非肝硬化性門靜脈高壓癥的臨床管理現(xiàn)狀

徐京杭， 于巖巖， 徐小元

北京大學第一醫(yī)院 感染疾病科， 北京 100034

門靜脈高壓癥(portal hypertension，PH)多見于肝硬化背景，但是15%～20% PH患者并沒有肝硬化[1]。這部分患者統(tǒng)稱為非肝硬化性門靜脈高壓癥(non-cirrhotic portal hypertension，NCPH)，其臨床表現(xiàn)以門靜脈高壓為主，缺乏嚴重肝損傷的表現(xiàn)。按照病變部位的不同，可分為肝前性、肝性和肝后性NCPH，其中肝性可進一步分為竇前性、竇性和竇后性。本組疾病多樣，異質性強，不易早期診斷。本期請國內知名專家韓英、尤紅、周永健和陸倫根教授團隊分別綜述肝前性、肝內竇前性、肝內竇后性、肝后性NCPH的研究進展，增進臨床工作者對本組疾病的認識，以期提高臨床管理水平。

1 NCPH病種多樣，異質性強

從疾病生理角度而言，所有導致門靜脈血流增加和/或血液回流至心臟受阻的因素都可以導致NCPH?？蓪е翹CPH的疾病種類多樣，異質性強。

肝前性NCPH主要包括肝外門靜脈阻塞(extrahepatic portal vein obstruction，EHPVO)、門靜脈血栓、內臟動靜脈瘺等。肝內竇前性NCPH主要包括特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓(idiopathic non - cirrhotic portal hypertension，INCPH)、先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis，CHF)、 遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)等。肝內竇性NCPH見于各種疾病導致肝竇被擠壓、破壞、塌陷、淀粉樣蛋白沉積、纖維化時。肝內竇后性NCPH主要包括肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)[又稱肝小靜脈閉塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)]、肝靜脈阻塞型布加綜合征(Budd - Chiari syndrome，BCS)。肝后性NCPH主要包括下腔靜脈阻塞型BCS、導致血液回流受阻的心臟病和心包疾病等。總之，NCPH可見于肝臟本身疾病(肝性NCPH)，也可見于肝外疾病累及肝臟(肝前性和肝后性NCPH)。

從發(fā)病機制看，NCPH多見于獲得性疾病，但也可見于先天性發(fā)育異常。如多囊性肝腎疾病1基因突變致膽管板發(fā)育畸形累及小葉間膽管(直徑20～50 μm)所致CHF。CHF呈常染色體隱性遺傳，可分為門靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型，以門靜脈高壓型最為常見[2-3]。

部分NCPH存在高危因素。骨髓增生性疾病和JAK2基因突變引起的凝血系統(tǒng)異常是造成患者門靜脈和脾靜脈血栓的主要原因[4]。多數(shù)原發(fā)性BCS患者存在血栓高危因素：骨髓增生性腫瘤、凝血因子Ⅴ Leiden 突變、凝血酶原基因G20210A突變、遺傳性蛋白S和蛋白C缺乏癥等[5]。

隨著對NCPH認識的深入， 2017年歐洲肝病學會血管性肝病研究小組提出門靜脈肝竇血管性疾病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)的概念[6]，其疾病譜包括INCPH及不合并門靜脈高壓但有INCPH肝組織學特征的患者。2021年Baveno Ⅶ共識[7]再次討論了PSVD的診斷標準：肝組織標本長度>2 cm且足以做出診斷，除外肝硬化和其他原因導致PH，并符合下列3條標準之一：至少一種門靜脈高壓特異性表現(xiàn)；至少一種PSVD的特異性病理改變；至少一種門靜脈高壓非特異性特征同時符合PSVD(盡管不特異)的病理改變。

2 如何診斷NCPH？

診斷NCPH需要結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學與肝臟組織學檢查結果。明確門靜脈高壓存在的同時，排除肝硬化。臨床表現(xiàn)和常規(guī)實驗室檢查提供診斷線索。影像學檢查與肝臟組織學檢查則往往可成為確診依據(jù)。

NCPH的共同特點是門靜脈高壓癥狀重，而肝功能受損較輕。因此臨床上表現(xiàn)為脾腫大、脾功能亢進(血小板減少，白細胞減少)、腹水、側支循環(huán)形成(食管胃靜脈曲張、臍靜脈開放等)，但是血清轉氨酶、膽紅素、白蛋白的水平正?；蜉p度異常。以上這些線索往往提示NCPH。此外，有些導致NCPH的疾病存在特殊臨床表現(xiàn)。如，兒童EHPVO易合并生長發(fā)育遲緩、生活質量下降[8]。EHPVO常并發(fā)門靜脈高壓性膽管病和輕微型肝性腦病(盡管沒有肝硬化)[9]。此外，少數(shù)特殊NCPH可出現(xiàn)嚴重肝損害。如，急性(暴發(fā)性)BCS可伴急性肝衰竭，表現(xiàn)為急性肝損傷伴轉氨酶升高、黃疸、肝性腦病，以及凝血酶原活動度下降；慢性BCS可發(fā)生肝硬化。

影像學檢查(超聲、CT、MRI、血管造影、瞬時彈性成像肝硬度測定等)對于NCPH有重要診斷價值：一方面可及時發(fā)現(xiàn)門靜脈、肝靜脈、下腔靜脈等大血管的病變，另一方面有助于排除肝硬化。多普勒超聲檢查是診斷EHPVO、門靜脈及肝靜脈系統(tǒng)血栓形成、BCS的首選。多普勒超聲診斷EHPVO的敏感度和特異度超過90%，在沒有肝硬化或慢性肝病特征的情況下，在超聲多普勒上顯示門靜脈海綿狀腫瘤即可診斷EHPVO[7]。多普勒超聲診斷BCS，敏感度和特異度均在85%以上[10]。超聲檢查受限時，可進一步CT或MRI檢查。若無創(chuàng)檢查不能診斷，但臨床上仍強烈懷疑BCS時，應進行靜脈造影，且肝靜脈造影是診斷BCS的金標準。INCPH患者瞬時彈性成像肝硬度測定值正?；蜉p度升高多不超過10 kPa[7]。CHF特異性影像學表現(xiàn)為肝內可見不規(guī)則囊性擴張并伴有囊性和實性病變[10-11]。但臨床管理中仍然需要注意，腹部超聲、CT或MRI有時不易區(qū)分肝硬化或者非肝硬化原因所致PH，因此需謹慎解讀以上影像學結果。

肝組織病理學檢查有助于排除肝硬化，往往是診斷肝性NCPH(如INCPH和CHF)的金標準。INCPH典型的組織學病變包括閉塞性門靜脈病變、結節(jié)性再生性增生和不全間隔肝硬化[6,12]。CHF的特征性病理改變包括[13]：(1)彌漫性匯管區(qū)橋接纖維化(七巧板樣)，纖維間隔內可見形態(tài)不規(guī)則、囊性擴張的膽管結構；(2)在肝小葉保持完整無損的狀況下匯管區(qū)極度纖維化，但中央靜脈仍位于肝小葉中央而不破壞其微循環(huán)正常結構；(3)肝細胞板排列大致正常，一般無肝細胞結節(jié)性再生，無典型的假小葉結構，可伴有肝內膽管發(fā)育畸形或海綿狀擴張。然而，也有部分NCPH(如BCS)診斷時很少需要進行肝活檢。

3 如何治療NCPH？

NCPH的治療包括病因治療和對癥治療。如果存在可治療的病因，應盡早去除或控制病因。同時需要積極對癥治療，降低過高的門靜脈壓力，防控腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、脾功能亢進等并發(fā)癥。部分病情嚴重者可行肝移植治療。

病因方面，EHPVO、門靜脈血栓、脾靜脈血栓、HSOS、BCS的治療中要高度重視早期抗凝和/或溶栓、血管成形術、支架置入等手段，促進血管再通。對于早期EHPVO患者，應盡快啟動抗凝治療，抗凝治療時間至少維持6個月，若血液高凝狀態(tài)持續(xù)存在，則推薦長期抗凝治療。Meso-Rex分流術可將腸系膜上靜脈分流至門靜脈左支，恢復肝門靜脈血流，能有效延緩患者EHPVO肝臟功能惡化進程[9]。對于急性期/亞急性期HSOS患者，應盡早開始抗凝治療[14]。國外已批準去纖苷治療重度造血干細胞移植相關HSOS，并發(fā)現(xiàn)其有預防HSOS的價值[15]，但在我國尚未上市。

盡管循證醫(yī)學證據(jù)相對缺乏，但目前多數(shù)NCPH患者防治門靜脈高壓并發(fā)癥的措施主要參照肝硬化門靜脈高壓的相關指南[7,9,12]。重點關注消化道出血，其次關注腹水的管理。定期篩查食管胃靜脈曲張，必要時使用非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-blocker，NSBB)和/或內鏡下治療進行食管胃靜脈曲張出血的一級預防；發(fā)生食管胃靜脈曲張破裂出血時，可采用生長抑素、特利加壓素、質子泵抑制劑等藥物治療，藥物治療欠佳者可考慮三腔二囊管、內鏡(套扎、硬化劑或組織黏合劑)、介入(經(jīng)頸靜脈肝內門靜脈系統(tǒng)分流術，球囊阻斷逆行靜脈血管硬化術)或手術治療；出血停止后及時使用NSBB 進行二級預防[16]。并發(fā)腹水時應用利尿劑、縮血管藥物等治療，難治性腹水可采用經(jīng)頸靜脈肝內門靜脈系統(tǒng)分流術治療[12]。但在兒童EHPVO中，使用β-受體阻滯劑會導致血流動力學不穩(wěn)定和氣道高反應性，目前仍然缺乏關于其安全性和有效性的充分證據(jù)，因此并不推薦使用。

NCPH患者進行肝移植治療的證據(jù)相對少，可參考肝硬化患者明確肝移植的治療指征，總體患者移植后遠期生存率較高[12]。

4 總結和展望

NCPH患者并不罕見，但其病種復雜，異質性強，對及時診斷造成困擾。對于肝損傷不嚴重而門靜脈高壓表現(xiàn)顯著的患者，要警惕NCPH，盡可能完善相關檢查，綜合臨床、影像學、病理學等資料，盡早診斷并啟動治療。除可能的病因治療外，對于門靜脈高壓并發(fā)癥的臨床管理方面，目前暫采用與肝硬化門靜脈高壓類似的措施，亟需更多的臨床證據(jù)。此外，NCPH的流行病學、發(fā)病機制、高危人群早期篩查等也是未來研究重點。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：徐京杭負責收集資料并撰寫文章；于巖巖、徐小元負責最終審閱定稿。