帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑化療方案在晚期肺腺癌中的應(yīng)用效果

王晨潔 顧海迪 譚 潔

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇蘇州 215001

肺癌作為最常見也是病死率極高的一類惡性腫瘤，我國(guó)每年新增病例占全世界的35.8%，病死率占37.6%，可見我國(guó)面臨著嚴(yán)重的肺癌疾病負(fù)擔(dān)。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作為肺癌中最主要的類型，其5年內(nèi)生存率僅在15%～17%，主要是因?yàn)榇_診時(shí)多半已屬晚期，錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)?；熓侵委熗砥诜蜗侔┳钪饕闹委煼桨福喈?dāng)部分患者無法耐受而導(dǎo)致化療失敗。目前研究結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程不僅依靠自身細(xì)胞特性，還與機(jī)體免疫系統(tǒng)的失調(diào)關(guān)系密切，尤其是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答會(huì)受到刺激及抑制信號(hào)的雙重調(diào)控，當(dāng)相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的功能失常時(shí)，會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的免疫耐受，進(jìn)而引起免疫逃逸。免疫治療能通過激活自身免疫系統(tǒng)而達(dá)到遠(yuǎn)期抗腫瘤效果，以程序性細(xì)胞死亡1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被證實(shí)在NSCLC 的二線治療的獲益要優(yōu)于化療藥物，同時(shí)還可一定程度提高化療藥物效果。本研究比較了晚期肺腺癌患者接受培美曲塞+順鉑標(biāo)準(zhǔn)化療方案以及在此基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1 抑制劑帕博利珠單抗治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年6月至2020年6月南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的78 例局部晚期及晚期肺腺癌患者作為研究對(duì)象，根據(jù)患者的治療方案將其分為AP 化療組（n=37）和聯(lián)合組（n=41）。AP化療組中，男24 例，女13 例；年齡41～65 歲，平均（53.41±3.28）歲；TNM 分期：ⅢB 期8 例，Ⅳ期29 例；PD-L1陽性腫瘤細(xì)胞比例評(píng)分（tumor cell proportion score，TPS）1%～＜50%26 例，≥50%11 例。聯(lián)合組中，男26例，女15 例；年齡42～63 歲，平均（52.37±2.94）歲；TNM分期：ⅢB 期10 例，Ⅳ期31 例；TPS 1%～＜50% 31 例，≥50% 10 例。兩組患者的性別、年齡、TNM 分期以及TPS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診為腺癌的非小細(xì)胞肺癌；②參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）第8 版TNM 分期為ⅢB 和Ⅳ期；③Karnofsky 功能狀態(tài)（Karnofsky functional status，KPS）評(píng)分≥60 分；④TPS≥1%；⑤表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/漸變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突變檢查為陰性； ⑥預(yù)計(jì)存活時(shí)間>3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在化療禁忌證；②嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全者；③有腦轉(zhuǎn)移；④精神異常，無法正常溝通者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

AP 化療組采用AP 方案治療，具體如下。AP 化療組患者在進(jìn)行AP 化療前7 d 開始給予400 μg/d 葉酸（北京斯利安藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：170825）口服，至少連續(xù)5 d，同時(shí)肌肉注射維生素B（天津金耀藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1805129）1000 μg，之后每3 個(gè)化療周期注射1 次，同時(shí)開始用藥前、當(dāng)天、次日給予地塞米松片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：180114）4 mg，2 次/d。AP 治療方案在d1 時(shí)，以0.9%NaCl（辰欣藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：171215）100 ml 和注射用鹽酸培美曲塞（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20170625）500 mg/m混合后，30 min 內(nèi)完成靜脈滴注，1 次/d；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)廠，生產(chǎn)批號(hào)：20170723）則按75 mg/m與0.9% NaCl 500 ml 混合，2 h 內(nèi)靜脈滴注。聯(lián)合組在AP 方案基礎(chǔ)上聯(lián)合帕博利珠單抗（愛爾蘭MSD Ireland，生產(chǎn)批號(hào)：R22872）治療，具體如下。在AP 化療組的基礎(chǔ)上于化療前1 d給予帕博利珠單抗200 mg 靜脈滴注，30 min 內(nèi)完成靜脈滴注。21 d 為1 個(gè)周期，化療周期間隔2周，至少完成2 個(gè)周期。所有患者自出院起以定期電話和門診的方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截至患者疾病進(jìn)展、死亡或2021年10月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①臨床療效評(píng)價(jià)：參考實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）1.1 對(duì)臨床治療效果進(jìn)行評(píng)估：完全緩解（complete remission，CR）：可測(cè)量病灶完全消失，維持4 周以上；部分緩解（partial response，PR）：可測(cè)量病灶最大徑之和減少≥30%，維持超過4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：可測(cè)病灶最大徑之和減少<30%或者增大程度≤20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：可測(cè)病灶增大程度>20%或者出現(xiàn)新發(fā)病灶。緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量改善評(píng)價(jià)：所有患者入組時(shí)及完成2 個(gè)周期治療后，再次采用生活質(zhì)量評(píng)分（quality of life score，QOL）評(píng)價(jià)，與入組時(shí)比較，QOL評(píng)分增加≥10 分表示好轉(zhuǎn)，減少或增加值<10 分表示穩(wěn)定，減少≥10 分則為惡化。③藥物不良反應(yīng)[13]：參考不良事件常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria adverse events，CTCAE）比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)包括乏力、白細(xì)胞減少癥、貧血、食欲不振、惡心、嘔吐、蛋白尿、便秘、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高、皮疹、甲狀腺功能減退、血小板減少癥、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥，并根據(jù)反應(yīng)程度分為1～5 級(jí)，1 級(jí)：較輕微的不良反應(yīng)，通常無癥狀，且不需要對(duì)機(jī)體進(jìn)行干預(yù)治療，也不需要進(jìn)行介入或藥物治療；2 級(jí)： 中等程度的不良反應(yīng)，通常有臨床癥狀，且需要在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行藥物或其他方面的干預(yù)治療；3 級(jí)：較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能造成不良后果，通常癥狀復(fù)雜，需要進(jìn)行外科手術(shù)或住院治療等積極的干預(yù)治療；4 級(jí)： 可能對(duì)生命構(gòu)成潛在威脅的不良反應(yīng)，這類反應(yīng)往往可致殘，甚至導(dǎo)致器官損害或器官功能的喪失；5 級(jí)：死亡。④根據(jù)隨訪情況計(jì)算無進(jìn)展生存期 （progression-free survival，PFS），該時(shí)間定義為治療開始至腫瘤進(jìn)展時(shí)間，并計(jì)算1年內(nèi)無進(jìn)展生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效的比較

治療后，聯(lián)合組的疾病緩解率和疾病控制率分別高于AP 化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者近期療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者生活質(zhì)量改善情況的比較

聯(lián)合組患者的生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于AP 化療組，且生活質(zhì)量好轉(zhuǎn)率高于AP 化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者生活質(zhì)量改善情況的比較[n（%）]

2.3 兩組患者1年內(nèi)隨訪情況的比較

隨訪截止到2021年10月，聯(lián)合組患者的1年無進(jìn)展生存率高于AP 化療組，PFS 長(zhǎng)于AP 化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（圖1）。

圖1 Kaplan-Meier 法分析聯(lián)合組與AP 化療組患者的無進(jìn)展生存率

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

聯(lián)合組患者總計(jì)觀察150 個(gè)用藥周期，AP 化療組患者總計(jì)觀察138 個(gè)用藥周期，均未觀察到藥物使用不良引起的患者死亡，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，且≥3級(jí)不良反應(yīng)未檢出，1～2 級(jí)不良反應(yīng)均通過對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

肺癌是世界上發(fā)病率和致死率極高的惡性腫瘤，其中NSCLC 占80%～85%，預(yù)后較差，Ⅲ期患者5年生存率在13%～36%，Ⅳ期則僅為0%～10%。隨著研究不斷深入，免疫治療特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療逐漸在臨床中得到應(yīng)用，世界肺癌大會(huì)于2019年9月公布的一組臨床5年隨訪生存時(shí)間顯示，抗PD-1受體的納武利尤單抗較單純化療組的中位生存時(shí)間延長(zhǎng)超過5 倍，提示在放、化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫甚至雙免疫治療會(huì)進(jìn)一步提高肺癌治療療效，也是未來晚期肺癌患者的治療趨勢(shì)。PD-1/PD-L1 是NSCLC 免疫治療研究最多的一個(gè)靶點(diǎn)，在機(jī)體內(nèi)部腫瘤組織會(huì)產(chǎn)生危險(xiǎn)信號(hào)分子，并被抗原呈遞給CD8T 細(xì)胞，PD-1 是CD28 家族最為常見的抑制性受體，最主要的作用是充當(dāng)T 細(xì)胞激活抑制劑，發(fā)揮免疫“剎車”的作用，因此腫瘤細(xì)胞能夠通過該途徑誘導(dǎo)自身表面表達(dá)PD-L1、PD-L2，來抑制T 細(xì)胞的作用，達(dá)到免疫逃逸的目的并促進(jìn)生長(zhǎng)。但目前大量研究結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1 單用治療效率偏低，可能與腫瘤免疫微環(huán)境的檢查有關(guān)，因而其在聯(lián)合常規(guī)放、化療則能夠明顯提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的緩解率及生存率，但這一治療模式的理論基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用方面依舊不夠規(guī)范，還需要更多的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)其臨床應(yīng)用價(jià)值。

帕博利珠單抗作為國(guó)內(nèi)外比較常見的抗PD-1單抗，其與PD-1 結(jié)合平衡離解常數(shù)為1785 pM，半衰期為26 d，在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)下用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療，同時(shí)用于EGFR、ALK 基因突變陰性患者的一線治療。本研究結(jié)果顯示，針對(duì)TPS≥1%的晚期肺腺癌患者采取帕博利珠單抗聯(lián)合AP 化療的近期疾病緩解率和疾病控制率高于AP 化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示聯(lián)合免疫治療的短期臨床療效要優(yōu)于單純AP 化療，可能是由于其通過解除細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的免疫抑制，恢復(fù)其抗腫瘤免疫功能，從而提高化療效果。本研究還顯示聯(lián)合組患者的生活質(zhì)量好轉(zhuǎn)率也要優(yōu)于AP 化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并且聯(lián)合治療組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率并未明顯增加，提示帕博利珠單抗聯(lián)合一線化療方案能夠提高抗腫瘤效果。疲勞乏力、惡心、腹瀉等是免疫療法與化療最為常見的不良反應(yīng)，但化療過程中貧血、脫發(fā)、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)較免疫治療導(dǎo)致的甲減、甲亢、皮疹等的耐受性更差，因而綜合來看，聯(lián)合免疫治療，不會(huì)額外增加患者的不良反應(yīng)，與Paz-Ares 等的研究結(jié)果一致。而對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者的1年無進(jìn)展生存率要高于AP 化療組，PFS 長(zhǎng)于AP 化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。有研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療后的1年存活率顯著高于單純化療及安慰劑組，與本研究結(jié)果一致，提示免疫治療與化療起到協(xié)同增效作用。

本研究的創(chuàng)新之處在于觀察了帕博利珠單抗在1%≤TPS<50%且EGFR/ALK 突變檢查為陰性患者中的治療，依然取得不錯(cuò)的近遠(yuǎn)期受益。但本研究依然存在一定的局限性： ①并未對(duì)腫瘤突變負(fù)荷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，單用免疫治療效果不佳的主要原因與腫瘤微環(huán)境相關(guān)，而免疫治療聯(lián)合化療后是否會(huì)打破原有的免疫豁免機(jī)制還需要?jiǎng)討B(tài)研究免疫治療過程中的腫瘤微環(huán)境動(dòng)態(tài)變化；②本研究經(jīng)觀察的EGFR/ALK 突變檢查為陰性，對(duì)于其他突變類型尚未觀察，因而亞組分析效力不足，還需要更大樣本去探索其他不同突變類型陽性晚期NSCLC 患者采用PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合一線化療的方案是否能夠提高抗腫瘤效果。