丹皮酚混懸劑的制備

李 巖，陳夢菲，張赫彬，李金濤，劉冰雨，蘇 瑞

(菏澤醫(yī)學?？茖W校，山東 菏澤 274000)

1 研究背景

丹皮酚即2-羥基-4-甲氧基苯乙醛，為一種天然酚類化合物，是中藥牡丹皮和徐長卿的主要活性成分[1]，研究發(fā)現(xiàn)其具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠的藥理作用，同時也具有消炎、抗過敏、抗病毒、抗心律失常、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤、增強免疫力等作用[2]，是一種具有研究意義的中藥成分，可用于進行基礎(chǔ)醫(yī)學研究。但中藥成分一般存在著溶解困難的現(xiàn)象，故本創(chuàng)新實驗擬通過采用不同的助懸劑配置丹皮酚混懸劑，并優(yōu)化實驗過程，從而制備優(yōu)良的丹皮酚混懸劑，該混懸劑可為科學研究提供有效的實驗材料。

優(yōu)良的混懸劑應藥物顆粒細微、粒徑分布均勻、沉降緩慢；沉降后的微粒不易結(jié)塊，稍加振搖后能均勻分散；黏度適宜，便于傾倒，且不粘瓶壁[3]。在制備藥物混懸劑時需加入穩(wěn)定劑，可以提高混懸劑的物理穩(wěn)定性，穩(wěn)定劑包括助懸劑、絮凝劑、潤濕劑和反絮凝劑等，通過大量研究發(fā)現(xiàn)制備混懸液效果最好的穩(wěn)定劑為助懸劑，助懸劑指可以增加分散媒體的粘度，減低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的一類具有粘性的親水膠體物質(zhì)，助懸劑可以吸附在微粒表面，阻隔微粒相互吸附沉降。助懸劑包括的種類很多，其中包括低分子化合物、高分子化合物、甚至有些表面活性劑也可作助懸劑[4]。通常甘油、糖漿劑等為低分子助懸劑。其中最常用的為甘油。甘油又名丙三醇，是一種無色、無臭、有甜味的粘稠油狀的液體，呈無色或微黃色，具有較強的吸濕性[5]。在混懸劑的制備過程中有些低分子助懸劑逐步被高分子助懸劑所代替。高分子類助懸劑包括天然高分子助懸劑如阿拉伯膠、西黃蓍膠等；半合成或合成高分子助懸劑常見的有纖維素類，如羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)等；硅酸鹽類如硅皂土、硅酸鎂鋁等以及觸變劑[6]。

本實驗分別采用甘油、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉分別作為低分子化合物、天然高分子化合物和半合成高分子助懸劑的代表制備丹皮酚混懸劑，比較三者的沉降體積比及重新分散次數(shù)，選擇效果最好的助懸劑。分散法可使固體藥物有適當?shù)姆稚⒍?，微粒分散均勻，混懸劑穩(wěn)定，再懸性好，本實驗采用了加液研磨法和渦旋法兩種分散法，觀察不同助懸劑在采用不同分散法后，制備的混懸劑其穩(wěn)定性，從而選取最優(yōu)的制備方案。

2 實驗材料與方法

2.1 實驗材料

主要試劑：丹皮酚(上海麥克林生化科技有限公司)、甘油(中國醫(yī)藥集團有限公司)、羧甲基纖維素鈉(北京索萊寶科技有限公司)、阿拉伯膠(上海麥克林生化科技有限公司)

主要儀器：電子秤、渦旋機

2.2 實驗步驟

本實驗將實驗材料分成A、B兩大組，A組為加入不同類型助懸劑后，通過傳統(tǒng)的研磨法制備混懸劑；B組在相同實驗條件下以渦旋法作為對比，為尋找更有效的分散法(圖1)。

具體實驗過程如下：

(1)用電子秤準確稱取六份丹皮酚，每份質(zhì)量為0.05 g。

(2)隨機選取三份記為A組，另外三份記為B組。

(3)A組的三份丹皮酚分別將其放入研缽內(nèi)，充分研磨，將結(jié)晶體磨成細粉，在研缽上進行標號。

(4)配置0.5 %的羧甲基纖維素鈉溶液，充分混蕩，使其變成粘稠液體，A組研缽中選取一份記為a，在細粉中加入1 mL 0.5 %的羧甲基纖維素鈉，再次充分研磨，按以上方法每加入1 mL的羧甲基纖維素鈉，都要將溶液充分研磨。研磨充分后，轉(zhuǎn)移至離心管內(nèi)，用0.5 %的羧甲基纖維素鈉進行定容到10 mL。

(5)配置10 %的阿拉伯膠，稱取1g的阿拉伯膠，加入1-2滴乙醇潤濕均勻，置于研缽中研磨成粉狀，加入10 mL超純水，繼續(xù)研磨成膠漿。選取A組研缽中一份記為b，在細粉中加入1 mL10 %的阿拉伯膠，進行研磨，研磨充分后，轉(zhuǎn)移至離心管內(nèi)，將其定容至10 mL。

(6)配置30 %的甘油溶液，選取A組研缽中一份記為c，在細粉中加入1 mL 30 %的甘油，再次進行研磨，研磨充分后，將其轉(zhuǎn)移至離心管內(nèi)，用配置好的30 %的甘油進行定容至10 mL。

(7)選取B組中三份記為d、e、f，分別將其倒入離心管內(nèi)，依次用0.5 %的羧甲基纖維素鈉，10 %的阿拉伯膠，30%的甘油進行溶解，并分別將其定容在10 mL，將B組三個離心管放入渦旋機中渦旋10 min。

圖1 A組與B組實驗過程對比

3 結(jié)果與分析

用甘油作助懸劑時，混懸劑溶液中出現(xiàn)了聚集成團、難以分散的現(xiàn)象，故甘油不適合作為丹皮酚混懸劑的助懸劑(圖2c、f)。同時利用渦旋法制備的混懸劑，制劑中出現(xiàn)少量絮狀沉淀(圖2d-f)，故排除渦旋法，僅對a和b兩組進行后續(xù)的穩(wěn)定性測定。

注：從左到右分別是a、b、c、d、e、f圖2 采用不同的助懸劑及分散法制備的丹皮酚混懸劑

3.1 沉降容積比測定

沉降體積比一般用來評價混懸劑的沉降穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑的使用效果，檢查該項目用以保證混懸劑的物理穩(wěn)定性?！吨袊幍洹芬螅河镁呷客擦咳」┰嚻?0 mL，密塞，用力振搖1 min，記下混懸物的開始高度H0，靜置3 h，記下混懸物的最終高度H，按下式計算：沉降體積比=H/H0[7]。將 6個樣品同時振搖相同次數(shù)，靜置，分別記錄原始高度(H0值)和放置 10 min、30 min、60 min、90 min、120 min、180 min后的沉降面高度(H值)。計算沉降體積比，通過實驗發(fā)現(xiàn)阿拉伯膠的助懸效果較好，得到的混懸液沉降體積比基本無變化(圖3，表1)。

圖3 a和b兩組丹皮酚混懸劑靜置180 min后觀察其沉降容積比(左a、右b)

表1 a和b兩組丹皮酚混懸劑的沉降容積比試驗結(jié)果

3.2 重新分散試驗

將6個樣品靜置14 d使其自然沉降，然后倒置翻轉(zhuǎn)(一正一反為 1 次)，記錄底部沉降物完全分散所需的翻轉(zhuǎn)次數(shù)[8]。優(yōu)良的助懸劑貯存后再次振搖應能很快重新分散，翻轉(zhuǎn)次數(shù)愈少，則重新分散性就愈好。通過實驗發(fā)現(xiàn)a組丹皮酚混懸劑經(jīng)過10次振搖后可以使藥物重新分散，而b組經(jīng)過3次振搖后可以使藥物重新分散。

4 結(jié)論

本文中采用了阿拉伯膠作為助懸劑，用加液研磨得到的混懸液沉降體積比基本無變化，重新分散所需的翻轉(zhuǎn)次數(shù)較少，振搖后顆粒在溶液中分散均勻，符合《中國藥典》的相關(guān)規(guī)定，所以通過研究發(fā)現(xiàn)以阿拉伯膠作為助懸劑制備的丹皮酚混懸劑的穩(wěn)定性好。