m6A甲基化修飾在風(fēng)濕病中的研究

萬磊　劉健　黃傳兵　趙磊　孫廣瀚　朱子衡　李舒　馬熙檬　胡賽賽　李方澤　程靜　陳瑩瑩　LI Zheng

【摘 要】 風(fēng)濕病發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，N6-甲基腺苷（m6A）甲基化修飾可能參與風(fēng)濕病發(fā)生、發(fā)展過程。m6A甲基化通過甲基轉(zhuǎn)移酶、去甲基化酶、閱讀蛋白調(diào)節(jié)器識別和結(jié)合m6A位點(diǎn)，使m6A修飾的RNA發(fā)揮特定作用。m6A甲基化通過對免疫系統(tǒng)的影響，調(diào)控免疫細(xì)胞參與風(fēng)濕病的過程，從而參與風(fēng)濕病的修飾作用。探討m6A甲基化修飾與風(fēng)濕病之間的關(guān)聯(lián)，以期為風(fēng)濕病領(lǐng)域的未來診治提供方向。

【關(guān)鍵詞】 風(fēng)濕病;N6-甲基腺苷;甲基化修飾;免疫細(xì)胞;關(guān)節(jié)炎

N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物mRNA中最常見的內(nèi)部修飾，RNA甲基化除了揭示修飾過程外，相關(guān)研究還探索RNA甲基化與各種疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系[1-3]。m6A甲基化修飾有3類調(diào)節(jié)器，甲基轉(zhuǎn)移酶（MTC），負(fù)責(zé)催化;去甲基化酶（Demethylase），負(fù)責(zé)去除甲基化;閱讀蛋白（Binding Proteins），直接識別和結(jié)合m6A位點(diǎn)，使m6A修飾的RNA發(fā)揮特定的作用。m6A甲基化與多種疾病尤其是風(fēng)濕病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4]。本文將從描述m6A甲基化的具體機(jī)制及其與免疫反應(yīng)之間的聯(lián)系，在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上提出m6A甲基化修飾與風(fēng)濕病發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)，討論風(fēng)濕病領(lǐng)域的未來診治發(fā)展方向。

1 m6A甲基化酶

1.1 m6A甲基轉(zhuǎn)移酶 m6A甲基轉(zhuǎn)移酶促進(jìn)m6A對RNA的甲基化修飾，其編碼基因被稱為Writers。m6A甲基轉(zhuǎn)移酶包括METTL3、METTL14和Wilms腫瘤1相關(guān)蛋白（WTAP）。在m6A的甲基轉(zhuǎn)移酶中，METTL3具有重要的功能。METTL3功能包括mRNA前體剪接、核輸出、翻譯調(diào)控、mRNA降解和miRNA加工等[5]。METTL14能穩(wěn)定METTL3并識別靶RNA[6-7]。METTL14和METTL3的結(jié)合在一定程度上促進(jìn)了METTL3對m6A的識別。METTL3是唯一具有體外催化活性的亞基。全長多肽甲基化與METTL3和METTL14催化堿位點(diǎn)的點(diǎn)突變密切相關(guān)。METTL3和METTL14之間存在廣泛的作用，這對于穩(wěn)定2個(gè)結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)以及結(jié)構(gòu)域間的協(xié)調(diào)十分重要。WTAP參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡。研究表明，WTAP與腫瘤細(xì)胞的惡性度有關(guān)，在病變組織中明顯變化，并引起細(xì)胞的遷移能力增加[8-9]。說明WTAP在增殖和侵襲能力中起著至關(guān)重要的作用[10-11]。

1.2 m6A去甲基化酶 m6A去甲基化酶稱為Erasers，它是RNA中去除m6A甲基化基團(tuán)。m6A去甲基化酶包括FTO和ALKHB5等。FTO通過抑制RNA剪接因子（SRSF2）在剪接位點(diǎn)的結(jié)合控制mRNA剪接[12]。然而，當(dāng)FTO被識別為RNA脫甲基酶時(shí)，發(fā)現(xiàn)它具有控制生物過程各個(gè)方面的作用。FTO能在某些腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝中起作用[13-14]。FTO還可以作用于炎癥免疫細(xì)胞，抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放，緩解炎癥性疾病如關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[15]。ALKBH5是另外一種m6A去甲基化酶，在許多惡性腫瘤中調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄修飾并維持mRNA穩(wěn)定性[16]。ALKBH5主要參與m6A的去甲基化修飾，并在mRNA成核和其他代謝過程中發(fā)揮作用。m6A修飾的功能涉及調(diào)節(jié)環(huán)狀RNA、長鏈非編碼RNA（lncRNA）以影響疾病的發(fā)展[17]。

1.3 m6A甲基化閱讀器 閱讀器通過與RNA中的m6A甲基化位點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮特定作用，其編碼基因被稱為閱讀器。在人類基因組中有5種含有YTH結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)：YTHDC1、YTHDC2、YTHDF1、YTMDF2和YTHDF3。YTHDC1通過與YTHDC2結(jié)合促進(jìn)RNA降解。YTHDC1位于細(xì)胞核中，而YTHDC2和YTHDF2位于細(xì)胞質(zhì)中。YTHDC1影響細(xì)胞中pre-mRNA轉(zhuǎn)錄物的加工，并直接影響母細(xì)胞的成熟[18]。YTHDC2選擇性地與m6A的共有基序結(jié)合。YTHDC2的高表達(dá)可能提高了其靶標(biāo)的翻譯效率。YTHDF1不僅參與mRNA翻譯，其直接靶向YTHDF1或與某些癌細(xì)胞中的翻譯起始因子結(jié)合，而且還參與新抗原特異性免疫。YTHDF2使某些生物過程中的關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄物不穩(wěn)定。此外，YTHDF2敲除導(dǎo)致肺癌細(xì)胞增生[19]。某些信號通路和m6A修飾之間的功能性存在聯(lián)系[20-22]。YTHDF3通過lncRNA、GAS5和YTHDF3之間的負(fù)反饋環(huán)識別m6A修飾的GAS5誘導(dǎo)GAS5衰變。

2 m6A甲基化對免疫系統(tǒng)的影響

2.1 影響炎癥性巨噬細(xì)胞極化 巨噬細(xì)胞作為天然免疫的重要組成部分，可分為M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞。M1、M2型巨噬細(xì)胞的表型調(diào)節(jié)各種生理和病理過程。巨噬細(xì)胞中METTL3介導(dǎo)的m6A甲基化可能成為治療炎癥性疾病的潛在抗炎靶點(diǎn)。研究表明，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化，從而發(fā)揮促炎作用[23]。METTL3直接甲基化STAT1的mRNA，STAT1是啟動促炎性巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性，上調(diào)STAT1表達(dá)和促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化。METTL3在氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的單核細(xì)胞炎癥中發(fā)揮作用。在人單核細(xì)胞中，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3和閱讀蛋白YTHDF2共同影響上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、線粒體形態(tài)，從而增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞表達(dá)[24-25]。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞經(jīng)LPS刺激后YTHDF2表達(dá)水平上調(diào)。YTHDF2的敲除有助于mRNA促炎因子水平的下調(diào)[26]。因此，m6A甲基化修飾在預(yù)防炎癥反應(yīng)中的功能，為免疫炎癥性疾病提供了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

2.2 影響免疫性T細(xì)胞穩(wěn)態(tài) m6A對免疫性T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和分化穩(wěn)定性有顯著影響。研究發(fā)現(xiàn)，如果T細(xì)胞中缺乏m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3，則T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)很容易被破壞[27]。在穩(wěn)定狀態(tài)下檢測METTL3敲除小鼠的免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，在脾臟和淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)異常T細(xì)胞，并且淋巴結(jié)中幼稚T細(xì)胞數(shù)量增加。m6A甲基化修飾在T細(xì)胞分化中起重要作用。在非小細(xì)胞肺癌中，CD8+ T細(xì)胞和METTL3依賴于YTHDC1參與其甲基化修飾的過程。輔助T細(xì)胞（Th）1和Th17細(xì)胞在METTL3缺陷的初始T細(xì)胞中減少，Th2細(xì)胞增加，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞保持不變[28-29]。m6A介導(dǎo)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄本降解也在T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和白細(xì)胞介素（IL）-7誘導(dǎo)分化的控制中發(fā)揮作用[30]。

2.3 影響其他免疫應(yīng)答和調(diào)控 樹突狀細(xì)胞（DC）是一種特殊的抗原呈遞細(xì)胞（APC）。研究表明，在抑制m6A修飾后，DC活化和促進(jìn)CD4+ T細(xì)胞增殖的功能下降[31]。在DC成熟期間，METTL3催化CD40、CD80和TIRAP中的m6A，通過增加翻譯效率和促進(jìn)T細(xì)胞活化的功能促進(jìn)DC活化。m6A在天然免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控中起著重要的作用。DC中YTHDF1的缺失增強(qiáng)了體內(nèi)腫瘤抗原的呈遞和CD8+ T細(xì)胞的交叉增殖[32]。YTHDF1區(qū)分DC中m6A相關(guān)mRNA表達(dá)。m6A標(biāo)記的mRNAs和YTHDF1之間的結(jié)合促進(jìn)溶酶體蛋白酶的翻譯，從而抑制吞噬的腫瘤新抗原的呈遞。m6A甲基化修飾過程是一種新的免疫應(yīng)答和調(diào)控機(jī)制。

3 m6A甲基化修飾在風(fēng)濕病中的作用

m6A甲基化修飾可參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythe-matosus，SLE）等疾病過程。m6A可能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對RA的發(fā)生和發(fā)展具有潛在影響作用。研究表明，m6A甲基化相關(guān)酶METTL14、FTO、ALKBH5、YTHDF1和YTHDF2蛋白在RA中表達(dá)升高[33]。且相關(guān)性分析顯示，METTL3表達(dá)增加與CRP和ESR水平呈正相關(guān)。m6A還可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子參與RA相關(guān)疾病過程[34]。研究發(fā)現(xiàn)，采用m6A修飾的RNA免疫沉淀序列（m6A-seq）和RNA序列（RNA-seq）進(jìn)行鑒定，在用腫瘤壞死因子-α刺激后，人RA成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞系MH7A中差異表達(dá)的m6A甲基化[35]。WTAP、RIPK2、JAK3和TNFRSF10A的驗(yàn)證與m6A和RNA測序結(jié)果一致。說明RNA甲基化修飾與RA相關(guān)基因之間的潛在關(guān)系。結(jié)果提示m6A修飾與RA的發(fā)生和病程有一定的相關(guān)性。

OA是以疼痛、僵硬和活動困難為特征的關(guān)節(jié)病[36]。OA涉及完整性、遺傳易感性、局部炎癥、機(jī)械力和其他細(xì)胞生化過程。關(guān)節(jié)軟骨損傷可能導(dǎo)致退行性O(shè)A，其中涉及多種因素，包括對軟骨各種成分的炎癥反應(yīng)。m6A甲基化修飾可參與OA過程。研究顯示，用IL-1β處理OA軟骨細(xì)胞后，METTL3 mRNA的豐度和m6A甲基化mRNA的比率總mRNA增強(qiáng)。METTL3的干擾降低了IL-1β誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡比例，抑制了IL-1β誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子水平增加和軟骨細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號傳導(dǎo)的激活[37]。METTL3的破壞通過降低OA基質(zhì)金屬蛋白酶-13和膠原蛋白的表達(dá)水平，以及提高蛋白聚糖和Coll Ⅱ的表達(dá)水平改善ECM破壞。因此，m6A可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子參與OA發(fā)生、發(fā)展過程。

LUO等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在SLE患者中觀察到MTEEL14、ALKBH5和YTHDF2的mRNA表達(dá)降低。METTL14 mRNA表達(dá)降低與白細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)，ALKBH5 mRNA表達(dá)降低與C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率、補(bǔ)體C3和發(fā)熱，以及YTHDF2 mRNA表達(dá)的降低與淋巴細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率、補(bǔ)體C3和發(fā)熱有關(guān)。此外，SLE患者PBMC中METTL14、ALKBH5與YTHDF2的mRNA表達(dá)呈正相關(guān)。回歸分析顯示，YTHDF2 mRNA表達(dá)降低是SLE的危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果表明，與疾病活動相關(guān)的YTHDF2減少可能在SLE的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，METTL14和ALKBH5可能同時(shí)減少。

LUO等[39]通過定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)測定外周血中m6A甲基轉(zhuǎn)移酶（METTL3、MTEEL14和WTAP）、去甲基轉(zhuǎn)移酶（FTO和ALKBH5）和閱讀蛋白（YTHDF2）的mRNA水平，結(jié)果表明，SLE患者外周血中METTL3、WTAP、FTO、ALKBH5和YTHDF2的mRNA水平顯著降低，ALKBH5 mRNA水平與抗ds-DNA抗體、抗核小體、皮疹和潰瘍有關(guān)。此外，SLE患者中m6A甲基轉(zhuǎn)移酶（METTL3和WTAP）、去甲基轉(zhuǎn)移酶（FTO和ALKBH5）和閱讀蛋白（YTHDF2）之間存在正相關(guān)。提示外周血ALKBH5 mRNA水平可能參與了SLE的發(fā)病機(jī)制。

綜上所述，m6A甲基化修飾通過調(diào)控免疫細(xì)胞參與風(fēng)濕病的過程。目前，已有研究提供了RNA甲基化與風(fēng)濕病發(fā)病機(jī)制之間關(guān)系的證據(jù)。但是，m6A與疾病的相關(guān)性研究較少，缺乏深入的研究和分析。因此，m6A甲基化與風(fēng)濕病之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2022-02-25;修回日期：2022-03-23