知柏地黃湯加減聯(lián)合吡柔比星對(duì)非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后患者腫瘤標(biāo)志物、免疫功能和生活質(zhì)量的影響

索棟梁，趙 彬，王薇薇，劉 賞，黃志遠(yuǎn)，倪守全

(1. 邯鄲市第二醫(yī)院，河北 邯鄲 056000；2. 廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000；3. 文安縣醫(yī)院，河北 文安 065800；4. 涉縣醫(yī)院，河北 涉縣 056400)

非肌層浸潤性膀胱癌是膀胱癌的常見病理類型，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是治療該病的首選方法，但術(shù)后會(huì)復(fù)發(fā)，因此術(shù)后需要給予膀胱灌注化療[1-2]。吡柔比星是一種蒽環(huán)類藥物，廣泛用于膀胱內(nèi)化療治療淺表性膀胱癌，但經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后聯(lián)合膀胱內(nèi)吡柔比星化療患者的5年復(fù)發(fā)率仍然>30%，且由于潛在的不良反應(yīng)和細(xì)胞毒性，導(dǎo)致吡柔比星的臨床應(yīng)用受到限制[3-4]。近年來中醫(yī)藥研究發(fā)現(xiàn)，西醫(yī)手段聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)有利于病情控制，可減少化療相關(guān)不良反應(yīng)[5]。知柏地黃湯是滋陰補(bǔ)腎、清熱降火的經(jīng)典方,有增強(qiáng)免疫、抗疲勞、抗腫瘤等作用[6]。矯璐[7]研究發(fā)現(xiàn)，知柏地黃湯加減聯(lián)合膀胱灌注可以改善陰虛火旺型膀胱癌患者的生活質(zhì)量，減輕因化療引起的不良反應(yīng)。張瑞潔等[8]也認(rèn)為知柏地黃湯可減輕腫瘤化療所致不良反應(yīng)。但知柏地黃湯用于腫瘤治療的研究較少，為進(jìn)一步探究其應(yīng)用價(jià)值，本研究從腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、生活質(zhì)量方面觀察了知柏地黃湯加減聯(lián)合吡柔比星對(duì)非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后患者的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①非肌層浸潤性膀胱癌的西醫(yī)診斷參考《2020版歐洲膀胱癌診療指南(試行)》[9]標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合膀胱鏡檢、病理診斷確診，TNM分期為Ta～T1期。②中醫(yī)辨證參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]為陰虛火旺型，主癥：尿血，排尿困難，腹痛，乏力，潮熱；次癥：口干，自汗或盜汗，腰痛，耳鳴，便干；舌脈：舌紅或見有瘀點(diǎn)，少苔，脈細(xì)數(shù)無力。③年齡35～75歲。④術(shù)前血常規(guī)及生化常規(guī)正常。⑤患者和(或)其家屬自愿參與本研究，均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠或哺乳期患者；②伴免疫系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病者；③伴其他惡性腫瘤者；④對(duì)本研究用藥存在禁忌證者；⑤無法正常行膀胱灌注治療者；⑥不能配合治療或資料不全者。

1.3一般資料 本研究經(jīng)邯鄲市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后(20220101)，收集2021年1—10月在邯鄲市第二醫(yī)院行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)的非肌層浸潤性膀胱癌患者102例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：觀察組51例，男40例，女11例；年齡38～72(62.2±4.3)歲；腫瘤分期：Ta期30例，T1期21例。對(duì)照組51例，男38例，女13例；年齡35～75(60.3±5.1)歲；腫瘤分期：Ta期28例，T1期23例。2組患者性別、年齡、腫瘤分期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.4治療方法 2組患者手術(shù)順利，術(shù)后對(duì)照組行膀胱灌注化療，即將吡柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045982)40 mg融入40 mL 5%葡萄糖液并經(jīng)導(dǎo)尿管灌入膀胱內(nèi)，灌注后夾閉導(dǎo)尿管，每隔15 min改變1次體位，1次/周，持續(xù)8周。觀察組膀胱灌注化療方法與對(duì)照組相同，在此基礎(chǔ)上給予知柏地黃湯治療，藥物組成：熟地黃15 g、茯苓15 g、山藥10 g、知母10 g、澤瀉10 g、山茱萸10 g、黃柏5 g、側(cè)柏葉10 g、牡丹皮10 g、大薊10 g、小薊10 g、白茅根10 g、白花蛇舌草10 g。水腫甚者加車前子20 g，尿痛甚者加地龍15 g。1 劑/d，水煎分2次早晚服，連用8周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1中醫(yī)癥狀積分 治療前后對(duì)2組患者中醫(yī)主癥和次癥進(jìn)行半定量評(píng)分，賦分原則參考文獻(xiàn)[10],主癥按0，2，4，6分評(píng)，次癥按0，1，2，3分評(píng)，計(jì)算各項(xiàng)評(píng)分總和為總積分，積分越高提示癥狀越重。

1.5.2生活質(zhì)量 治療前后采用膀胱癌患者生命質(zhì)量核心量表(EORTC QLQ-C30)[11]和淺表性膀胱癌患者特異性量表(EORTC QLQ-BLS24)[12]評(píng)估患者生活質(zhì)量。EORTC QLQ-C30去除了經(jīng)濟(jì)困難項(xiàng)，保留了5個(gè)功能領(lǐng)域(軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會(huì)功能)、3個(gè)癥狀領(lǐng)域(疲勞、疼痛、惡心嘔吐)、1個(gè)總體健康狀況和5個(gè)單一條目(氣促、失眠、食欲減退、腹瀉、便秘)；EORTC QLQ-BLS24量表包括泌尿系統(tǒng)癥狀、治療產(chǎn)生問題、未來擔(dān)心、腸道癥狀4項(xiàng)。

1.5.3血清腫瘤標(biāo)志物和免疫功能指標(biāo) 2組患者分別于治療前后清晨空腹靜脈采血，檢測(cè)血清糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)水平和CD3+、CD4+、CD8+占比，計(jì)算CD4+/CD8+。

1.5.4臨床療效 治療8周后評(píng)估療效。顯效：癥狀基本消失或明顯減輕，無肉眼血尿，或偶有輕微尿路刺激癥狀；有效：癥狀減輕，無肉眼血尿，間斷有尿路刺激癥狀；無效：癥狀未見明顯改善甚至加重，有肉眼血尿及尿路刺激癥狀。

1.5.5不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療后2組患者中醫(yī)癥狀積分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分比較治療后2組患者角色功能評(píng)分、情緒功能評(píng)分和總體健康評(píng)分均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組患者角色功能評(píng)分、情緒功能評(píng)分和總體健康評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)；2組軀體功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能、疲勞、疼痛、惡心嘔吐、氣促、失眠、食欲減退、腹瀉、便秘評(píng)分均無明顯變化(P均>0.05)。見表2。

表2 2組非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后患者治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分比較分)

注:①與治療前比較,P<0.05;②與對(duì)照組比較,P<0.05。

2.32組治療前后QLQ-BLS24評(píng)分比較 治療后對(duì)照組泌尿系統(tǒng)癥狀、治療產(chǎn)生問題、未來擔(dān)心、腸道癥狀評(píng)分均較治療前變化不明顯(P均>0.05)；觀察組患者泌尿系統(tǒng)癥狀評(píng)分明顯低于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)，治療產(chǎn)生問題、未來擔(dān)心、腸道癥狀評(píng)分均較治療前變化不明顯(P均>0.05)。見表3。

表3 2組非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后患者治療前后QLQ-BLS24評(píng)分比較分)

2.42組治療前后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較 治療后2組患者血清CA125、CEA水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后患者治療前后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平比較

2.52組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療后觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯升高(P均<0.05)，CD8+無明顯變化(P<0.05)；對(duì)照組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均較治療前變化不明顯(P均>0.05)。治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.62組患者臨床療效比較 治療8周后，觀察組總有效率為90.2%，對(duì)照組為72.5%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后患者治療8周后臨床療效比較 例(%)

2.72組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較在隨訪期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為23.5%(12/51)，對(duì)照組為54.9%(28/51)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后患者治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

膀胱癌是起源于膀胱上皮和間質(zhì)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率居惡性腫瘤前列。膀胱癌的病因目前尚不十分清楚，可能與遺傳及患者的飲食習(xí)慣、吸煙、傳染病、化學(xué)物質(zhì)等多種因素有關(guān)[13-14]。膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌、肌層浸潤性膀胱癌和轉(zhuǎn)移性膀胱癌3種，其中非肌層浸潤性膀胱癌是最常見的病理類型，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合化療藥物膀胱灌注是最佳治療選擇，化療藥物的應(yīng)用有利于防止術(shù)后復(fù)發(fā)[15]。吡柔比星因?qū)δ[瘤組織具有高親和力，可阻止腫瘤細(xì)胞中的DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，故常用于膀胱癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)，雖然其不良反應(yīng)較少，但因個(gè)體差異及長期應(yīng)用，會(huì)引起化學(xué)性膀胱炎、骨髓抑制、膀胱攣縮等，影響患者治療依從性和治療效果[16]。

中醫(yī)認(rèn)為膀胱癌屬于“尿血”“血淋”等范疇，《素冋·氣厥論》記載：“胞移熱于膀胱則癃溺血?！薄督饏T要略》：“熱在下焦則尿血?！薄冻彩喜≡础罚骸把苷呤菬崃苤跫茨蜓^之血淋。”《類證治裁》：“溺知與血淋異，痛為血淋，不痛為尿血，痛為火盛，不痛為虛?！惫P者認(rèn)為膀胱癌患者機(jī)體長期受毒邪侵襲而致脾腎兩虧或身體素虛，脾腎不足。脾主運(yùn)化，腎主氣化，運(yùn)化失司，氣化不利，則水濕內(nèi)停，濕邪內(nèi)停日久而生熱，濕熱下注于膀胱，而致尿頻、尿急、尿痛。熱灼絡(luò)脈，迫血妄行，或氣虛攝血無力而致血離經(jīng)脈發(fā)為血淋、溺血。瘀血不去，新血不生，瘀熱交搏，漸化為毒，毒熱交織，腐蝕肌肉，致發(fā)熱、貧血、衰竭之征象。同時(shí)術(shù)后化療可加重機(jī)體虛弱狀態(tài)，故中醫(yī)治療當(dāng)以扶正祛邪為主[17]。知柏地黃湯出自《醫(yī)宗金鑒》，由熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、牡丹皮、知母、黃柏為基礎(chǔ)方，臨床酌加側(cè)柏葉、白茅根、大薊、小薊、白花蛇舌草等組成，具有養(yǎng)陰清熱、疏通尿道功效，主治陰虛火盛、下焦?jié)駸岬茸C。方中熟地黃性溫，滋補(bǔ)肝腎，益血養(yǎng)精；山茱萸善于溫補(bǔ)肝腎，縮尿澀精；兩藥配伍，可增強(qiáng)滋腎養(yǎng)陰、固澀精氣的作用。山藥善于益腎固精、補(bǔ)脾益陰，與山茱萸配伍，可增強(qiáng)滋陰補(bǔ)腎的作用。茯苓性質(zhì)平和，補(bǔ)而不峻，利而不猛，既能扶正，又能祛邪；澤瀉性寒，具有利水滲濕泄熱之功，善于瀉腎經(jīng)之相火，利膀胱之濕熱。澤瀉得茯苓，利水而無傷脾氣；茯苓得澤瀉，利水除濕之力倍增。牡丹皮辛苦微寒，入血分，有清熱涼血、活血化瘀之功。知母性寒質(zhì)潤，上能清肺熱，下能瀉腎火，中能清胃熱，具有滋陰潤燥的特點(diǎn)；黃柏苦寒沉降，長于瀉腎家之火，清下焦?jié)駸?；二藥配用，具有滋陰潤燥退熱、瀉火解毒除濕的作用，尤善清下焦虛熱。在基礎(chǔ)方上辨證加減用藥，切中該病病機(jī)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者角色功能評(píng)分、情緒功能評(píng)分、總體健康評(píng)分及總有效率均明顯高于對(duì)照組，中醫(yī)癥狀積分、泌尿系統(tǒng)癥狀評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組。表明聯(lián)合知柏地黃湯加減治療更有利于改善患者癥狀，減少不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。

血清CA125及CEA水平與癌細(xì)胞活力間具有密切聯(lián)系，是臨床常用于評(píng)估腫瘤患者病情及治療效果的腫瘤標(biāo)志物。另外與多數(shù)惡性腫瘤一樣，膀胱癌患者機(jī)體免疫功能較差，且長期膀胱灌注化療引起的不良反應(yīng)可進(jìn)一步影響患者的免疫功能，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，引起復(fù)發(fā)[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組患者血清CA125、CEA水平降低，但CD3+、CD4+無明顯變化，CD4+/CD8+降低；觀察組不僅血清CA125、CEA水平較對(duì)照組降低明顯，而且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯增高。提示聯(lián)合知柏地黃湯加減治療可明顯改善患者免疫功能，更有利于控制病情。

綜上所述，知柏地黃湯加減聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療可有效減輕非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后患者臨床癥狀，不僅可有效抑制病情和減少不良反應(yīng)，而且可提高機(jī)體免疫功能，改善患者的生活質(zhì)量，短期內(nèi)應(yīng)用具有明顯優(yōu)勢(shì)，其長期療效有待觀察。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。