肝內(nèi)竇前性非肝硬化性門靜脈高壓癥的研究進展

夏 帥， 吳曉寧， 王冰瓊， 何志穎， 尤 紅

1 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050；2 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心， 北京 100050

肝硬化是導致門靜脈高壓癥的最常見病因，占80%～85%[1]，當出現(xiàn)門靜脈高壓的癥狀和體征，但生化、影像學或組織學無肝硬化證據(jù)時的一組疾病，被稱為非肝硬化性門靜脈高壓癥[2-3]。通常以肝小葉內(nèi)的肝竇為分界，臨床上非肝硬化性門靜脈高壓癥可分為肝竇前性非肝硬化性門靜脈高壓癥和肝竇后性非肝硬化性門靜脈高壓癥，前者又包括肝前性(如肝外門靜脈阻塞和門靜脈血栓等)和肝內(nèi)竇前性(如特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓癥、門靜脈肝竇血管性疾病和先天性肝纖維化等)[4]，具有門靜脈高壓突出但肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)正?；蜉p微異常的臨床特點。本文著重對常見的肝內(nèi)竇前性非肝硬化性門靜脈高壓的臨床診治要點及進展進行闡述，期待有助于提高臨床醫(yī)生對該類疾病的認識。

1 特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓癥治療以延緩門靜脈高壓進展為主，遠期預后較肝硬化好

特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓癥(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension, INCPH)又稱門靜脈纖維化、肝內(nèi)門靜脈硬化癥，是在沒有肝纖維化/肝硬化或其他可能導致門靜脈高壓進展的潛在肝臟疾病(如病毒性肝炎、脂肪性肝炎等病因)，以門靜脈高壓及相關癥狀為主要表現(xiàn)的一種疾病類型[5]。目前病因不明確，慢性或復發(fā)性感染、藥物或毒物暴露、免疫性疾病、遺傳性疾病和高凝狀態(tài)被認為和INCPH相關，建議根據(jù)病史、臨床特征、影像學和實驗室特征仔細考慮這些疾病的可能(表1)。

表1 美國肝病學會推薦的INCPH和PSVD的相關疾病[6]

INCPH的主要臨床特征為門靜脈高壓癥狀重，而肝功能受損較輕[7-8]，主要表現(xiàn)為脾腫大、脾功能亢進、食管靜脈曲張、非惡性腹水、門體側支循環(huán)開放，HVPG輕度升高，INCPH患者發(fā)生胃食管靜脈曲張破裂繼發(fā)出血的發(fā)生風險高達50%[9]，較少出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥[10]。在大部分INCPH患者中，反映肝損傷及合成功能的血清學指標如血清轉氨酶、堿性磷酸酶和血清膽紅素的水平正?；蜉p度升高。然而，也有部分患者可能完全無癥狀，通過影像學檢查或內(nèi)鏡手術下偶然發(fā)現(xiàn)[11]。

肝穿刺活檢是明確INCPH診斷的金標準。INCPH典型的組織學病變包括閉塞性門靜脈病變、結節(jié)性再生性增生和不全間隔肝硬化[10]。閉塞性門靜脈病變被認為是INCPH的標志，70%患者會出現(xiàn)，特點是門靜脈分支壁纖維化和不規(guī)則增厚，隨后出現(xiàn)管腔偏心性狹窄、閉塞，門靜脈主干或左右分支出現(xiàn)阻塞性血栓，門靜脈消失[12]。結節(jié)性再生性增生的特點是中央靜脈周圍肝細胞萎縮，門靜脈周圍區(qū)域肝細胞代償性肥大，從而出現(xiàn)肝實質性小結節(jié)；不全間隔肝硬化以出現(xiàn)細纖維間隔為特征，在INCPH患者中不會見到完整的肝硬化型結節(jié)[13]。

INCPH診斷肝活檢必不可少，主要診斷標準包括以下幾方面：(1)顯著的門靜脈高壓臨床表現(xiàn)，如食管胃底靜脈曲張或其他側支循環(huán)開放，出現(xiàn)腹水，血小板減少、脾腫大，肝功能酶輕度異常等；(2)肝組織學檢查排除肝硬化或除外其他病因導致的門靜脈高壓，門靜脈閉塞性改變、結節(jié)再生性增生等典型表現(xiàn)提示INCPH；(3)影像學檢查缺乏足夠的特異性，但結合影像學特征可以輔助排除其他疾病，如血吸蟲病、門靜脈系統(tǒng)血栓等。超聲檢查是排除門靜脈及肝靜脈系統(tǒng)血栓形成的首選方法。影像學門周纖維化[14]或出現(xiàn)閉塞性門靜脈病變改變，腹部CT檢查觀察到突然狹窄的肝內(nèi)門靜脈分支、肝內(nèi)門靜脈系統(tǒng)異常(如管徑減小或閉塞性血栓等)[15]等呈現(xiàn)“枯樹“樣外觀閉塞性門靜脈改變具有一定提示意義。HVPG正常或輕度升高，或瞬時彈性成像發(fā)現(xiàn)肝臟硬度正?；蜉p度升高對于除外肝硬化具有鑒別診斷意義[16]。

目前對INCPH沒有特效治療方法，推薦參考肝硬化門靜脈高壓患者的管理進行門靜脈高壓及相關并發(fā)癥的治療[17]。食管胃靜脈曲張破裂出血是INCPH患者最常見的并發(fā)癥，而腹水、肝性腦病和肝細胞癌較肝硬化少見，應定期篩查食管胃靜脈曲張，采用非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-blocker，NSBB)或/和內(nèi)鏡下靜脈曲張治療術(套扎或硬化治療)用于食管靜脈曲張的預防性治療；保守治療失敗的反復靜脈曲張出血和難治性腹水患者采用經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(TIPS)治療[2]；INCPH患者進行肝移植治療的證據(jù)相對較少，可參考肝硬化患者明確肝移植治療指征，總體患者移植后遠期生存率較高[18]；對于極少數(shù)發(fā)生嚴重脾功能亢進(自發(fā)性出血發(fā)作、反復脾梗死)的INCPH患者可考慮行脾切除。

預防性抗凝治療在INCPH患者中的效果尚不明確，不常規(guī)推薦抗凝藥物，僅在伴有門靜脈血栓形成或高風險高凝狀態(tài)的患者推薦抗凝治療[19-20]。但定期篩查門靜脈血栓的形成是必要的，目前指南推薦至少每6個月行1次多普勒超聲檢查以早期發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓[20]。目前有關INCPH遠期隨訪的臨床研究表明，其遠期預后優(yōu)于肝硬化患者，10年生存率可達82%[11]，出現(xiàn)腹水可能是預后不良的臨床表現(xiàn)[18]。

2 門靜脈肝竇血管性疾病進一步補充了INCPH疾病譜

隨著對非肝硬化性門靜脈高壓認識的深入，2017年歐洲肝病學會血管性肝病研究小組提出PSVD的概念[10]，定義為無肝硬化但以門靜脈或肝血竇異常為病變基礎的具有結節(jié)性再生性增生、閉塞性門靜脈病變、肝門靜脈硬化、不全間隔肝硬化等特征性病理改變的一類疾病，對非肝硬化性門靜脈高壓癥進行進一步補充[10]。這一概念囊括了HVPG正常，即使合并其他常見慢性肝病(如病毒性肝炎、過度飲酒、代謝綜合征等)、合并不伴門靜脈海綿狀血管瘤的門靜脈血栓但有PSVD特征性病理改變的類型，成為完整的疾病譜，范圍包括INCPH及不合并門靜脈高壓但有INCPH肝組織學特征的患者。

2021年Baveno Ⅶ國際門靜脈高壓專家會議上再次明確了關于PSVD的定義、診斷和治療的共識意見[21]。出現(xiàn)下列情況時應考慮診斷PSVD：(1)有門靜脈高壓跡象，但肝硬化特征不典型(如HVPG<10 mmHg，肝硬度測量<10 kPa且肝表面光滑未見萎縮)；(2)出現(xiàn)不能解釋的肝功能異常，即使沒有門靜脈高壓的跡象。并提出PSVD的診斷需要結合臨床、實驗室或影像學檢查，其中滿足肝穿刺標本長度>2 cm且無明顯斷裂的前提下除外肝硬化，并符合下列標準之一：至少有一種特征性門靜脈高壓征象或一種特征性病理改變，或具有一種非特異性門靜脈高壓臨床表現(xiàn)伴一種非特征性病理改變(表2)。

表2 肝門竇性血管性疾病的診斷標準

PSVD合并門靜脈高壓的處理原則與INCPH相同，整體上PSVD的遠期預后明顯優(yōu)于INCPH的患者。一項研究[22]納入91例PSVD的患者，同時符合INCPH診斷的患者30.8%，長期隨訪發(fā)現(xiàn)符合INCPH診斷的PSVD患者Child-Pugh評分較高，失代償發(fā)生率較高(57.1% vs 28.6%，P=0.009)， 因此PSVD診斷提出包含了一部分預后良好的非肝硬化性門靜脈高壓患者。但PSVD仍存在較多尚未解決的問題，無門靜脈高壓的PSVD的自然病史尚不清楚，影像學、脾臟硬度作為無創(chuàng)方法用于篩查PSVD的價值仍需進一步完善。PSVD患者門靜脈血栓的發(fā)生率和預測因素，是否需要預防性抗凝及治療效果仍需要更多的臨床證據(jù)證實。

3 先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis, CHF)存在遺傳易感因素，門靜脈高壓綜合干預可延緩疾病進展

CHF與常染色體隱性遺傳性多囊腎和Caroli’s病具有相同的遺傳背景，是由多囊性肝腎疾病1基因突變造成的一種常染色體隱性遺傳性疾病，膽管板發(fā)育畸形導致膽道系統(tǒng)的異常重構是CHF發(fā)病的主要機制[23]。膽管板成熟受阻的時期決定病變累及的部位，累及小葉間小膽管表現(xiàn)為CHF，累及肝內(nèi)大膽管導致Caroli’s病，或同時累及兩種膽管而表現(xiàn)為膽管擴張伴CHF則稱為Caroli’s綜合征[24](表3)。

表3 根據(jù)膽道系統(tǒng)累及部位分類的纖維囊性肝臟疾病

CHF根據(jù)疾病的分型可以分為門靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型四種。門靜脈高壓型CHF是最常見的類型，主要表現(xiàn)為脾腫大、脾功能亢進、門脾靜脈擴張、側支循環(huán)開放、上消化道出血、腹水等；膽管炎型CHF以堿性磷酸酶、轉肽酶升高的膽汁淤積為主要表現(xiàn)，可能存在復發(fā)感染和肝內(nèi)膽管結石，使得發(fā)生膽管細胞癌的風險增加，可高達7%?；旌闲虲HF兼有門靜脈高壓和膽管炎兩型的共同特征，而隱匿性CHF常無門靜脈高壓和膽管炎等相關臨床表現(xiàn)，需經(jīng)肝穿刺病理活組織檢查得以診斷。CHF通常在兒童時期被診斷[25]，在成年之后可能進而發(fā)展成肝硬化，易漏診或誤診[26]。

肝活檢是診斷CHF的金標準，其特征性病理改變包括[27]：(1)彌漫性匯管區(qū)橋接纖維化(七巧板樣)，纖維間隔內(nèi)可見形態(tài)不規(guī)則、囊性擴張的膽管結構。(2)與肝硬化假小葉區(qū)別，在肝小葉保持完整無損的狀況下匯管區(qū)極度纖維化，但中央靜脈仍位于肝小葉中央而不破壞其微循環(huán)正常結構；(3)肝細胞板排列大致正常，一般無肝細胞結節(jié)性再生，無典型的假小葉結構，可伴有肝內(nèi)膽管發(fā)育畸形或海綿狀擴張。

CHF特異性影像學表現(xiàn)是肝內(nèi)可見不規(guī)則囊性擴張并伴有囊性和實性病變(再生結節(jié))[28]。除上述特異性表現(xiàn)外，腹部彩超和計算機斷層掃描、磁共振成像還可見畸形肝(通常為左葉肥厚、右葉萎縮)[29]，以及門靜脈高壓導致的脾腫大、食管胃底靜脈曲張、側支循環(huán)開放等表現(xiàn)，尤其是當CHF表現(xiàn)為Caroli’s綜合征而增加膽管癌的發(fā)生風險時，影像學檢查需格外關注膽管癌的相關表現(xiàn)，膽道磁共振可對膽道系統(tǒng)進行全面、細致的評估。

CHF缺乏有效的病因治療手段，目前根據(jù)不同年齡、疾病嚴重程度不同綜合采取有側重點的對癥支持治療以延緩疾病進展，主要包括抗纖維化治療、并發(fā)癥治療和針對門靜脈高壓的治療等[30]。對門靜脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張，使用非選擇性β受體阻滯劑或內(nèi)鏡治療進行一級預防；對食管胃底靜脈曲張破裂出血的患者需要及時控制出血，有效止血后選擇應用NSBB、內(nèi)鏡下治療、TIPS或外科手術治療對破裂出血進行二級預防；對于嚴重的門靜脈高壓和肝功能失代償，肝移植手術才能有效的延長患者的生命，對于合并多囊腎患者必要時需要肝腎聯(lián)合移植。

4 其他肝竇前性非硬化性門靜脈高壓病因借助影像學和/或組織學檢查仔細鑒別

肝臟遺傳性出血性毛細血管擴張癥也是造成肝竇前性門靜脈高壓的原因之一[31]。肝動脈與門靜脈或肝靜脈之間存在異常分流通道形成肝內(nèi)動脈-門靜脈分流、肝內(nèi)門靜脈-肝靜脈瘺，通常伴隨肝內(nèi)異常分流，肝動脈-門靜脈分流或肝竇血流增加可導致肝纖維組織沉積增加和假性肝硬化，引起門靜脈高壓和肝性腦病，可通過計算機斷層掃描、磁共振成像、多普勒超聲或血管造影檢查來診斷，不推薦肝活檢。對于嚴重肝功能異常達到肝移植指征患者，小樣本研究證實遠期預后良好，但需要長期隨訪監(jiān)測預防復發(fā)[32-33]。

肉芽腫性疾病(結節(jié)病、結核病等)，由于炎癥浸潤和非干酪樣肉芽腫性炎癥破壞，肝活檢病理可見膽管損傷及膽管消失，引起局灶性肝內(nèi)膽管周圍纖維化，臨床表現(xiàn)為膽汁淤積伴非肝硬化性門靜脈高壓。血吸蟲病由于蟲卵在匯管區(qū)的沉積也造成門靜脈周圍纖維化從而出現(xiàn)顯著門靜脈高壓，均應仔細鑒別。

5 總結

引起肝內(nèi)竇前性非肝硬化性門靜脈高壓的疾病在臨床相對少見，但此類疾病發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)復雜，對于臨床肝硬化不突出而門靜脈高壓表現(xiàn)顯著的患者，要盡可能完善相關檢查予以細致甄別。影像學對該類疾病鑒別診斷具有重要意義，而確診常須肝穿刺病理檢查，臨床醫(yī)生需全面綜合臨床、結合影像學資料和病理學資料，盡早對患者做出診斷，避免誤診。NSBB、抗凝治療以及肝移植臨床應用價值及對患者遠期預后的改善仍需要更多的臨床研究證實。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：夏帥、王冰瓊負責課題設計，撰寫論文；王冰瓊、何志穎參與收集數(shù)據(jù)和修改論文；尤紅、吳曉寧負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。