基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論的系統(tǒng)營養(yǎng)聯(lián)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)及肝代謝調(diào)控生理機(jī)制研究

蔣彤，余煥玲

摘要：目的：研究系統(tǒng)營養(yǎng)聯(lián)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)人群干預(yù)效果及可能的肝代謝調(diào)控生理機(jī)制。方法：依據(jù)本中心日常健康預(yù)警篩選肝代謝異常（肝臟纖維化或脂肪肝風(fēng)險(xiǎn)）同時(shí)伴隨運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)人群160名受試者隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組80人。對(duì)照組不做任何干預(yù)，實(shí)驗(yàn)組每天進(jìn)行系統(tǒng)營養(yǎng)和節(jié)律運(yùn)動(dòng)的聯(lián)合干預(yù)，連續(xù)干預(yù)3個(gè)月。干預(yù)前后采用超聲骨密度檢測技術(shù)對(duì)受試者的骨密度進(jìn)行檢測，采用生物電全身掃描系統(tǒng)對(duì)受試者的左右髖膝關(guān)節(jié)活性、肝臟區(qū)域生物活性進(jìn)行檢測，利用受控衰減參數(shù)理論技術(shù)來評(píng)估肝組織的脂肪變數(shù)值及利用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)來評(píng)估肝臟的硬度值，利用自動(dòng)熒光檢測技術(shù)檢測糖基化終產(chǎn)物（AGEs）數(shù)值。結(jié)果：干預(yù)3個(gè)月后的實(shí)驗(yàn)組的骨密度T值、左右髖膝關(guān)節(jié)活性、肝臟器官活性、肝臟脂肪衰減度及肝臟硬度、糖基化終產(chǎn)物（AGEs）數(shù)值等各項(xiàng)指標(biāo)與干預(yù)后對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組干預(yù)前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：系統(tǒng)營養(yǎng)聯(lián)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)能顯著改善受試者骨密度及髖膝關(guān)節(jié)功能，肝臟可能通過抑制糖基化終產(chǎn)物（AGEs）生成進(jìn)而達(dá)到對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)節(jié)。

關(guān)鍵詞：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn);系統(tǒng)營養(yǎng);節(jié)律運(yùn)動(dòng);糖基化終產(chǎn)物

骨性關(guān)節(jié)炎主要表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)受限和關(guān)節(jié)畸形等 [1-4]。在引起運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)的眾多因素中，肝代謝水平強(qiáng)弱是重要的關(guān)鍵因素，國內(nèi)外有研究已經(jīng)證實(shí)，慢性肝病患者常常伴有骨質(zhì)的丟失，尤其是肝臟疾病中的病毒性肝炎、脂肪性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精肝等疾病與骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)[5-9]，有研究表明，脂肪肝和骨質(zhì)疏松癥可能通過炎癥介質(zhì)、激素、物質(zhì)代謝及腸道菌群失調(diào)等復(fù)雜途徑相互影響，肝臟功能異常介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，能增加細(xì)胞因子的釋放（如TNF-α、IL-1、IL-6）、增加核因子κB受體活化因子配基（RANKL），進(jìn)而能刺激破骨細(xì)胞的骨吸收，引發(fā)骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎[10-12]，肝臟參與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的更多機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。目前，研究發(fā)現(xiàn)，眾多激素、生長因子和細(xì)胞因子等參與均衡成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，影響骨代謝平衡，晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）也是目前其中研究較為廣泛的因子之一[13]。AGEs是指在非酶促條件下，蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類或核酸等大分子物質(zhì)的游離氨基與還原糖的醛基經(jīng)過縮合、重排、裂解、氧化修飾后產(chǎn)生的一組穩(wěn)定的終末產(chǎn)物。有研究證實(shí)，AGEs與AGEs受體（如RAGE）的相互作用誘導(dǎo)了受體承載細(xì)胞核因子-κB（NF-κB）的活化，同時(shí)這一作用還誘導(dǎo)了細(xì)胞因子、生長因子、黏附分子表達(dá)的增加，骨蛋白也會(huì)受AGE化學(xué)修飾進(jìn)而影響破骨細(xì)胞（骨吸收），成骨細(xì)胞（骨形成），以及骨基質(zhì)（性質(zhì)及降解）等，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[14]。因此降低AGEs對(duì)預(yù)防改善運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)可能具有重要意義。

研究證實(shí)，肝臟和AGEs均與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，但肝臟強(qiáng)弱狀態(tài)與AGEs生成多少之間是否有較強(qiáng)的關(guān)系的研究還較為鮮見，過往的研究更多的是針對(duì)單一的骨骼或者關(guān)節(jié)代謝的某個(gè)或某幾個(gè)生化指標(biāo)[15]，或者通過單一的營養(yǎng)組分或單一的運(yùn)動(dòng)形式，都存在著各自的局限性。實(shí)際上，臨床上的多種慢性病如腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病等都是多基因、多因素作用的疾病，僅根據(jù)單一作用靶點(diǎn)難以達(dá)到良好治療的效果。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)對(duì)信號(hào)通路的多途徑調(diào)節(jié)，提高系統(tǒng)干預(yù)的治療效果，降低毒副作用[16-17]。為此，在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論的指導(dǎo)下，如將系統(tǒng)營養(yǎng)干預(yù)的理念和節(jié)律運(yùn)動(dòng)的思想二者結(jié)合應(yīng)用，從而針對(duì)影響運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)健康進(jìn)行多靶點(diǎn)的聯(lián)合干預(yù)，一方面針對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的骨質(zhì)流失和軟骨損傷提供全面的營養(yǎng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)，另一方面針對(duì)參與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)健康調(diào)節(jié)的肝代謝進(jìn)行系統(tǒng)干預(yù)，進(jìn)一步摸索肝臟和AGEs生成的關(guān)系，這可能為摸索預(yù)防和建立干預(yù)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病更加安全有效的方式提供新的思路。

1材料與方法

1.1試驗(yàn)對(duì)象及分組

依據(jù)日常健康預(yù)警篩選肝代謝異常（肝臟纖維化或脂肪肝風(fēng)險(xiǎn)）人群，并在此基礎(chǔ)上通過專門的《骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)自我評(píng)價(jià)量表》《骨性關(guān)節(jié)炎自我主觀癥狀評(píng)價(jià)量表》選取160名運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)異常風(fēng)險(xiǎn)人群，年齡30～75歲，均可自主行走3 km。同時(shí)每天服藥情況記錄。按照隨機(jī)的原則將160名受檢者分為2組。對(duì)照組（80人）及系統(tǒng)營養(yǎng)聯(lián)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)組（80人）。對(duì)照組不進(jìn)行任何的干預(yù)，保持參與者日常的生活飲食等習(xí)慣。實(shí)驗(yàn)組保持日常的生活飲食等習(xí)慣，同時(shí)每天給予系統(tǒng)營養(yǎng)聯(lián)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)的聯(lián)合干預(yù)。

1.2主要儀器與設(shè)備

DDFAO生物電全身掃描系統(tǒng)，法國MEDI.L.D.公司;Achilles Insight超聲波骨密度檢測儀，美國通用電氣公司;定向瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)，F(xiàn)ibroscan 402型檢測儀，法國Echosens公司;AGEs Reader 糖基化終產(chǎn)物檢測儀 ，荷蘭愛瑞得公司。

1.3方法

1.3.1實(shí)驗(yàn)干預(yù)——節(jié)律運(yùn)動(dòng)干預(yù)節(jié)律運(yùn)動(dòng)方案依據(jù)《健康節(jié)律運(yùn)動(dòng)學(xué)》[18]理論設(shè)計(jì)而成：（1）有氧步跑：以跑步的姿勢，走路的速度，讓自己“顛”起來，30 min/（次·d）。（2）肩部節(jié)律運(yùn)動(dòng)：600～800次/d。

1.3.2實(shí)驗(yàn)干預(yù)——系統(tǒng)性營養(yǎng)干預(yù)課題所用的營養(yǎng)干預(yù)來自本科研團(tuán)隊(duì)依據(jù)《系統(tǒng)營養(yǎng)論》《第二版》[19]自行研制的系統(tǒng)營養(yǎng)組分 [20]。（1）運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)營養(yǎng)：軟骨肽、乳礦物鹽、殼寡糖、礦物質(zhì)（碳酸鈣、乳酸鋅）、膠原蛋白肽、酪蛋白磷酸肽、葡萄籽提取物、維生素C等，每天20 g，連續(xù)3個(gè)月。（2）肝臟系統(tǒng)營養(yǎng)：白蛋白肽粉、肝肽粉、牛磺酸、γ-氨基丁酸、復(fù)合礦物質(zhì)、復(fù)合維生素等。食用方法：每天中午和晚餐后食用10～20 g。連續(xù)干預(yù)3個(gè)月。

1.3.3指標(biāo)測定（1）骨密度T值測定：利用超聲波通過水或耦合劑，通過被測組織來測量人體跟骨的SOS（超聲聲速）、BUA（超聲頻率衰減）和BQI（骨質(zhì)指數(shù)）等一組與骨質(zhì)量相關(guān)的參數(shù)，計(jì)算和反映人體骨質(zhì)量值，從而診斷被測者的骨質(zhì)狀況。T值≥-1.0，骨質(zhì)正常;-2.520時(shí)，表明對(duì)應(yīng)的器官組織、關(guān)節(jié)功能長期處于功能亢進(jìn)、急性炎癥和感染的風(fēng)險(xiǎn)增加;當(dāng)功能活性值<-20時(shí)，表明對(duì)應(yīng)的器官組織、關(guān)節(jié)功能長期處于功能下降、慢性炎癥和感染的風(fēng)險(xiǎn)增加;（3）肝臟脂肪衰減度：利用受控衰減參數(shù)理論（CAP）來評(píng)估肝組織的脂肪變數(shù)值。肝臟脂肪衰減度正常范圍為<238 db/m，肝臟脂肪衰減度≥238 db/m，存在脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)，數(shù)值越大，脂肪肝風(fēng)險(xiǎn)越高;（4）肝臟彈性數(shù)值：利用振動(dòng)控制的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（VCTE）來評(píng)估肝臟的硬度值。肝臟彈性數(shù)值正常范圍<7.3 kPa。肝臟彈性數(shù)值≥7.3 kPa，存在肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，數(shù)值越大，肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)越高。（5）糖基化終產(chǎn)物AFR值：利用紫外線燈管發(fā)出一定范圍的激發(fā)光，使皮膚中具有熒光特性的AGE產(chǎn)生熒光，通過光纖接受，將所有觀察到的自體熒光性表達(dá)為AFR，可反映AGEs的含量。AFR值<1.8，AGEs處于正常范圍;在1.8≤AFR值≤2.2，表示AGEs稍高;2.3≤AFR值≤2.8表示AGEs偏高;AFR值>2.8，表示AGEs極高。

1.3.4統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)均采用 SPSS 23.0進(jìn)行分析。所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，同組前后指標(biāo)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組之間采用成組t檢驗(yàn)。P<0.05 為具有顯著性差異。

2結(jié)果與分析

2.1系統(tǒng)營養(yǎng)聯(lián)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)對(duì)骨密度的影響

干預(yù)后，實(shí)驗(yàn)組的骨密度較干預(yù)后對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組干預(yù)前顯著提高（P<0.05），干預(yù)后對(duì)照組的骨密度較對(duì)照組干預(yù)前無顯著變化（表1）。

2.2系統(tǒng)營養(yǎng)聯(lián)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)對(duì)關(guān)節(jié)區(qū)域生物活性的影響

干預(yù)后，實(shí)驗(yàn)組的左右髖膝關(guān)節(jié)區(qū)域生物功能活性值較干預(yù)后對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組干預(yù)前顯著提高（P<0.05或P<0.01），干預(yù)后對(duì)照組的左右髖膝關(guān)節(jié)區(qū)域生物功能活性值較對(duì)照組干預(yù)前無顯著變化（表2）。

2.3系統(tǒng)營養(yǎng)聯(lián)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)對(duì)肝臟生物活性、肝臟脂肪衰減度及肝臟硬度的影響

干預(yù)后，實(shí)驗(yàn)組的肝臟區(qū)域生物功能活性值、肝臟脂肪衰減度及肝臟硬度較干預(yù)后對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組干預(yù)前顯著提高（P<0.05或P<0.01），干預(yù)后對(duì)照組的肝臟區(qū)域生物功能活性值、肝臟脂肪衰減度及肝臟硬度較對(duì)照組干預(yù)前無顯著變化（表3）。

2.4系統(tǒng)營養(yǎng)聯(lián)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)對(duì)糖基化終產(chǎn)物AFR值的影響

干預(yù)后，實(shí)驗(yàn)組的糖基化終產(chǎn)物AFR值較干預(yù)后對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組干預(yù)前顯著提高（P<0.05），干預(yù)后對(duì)照組的糖基化終產(chǎn)物AFR值較對(duì)照組干預(yù)前無顯著變化（表4）。

3結(jié)論與討論

在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論的指導(dǎo)下，針對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)本身的營養(yǎng)干預(yù)采取系統(tǒng)營養(yǎng)論的思想。首先為骨骼提供了系統(tǒng)全面的“建筑材料”（乳鈣），再加入碳酸鈣將鈣磷比調(diào)整為最適合人體吸收的2：1，同時(shí)加入促進(jìn)礦物質(zhì)在小腸吸收的“加速劑”（酪蛋白磷酸肽）[21]，加入骨細(xì)胞代謝“促進(jìn)劑”（乳酸鎂、氧化鋅），加入了膠原蛋白肽[22]有助于牢牢鎖住礦物質(zhì)，同時(shí)加入了促進(jìn)膠原合成的維生素C[23]。同時(shí)從改善關(guān)節(jié)軟骨多靶點(diǎn)、多角度設(shè)計(jì)系統(tǒng)營養(yǎng)。首先，提供了修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨、促進(jìn)滑液生成的殼寡糖[24]，加入構(gòu)造軟骨組織框架及生成關(guān)節(jié)滑液等作用的軟骨肽（主要含有II型膠原蛋白、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸），其中硫酸軟骨素提供襯墊緩和沖擊和摩擦的作用，II型膠原蛋白起到修復(fù)軟骨及增加關(guān)節(jié)彈性的作用[25]，透明質(zhì)酸起到了潤滑，緩沖應(yīng)力的作用[26]。兩大類系統(tǒng)營養(yǎng)組分從不同的角度全方位增加骨密度并調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨重建的全過程，有效降低了運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的疾病風(fēng)險(xiǎn)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：干預(yù)組的骨密度及髖膝關(guān)節(jié)活性在干預(yù)前后具有顯著改善，對(duì)照組的骨密度及髖膝關(guān)節(jié)活性在干預(yù)前后并無顯著變化。

本研究顯示，干預(yù)前當(dāng)肝臟處于脂肪肝和或肝纖維化狀態(tài)下，受檢者體內(nèi)的AGEs含量相對(duì)較高，當(dāng)系統(tǒng)營養(yǎng)聯(lián)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)干預(yù)后受檢者體內(nèi)的AGEs含量顯著降低。而對(duì)照組體內(nèi)的AGEs含量在干預(yù)前后并無顯著變化，甚至某種程度有緩慢升高的趨勢，這可能預(yù)示著肝臟處于損傷狀態(tài)下可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)AGEs值生成增加，而隨著肝臟活性值的提升以及肝臟脂肪和肝纖維化程度的改善，體內(nèi)AGEs值顯著減少，這初步說明，肝臟在AGEs代謝過程中可能發(fā)揮了重要作用。本研究針對(duì)脂肪肝或肝纖維化時(shí)肝臟代謝特點(diǎn)，進(jìn)行系統(tǒng)的營養(yǎng)補(bǔ)充：復(fù)合維生素可以在肝臟內(nèi)形成各種輔酶，參與物質(zhì)和能量的代謝，復(fù)合礦物質(zhì)可以抗氧化、調(diào)節(jié)肝糖原的合成;γ-氨基丁酸可降低肝臟中的甘油三酯和膽固醇含量[27]，白蛋白肽可被用作肝臟營養(yǎng)的載體促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收代謝，可抑制肝臟的慢性炎癥，羊肝肽中含有肝細(xì)胞再生刺激因子，促進(jìn)肝損傷修復(fù)[28]。通過肝臟代謝過程的系統(tǒng)的全面營養(yǎng)支持，有助于肝細(xì)胞再生和肝功能的提升，本研究干預(yù)前后肝臟生物活性顯著提升，肝臟脂肪衰減度和肝臟纖維化風(fēng)險(xiǎn)顯著改善。

同時(shí)，本研究所采用的節(jié)律運(yùn)動(dòng)是在神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控下完成的。有氧步跑的干預(yù)方式可顯著改善人體的攝氧能力，增進(jìn)人體細(xì)胞氧化功能，增加人體對(duì)系統(tǒng)營養(yǎng)的吸收和利用，增進(jìn)關(guān)節(jié)周圍的肌力并促進(jìn)各種營養(yǎng)素代謝的高效吸收[29]。本實(shí)驗(yàn)采用肩部節(jié)律運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)了背部脊柱胸椎（第5節(jié)）附近區(qū)域的肌肉代謝，提高了自主神經(jīng)的調(diào)控能力，進(jìn)而影響肝的功能。

本研究初步顯示，肝臟可能通過調(diào)節(jié)AGEs含量進(jìn)而有利于調(diào)節(jié)骨代謝，增加骨密度并改善關(guān)節(jié)的功能。本研究為運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)的非藥物干預(yù)的持續(xù)研究提供了科學(xué)依據(jù)。

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Research on Liver Metabolism of Systemic Nutrition Combined with Rhythmic Exercise on

People with Abnormal Metabolism of Motor System Based on Theory of Network Pharmacology

JIANG Tong，YU ?Huanling

（School of Public Health ，Capital Medical University，Beijing 100069，China）

Abstract：ObjectiveTo investigate the combined effect and possible liver metabolism of rhythmic exercise and systemic nutrition on people with abnormal metabolism of motor system.?MethodTotally 160 subjects with risk of motor system and abnormal liver metabolism （liver fibrosis or fatty liver risk） were randomly divided into control group and experimental group，with 80 subjects in each group.?The control group didn't do any intervention.The experimental group received the combined intervention of rhythmic exercise and systemic nutrition for 90 days.?Bone mineral density （BMD） of the subjects was measured by ultrasonic bone density.?Bilateral hip and knee activity，liver organ activity were measured by the bioelectric body scanning system，the steatosis value of liver tissue was evaluated by using the theory of controlled attenuation parameters and the hardness value of liver was evaluated by using instantaneous elastography，and the advanced glycation end products（AGEs） were measured by automatic fluorescence detection.?ResultThree months after intervention，compared with the control group and before intervention，the BMDTs，the feature values of hip and knee，the feature values of liver organ activity，numeric value of AGEs ，liver fat attenuation and liver hardness of intervention group were significantly improved（P<0.05 or P<0.01）.?Conclusion The combination of rhythmic exercise and systemic nutrition show an evident effect on improving the bone mineral density and Hip and knee function，and the liver may regulate the risk of motor diseases by inhibiting the advanced glycation end products （AGEs）.

Keywords：network pharmacology;motor system risk;systemic nutrition; rhythmic exercise; advanced glycation end products