170例藥物性肝損傷患者臨床特征分析

趙嬌 肖麗

藥物性肝損傷DILI是導致肝損傷的常見因素，可表現(xiàn)為急性和慢性肝病的所有特征，由于缺乏客觀的有診斷意義的檢查方法以及發(fā)病率低，確診DILI往往較困難[1]。中國的DILI發(fā)病率約為24/10萬[2]。亞太、美國和歐洲指南推薦使用Roussel Uclaf因果關(guān)系評估(RUCAM)量表評估藥物與肝損傷的因果關(guān)系[1,3,4]。本研究回顧性分析170例DILI患者的臨床特征，以期提高對DILI的認識，幫助臨床工作人員管理DILI患者的藥物使用。

資料與方法

一、研究對象

2015年7月至2020年7月泰州市人民醫(yī)院收治的DILI患者170例，RUCAM量表評分均≥6分。同時選取健康體檢者50名，做為健康對照組。

排除標準：①重疊肝炎病毒感染；②合并艾滋病病毒、EB病毒、巨細胞病毒感染；③合并其他慢性肝?。喝缱陨砻庖咝愿尾?、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病等；④用藥前因合并基礎(chǔ)疾病存在肝功能異?；颊?，如甲狀腺功能亢進癥、心功能不全等。

診斷標準符合2021年《藥物性肝損傷：亞太肝病學會共識指南》，依據(jù)R值將急性DILI分組：R≥5提示肝細胞損傷型，R≤2提示膽汁淤積型，2

二、研究方法

收集DILI患者年齡、性別、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、家族史、基礎(chǔ)疾病史、用藥史，以及實驗室指標：TBil、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)；病因?qū)W檢查：抗-HAV-IgM、抗-HEV-IgM、抗-HEV-IgG、抗-HIV、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、肝病自身抗體、IgM、IgA、IgG、甲狀腺功能等。腹部B超或CT或MRI來排除膽道梗阻性疾病。

肝病理組織學檢查：行肝穿刺活檢的患者于術(shù)前簽署知情同意書，在穿刺前囑其排尿，平臥位，監(jiān)測生命體征，在B超引導下選擇穿刺點，采用TSK 16 G肝穿刺針于呼氣末進針穿刺，標本至少包含8個完整的匯管區(qū)。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法，非正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)Kruskal-WallisH檢驗。單因素和多因素logistic分析DILI的風險因素。ROC曲線下面積(AUC)分析相關(guān)指標的敏感度、特異度以及cut-off值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、一般資料分析

發(fā)病率較高的職業(yè)以農(nóng)民52例(30.59%)和職員50例(29.41%)為主。合并其他疾病包括高血壓19例、肺結(jié)核7例、冠心病1例、2型糖尿病6例、甲狀腺功能減退2例、高脂血癥1例、血小板減少癥3例、白血病2例。170例DILI患者年齡為(46.7±13.5)歲，男性45例，女性125例，年齡≤20歲6例(3.5%)，21～40歲40例(23.5%)，41～60歲94例(55.3%)，年齡≥60歲30例(17.7%)。

根據(jù)患者入院時臨床生化指標計算R值，170例患者中肝細胞損傷型118例(69.41%)，膽汁淤積型29例(17.06%)，混合型23例(13.53%)。年齡和職業(yè)分布差異有統(tǒng)計學意義。3種臨床分型患者的一般資料比較見表1。

表1 不同臨床分型DILI患者一般資料比較[例(%)]

二、導致肝損傷的可疑藥物

170例患者服用中草藥(何首烏、雷公藤、土三七、三七、魚腥草、蒲公英、黑骨藤、癩寶草等)和膳食補充劑(減肥代餐劑、酵素、維生素復(fù)合劑、減肥劑)102例(60.0%)，服用抗菌藥物28例(16.5%)，服用非甾體抗炎藥14例(8.2%)，服用降壓藥8例(4.7%)，服用降血脂藥6例(3.5%)，服用抗結(jié)核藥3例(1.8%)，服用激素3例(1.8%)，服用免疫抑制劑2例(1.2%)，服用降糖藥2例(1.2%)，服用甲狀腺藥1例(0.6%)，服用精神藥物1例(0.6%)。

三、各組研究對象肝功能指標比較

將3種臨床分型組與健康組進行Kruskal-WallisH檢驗。4組ALT、AST、ALP、GGT、TBil、TP比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 DILI各臨床分型患者與健康組肝功能指標比較[M(P25,P75)]

將上述差異有統(tǒng)計學意義的指標納入多元logistic回歸分析，以健康組為參照。結(jié)果顯示，3組臨床分型的ALT與健康組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，肝細胞損傷型、膽汁淤積型組的ALP與健康組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同臨床分型肝功能指標的多元logistic回歸分析

四、ALT、ALP和ALT+ALP診斷肝細胞損傷型和膽汁淤積型DILI的價值

ALT、ALT+ALP診斷肝細胞損傷型DILI的價值均大于ALP，見表4。ALP、ALP+ALT診斷膽汁淤積型DILI的價值均大于ALT，表5。

表4 ALT、ALP及ALT+ALP診斷肝細胞損傷型DILI的敏感性和特異性

表5 ALT、ALP及ALT+ALP診斷膽汁淤積型DILI的敏感度和特異度

五、肝病理組織學分析

170例患者中有18例進行了肝活組織檢查，結(jié)果點灶狀壞死11例、橋接壞死5例、匯管區(qū)淋巴細胞/漿細胞/中性粒細胞浸潤15例、纖維組織增生9例、水樣變/氣球樣變13例、脂肪變性6例、肝細胞內(nèi)淤膽/膽栓形成5例、玫瑰花結(jié)1例。

六、DILI危險因素分析

二元logistic單因素分析DILI組和健康組的年齡、性別、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病等，結(jié)果差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表6。二元logistic多因素分析結(jié)果顯示，只有年齡、飲酒、合并糖尿病為DILI發(fā)生的危險因素，見表7。

表6 單因素二元Logistic分析的DILI危險因素

表7 多因素logistic回歸分析DILI的危險因素

七、治療與預(yù)后

停用可疑藥物并予以保肝治療后，大部分患者預(yù)后良好，有5例患者接受了人工肝支持治療，其中3例存活，2例死亡患者服用了自行裝入膠囊中的土三七粉，每日服用，時間大于1個月。

討 論

本研究中男女比例為1∶2.78，這一結(jié)果與相關(guān)文獻報道一致，DILI導致暴發(fā)性肝衰竭的絕大多數(shù)是女性，女性也是藥物引起急性肝損傷的獨立危險因素[2,5]。因此，在接診女性肝損傷患者時應(yīng)該仔細詢問藥物使用史。本研究中DILI好發(fā)人群以中年為主，這可能與中年人用藥需求增加、個體代謝紊亂、免疫調(diào)節(jié)功能下降等有關(guān)[6]。此外，60歲以上患者膽汁淤積型DILI發(fā)生率高于肝細胞損傷型和混合型，這可能與老年患者肝血流量減少，肝臟代謝、解毒能力下降、腎臟功能受損有關(guān)[5]。本組170例患者中有102例使用過中草藥和膳食補充劑，其次是抗菌藥物，與相關(guān)文獻報道一致[7-10]。

本研究發(fā)現(xiàn)ALT、ALP對肝細胞損傷型、膽汁淤積型DILI具有較好的鑒別價值。但是，ALT和ALP不只存在于肝細胞中，在胰腺炎、腎疾病、胃腸疾病、骨疾病中也會升高。近幾年，有文獻報道了新的DILI生物標志物，比如高遷移率族蛋白B1、谷氨酸脫氫酶、細胞角蛋白 K18和miR-122，這些指標有望成為肝臟特異性候選生物標志物[11]。

肝活組織檢查可支持臨床疑似DILI的診斷，提供疾病嚴重程度的重要信息，也有助于排除需要進行鑒別的其他肝損傷病因。本研究中18例患者的病理改變主要包括肝細胞水樣及氣球樣變性、點灶狀及橋接壞死，淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，膽汁淤積、膽栓形成及肝細胞的花環(huán)排列等表現(xiàn)，與文獻報道相似[12]。但是本研究中臨床分型和病理分型之間的一致性并不理想(K值=0.04)；由“R值”所得的肝細胞損傷型DILI患者顯著多于膽汁淤積型和混合型，這與已報道的文獻一致[13]。而病理分型中混合型患者明顯多于肝細胞型和膽汁淤積型。因此，由R值所得的臨床分型并不一定能準確反映肝細胞損傷的嚴重程度。2021年美國胃腸病學會的相關(guān)指南提出，依據(jù)肝活檢進行確診的DILI比例較低，肝活檢通常作為常規(guī)檢查的補充，可提示其他診斷或排除競爭性病因，而非揭示教科書級的典型DILI病理學表現(xiàn)[3]。本研究結(jié)果也可能與納入的病理資料較少有關(guān)，后續(xù)如果進一步研究臨床分型和病理分型之間的關(guān)系，需要更多的病理資料。

文獻報道，2型糖尿病、超重和大量飲酒可能會導致服用甲氨蝶呤者增加肝纖維化/肝硬化的風險[14,15]。有研究顯示，重度飲酒者的ALT顯著高于不飲酒者，但重度飲酒者與不飲酒者之間的肝臟相關(guān)死亡或肝移植差異無統(tǒng)計學意義[16]。本研究對DILI危險因素分析顯示，年齡≥40歲、飲酒和糖尿病是DILI發(fā)生的獨立危險因素。

綜上，DILI患者發(fā)病年齡多在41～60歲，女性居多，服用中草藥和膳食補充劑是DILI的主要致病因素，肝細胞損傷型是DILI的主要臨床分型。肝活檢有助于診斷，但并非DILI的必要診斷方法。因此在臨床工作中，加強對患者宣教，戒酒，盡量避免不需服用的藥品尤其是中草藥及保健品。