擬合優(yōu)度較高。DCA顯示，在0.4～0.8的閾概率之間本模型的凈獲益明顯高于其他3個指標，提供了附加臨床收益(圖4)。

圖2 基于logistics回歸模型繪制的Nomogram列線圖

圖3 Nomogram模型校準曲線

圖4 Nomogram模型DCA

3 討論

肝膿腫作為一種相對少見的感染性疾病，病死率可達2%～19%[2,7]，其致病菌種類在全球范圍內的報道也各不相同，并且隨著時間推移而有所變化。既往報道[8]中，肝膿腫常見的病原體多為鏈球菌、厭氧菌和革蘭陰性菌，如大腸埃希菌。但近來研究[9-10]顯示，KP已逐漸在全球范圍內成為化膿性肝膿腫最常見的致病菌。本研究中肺炎克雷伯氏菌占病原學陽性的肝膿腫53.9%(48/89)，與國內外的研究結果基本一致[7,11]。因此，總結KP患者與非KP患者臨床特點的比較對早期及時有效治療具有指導意義。

本研究顯示，KP組患者合并糖尿病、高血壓病、脂肪性肝病比例高于非KP組，與近期一些研究[12-13]結果一致。糖尿病是KP肝膿腫患者的易感因素，歐美人群報道的患病率約15.2%～40%[14-15]，亞洲人群中以我國臺灣地區(qū)報道[16]的相對較高，可達 61.0%～78.4%。本研究中，56.3%的KP肝膿腫患者合并糖尿病，與姚娜等[17]報道的結果基本一致。血糖控制欠佳可能會選擇性損害KP中K1和K2莢膜血清型的中性粒細胞吞噬功能[16,18-19]，導致糖尿病患者KP肝膿腫相對較高的發(fā)生率。目前對于KP肝膿腫與高血壓或脂肪肝之間的潛在關聯(lián)研究有限。Qian等[20]對21年間的KP相關肝膿腫患者特點總結也提示，KP患者合并脂肪肝及高血壓比例更高，提示KP感染與代謝相關疾病之間可能存在潛在聯(lián)系，具體的機制仍需更深入研究[21]。積極控制血糖及代謝指標可能有助于減少KP肝膿腫的發(fā)生。本研究顯示，KP組合并HIV感染明顯低于非KP組。國內蔡妙甜等[22]亦發(fā)現(xiàn)HIV感染者肝膿腫病原體以非KP為著。病原菌譜的不同可能與HIV本身傳播途徑有關，且HIV患者的免疫低下狀態(tài)可能使其容易合并多種機會性感染[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，KP組患者惡性腫瘤病史較非KP組患者少，差異有統(tǒng)計學意義，與Qian等[20]的研究結果一致。實驗室指標方面，KP組患者白細胞、血紅蛋白、C反應蛋白、纖維蛋白原、ALT、降鈣素原水平均高于非KP組患者，提示KP組患者炎癥反應相關指標更為顯著。目前對于KP組患者實驗室化驗指標的特點研究結果各異，有待更多、更大樣本驗證。

本研究顯示，在入院后30 d內死亡共5例(5.6%)，病死率與Neill等[24]的報道基本一致，且均為非KP組患者，其病死率明顯高于KP組患者，與Yang等[9]報道結果一致。此外，本研究中KP組與非KP組患者病死率均低于Yang的研究結果(0 vs 4.1%,12.2% vs 20.8%)，也提示隨著臨床綜合治療的進展，肝膿腫患者目前有更多的機會接受更為積極、有效的治療[24]。

因研究人群、病情、病原分布等不同，肝膿腫預后的危險因素目前尚無統(tǒng)一結論。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，合并膿毒癥、肺部感染以及低蛋白血癥是肝膿腫患者預后欠佳的獨立影響因素，超聲引導下穿刺治療是肝膿腫患者預后較好的預測因素。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)，合并膿毒癥的肝膿腫患者合并臨床并發(fā)癥概率更大、臨床預后更差。肺部感染作為肝膿腫常見并發(fā)癥，尤其在KP相關肝膿腫患者中報道常見，本研究中有20.2%(18/89)的患者合并肺部感染，與程穎等[26]報道相似。在肝膿腫患者中，由于炎癥消耗、發(fā)熱導致的高代謝狀態(tài)、炎癥因子引起的肝臟合成白蛋白功能抑制、嚴重感染等因素使得白蛋白由血液滲出到炎癥周圍組織增多，并且由于患者飲食攝取蛋白質不足等原因，部分患者可出現(xiàn)白蛋白下降的臨床特點，血清白蛋白通常被認為是營養(yǎng)評估的臨床監(jiān)測工具，低白蛋白血癥與感染相關死亡風險的增加呈線性相關[27]。美國外科感染學會和美國傳染病學會的指南[28]提示低白蛋白血癥是腹腔感染控制失敗的預測因子。超聲引導下穿刺治療肝膿腫已成為肝膿腫主要治療方法，可用于外科手術引流的替代方案，成功率高、創(chuàng)傷輕[29]。本研究中，肝膿腫平均直徑7.6 cm，最大直徑可達16.3 cm，單純內科抗感染治療效果欠佳、治療周期延長，及時、有效的膿液抽吸有利于迅速減少感染性病灶。

本研究利用是否合并膿毒癥、肺部感染以及血白蛋白水平、是否接受超聲引導下穿刺治療4個指標構建了肝膿腫住院后30 d內的預后預測Nomogram模型，C-index為0.886，表明該模型預測性能較好。校準圖也顯示預測風險與實際風險的較好一致性。并且經(jīng)過DCA驗證該模型提供較好的臨床凈收益。因此，期待本Nomogram模型可以為肝膿腫患者預后提供有效的臨床指導，為患者治療過程提供參考。

本研究為單中心、回顧性研究，樣本量較少，可能存在病例選擇偏倚，且缺乏系統(tǒng)的前瞻性數(shù)據(jù)及外部驗證。此外，本研究中病原學標本來自患者血液或膿液，檢測標本不統(tǒng)一可能導致一定的誤差。下一步的研究可繼續(xù)收集本中心或多中心更大樣本數(shù)據(jù)，并對列線圖進行外部驗證，加強其可信度。

倫理學聲明：本研究方案于2021年3月2日經(jīng)由首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會批準，批號：倫研字(2021)第(006)-01號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：謝雯負責課題設計，擬定寫作思路；丁蕊負責資料收集，文章撰寫；王琦負責指導撰寫文章；劉麗改、曹穎負責收集數(shù)據(jù)，資料分析。