扶正祛邪方聯(lián)合靶向治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效及對免疫功能的影響

徐 靜，朱為康，郭 鵬，陸俊駿，滕文靜，李 雁

(上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200000)

肺癌是我國發(fā)病率和病死率最高的一類腫瘤疾病，其主要分為小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌，后者約占80%，是造成肺癌患者死亡的主要原因[1-2]。臨床治療非小細(xì)胞肺癌以手術(shù)、放化療、靶向治療為主，化療是最常用的治療手段，但可損傷免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，免疫監(jiān)視功能降低，降低機(jī)體抗腫瘤能力[3]。中醫(yī)認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌的病機(jī)為機(jī)體正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)，邪聚于胸中，導(dǎo)致氣道壅塞，正邪相搏，邪不勝正，遂成結(jié)塊。中醫(yī)治療當(dāng)以健脾益氣、消腫散結(jié)、扶正祛邪為主要原則，以達(dá)到“正氣內(nèi)守、陰平陽秘”的目的[4]。扶正祛邪方是上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科李雁主任根據(jù)幾十年的臨床經(jīng)驗(yàn)而擬定的治療晚期非小細(xì)胞肺癌的驗(yàn)方，本研究觀察了該方聯(lián)合化療與單純化療治療EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌的療效及對免疫功能的影響，旨在驗(yàn)證該方的運(yùn)用價(jià)值，為臨床應(yīng)用提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①確診非小細(xì)胞肺癌[5]；②符合氣陰兩虛證的標(biāo)準(zhǔn)[6]，主癥包括咳嗽、咳痰、神疲乏力、汗出氣短，次癥包括口干咽燥、納呆、潮熱、胸脅脹滿、形體消瘦，舌紅苔白，脈細(xì)數(shù)；③臨床TNM分期為Ⅳ期,EFGR基因突變型；④年齡18～80歲；⑤卡氏評分(KPS)不低于60分；⑥預(yù)計(jì)生存期不低于6個(gè)月；⑦本人在知情后同意參加研究，簽署知情同意書，依從性好。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴其他原發(fā)癌及有嚴(yán)重并發(fā)癥者；②癌癥已發(fā)生了復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移者；③近1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過放化療或正在接受其他藥物干預(yù)者(包括其他中藥飲片、靶向藥物)；④本身有精神疾病者；⑤對研究用藥過敏者；⑥臟器功能衰竭者；⑦治療過程中出現(xiàn)不能耐受或嚴(yán)重不良反應(yīng)，醫(yī)生判斷需中止試驗(yàn)者；⑧未按規(guī)定用藥，無法判斷療效者；⑨主動(dòng)要求中止試驗(yàn)者。

1.3一般資料 選取2019年3月—2021年9月在上海市中醫(yī)醫(yī)院就診且符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的86例TNM分期Ⅳ期EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組43例。治療組中男28例，女15例；年齡45～77(60.1±4.9)歲；病變部位：左側(cè)17例，右側(cè)19例，雙側(cè)7例；病理類型：腺癌39例，鱗癌3例，腺鱗癌1例。對照組中男24例，女19例；年齡46～75(60.0±4.7)歲；病變部位：左側(cè)19例，右側(cè)18例，雙側(cè)6例；病理類型：腺癌40例，鱗癌2例，腺鱗癌1例。2組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)上海市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審核通過(2019SHL-KYYS-65)。

1.4治療方法 對照組：厄洛替尼片(Delpharm Milano S.r.l.，國藥準(zhǔn)字HJ20170143，規(guī)格：150 mg/片)口服，每次150 mg，每日1次。治療組：厄洛替尼片用法同對照組，同時(shí)給予扶正祛邪方治療，組方：生黃芪30 g、焦白術(shù)12 g、白茯苓15 g、北沙參30 g、天冬15 g、麥冬15 g、石見穿15 g、石上柏30 g、白花蛇舌草30 g、夏枯草15 g、海藻15 g、昆布12 g，水煎，1劑/d，分2次口服。2組均以21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程，隨訪至靶病灶進(jìn)展。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 根據(jù)WHO實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)[7]評定2組腫瘤治療效果。完全緩解：病灶消退持續(xù)4周以上；部分緩解：病灶縮小不低于1/2；穩(wěn)定：腫瘤病灶縮小低于1/2或增大低于1/4；進(jìn)展：腫瘤病灶增大不低于1/4。完全緩解+部分緩解為疾病控制，完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定為疾病控制。

1.5.2生活質(zhì)量 治療前后進(jìn)行KPS評分，依據(jù)KPS評分變化評估患者的生活質(zhì)量，總分為0～100分。KPS評分增加≥10分為提高，提高和降低不足10分為穩(wěn)定，降低≥10分為下降。提高+穩(wěn)定為改善。

1.5.3血清腫瘤標(biāo)志物水平 采集2組患者治療前后晨起空腹時(shí)的肘正中靜脈血，使用全自動(dòng)生化分析儀(西門子Viva-proE型)運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清細(xì)胞角蛋白19片段(CY-211)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)性抗原(SCC)水平，試劑盒由上海雙贏生物公司生產(chǎn)。

1.5.4免疫功能指標(biāo) 采集2組患者治療前后晨起空腹時(shí)的肘正中靜脈血，運(yùn)用流式細(xì)胞儀(Beckman貝克曼庫爾特CytoFLEX LX型)測定T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+和NK細(xì)胞百分比。

1.5.5不良反應(yīng) 依據(jù)WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[8]評估患者治療期間皮疹、腹瀉、胃腸道異常、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料組間率的比較采用2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料滿足正態(tài)分布且方差齊，以表示，組間比較進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間治療前后比較進(jìn)行配對t檢驗(yàn)。P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療效果比較 2組疾病緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組疾病控制率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組TNM分期Ⅳ期EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者治療3個(gè)療程后效果比較 例(%)

2.22組生活質(zhì)量比較 治療后治療組生活質(zhì)量改善率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組TNM分期Ⅳ期EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者治療3個(gè)療程后生活質(zhì)量比較 例(%)

2.32組腫瘤標(biāo)志物水平比較 2組治療后血清CY-211、NSE、SCC水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療組治療后各標(biāo)志物水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組TNM分期Ⅳ期EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者治療前后血清CY-211、NSE、SCC水平比較

2.42組T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞百分比比較 與治療前比較，治療后治療組CD3+、CD4+及NK細(xì)胞百分比均明顯升高(P均<0.05)，CD8+百分比明顯降低(P<0.05)，對照組CD3+、CD4+、CD8+及NK細(xì)胞百分比均無明顯變化(P均>0.05)；治療后組間比較，治療組CD3+、CD4+及NK細(xì)胞百分比明顯高于對照組(P均<0.05)，CD8+百分比明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組TNM分期Ⅳ期EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+及NK細(xì)胞百分比比較

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組胃腸道異常、肝功能異常、皮疹、腹瀉發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組TNM分期Ⅳ期EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

非小細(xì)胞肺癌早期無特異性癥狀，多數(shù)就診時(shí)已發(fā)展為中晚期，即使可以手術(shù)，也需要術(shù)后聯(lián)合規(guī)范的輔助化療或靶向治療，以延長患者的生存期[9]。但總體非小細(xì)胞肺癌患者的生存率不高，絕大部分死于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[10]。隨著研究的進(jìn)展，近年靶向治療對EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌顯示出一定優(yōu)勢。石萌等[11]報(bào)道，厄洛替尼靶向治療EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌，可改善患者免疫功能，延長患者的生存期。但靶向藥物治療也有不良反應(yīng)，故如何增效減毒一直是腫瘤治療研究探討的問題。

中醫(yī)認(rèn)為，非小細(xì)胞肺癌歸為“肺積”“積聚”“胸痛”的范疇，其發(fā)病與正氣虧虛、邪毒入侵關(guān)系密切，肺乃嬌臟，易受外邪困擾，導(dǎo)致肺失宣降，氣機(jī)郁滯，氣滯則血瘀，瘀血阻絡(luò)，日久形成腫塊；或因患者勞倦過度、飲食不調(diào)、情志不遂等，損傷正氣，導(dǎo)致氣血虧虛，臟腑功能失調(diào)，外邪乘虛而入，導(dǎo)致氣機(jī)不利，血行不暢，日久成痰成瘀，瘀毒互結(jié)，久病耗損氣陰，導(dǎo)致氣陰兩虛[12]。中醫(yī)中藥干預(yù)可以調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽氣血，通過扶正固本，祛邪解毒，使正氣內(nèi)存，邪不可干，從而達(dá)到減毒增效的作用[13]。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)，“扶正”可以提高機(jī)體免疫功能，改善因腫瘤導(dǎo)致的腫瘤微環(huán)境失衡，提高機(jī)體免疫監(jiān)視及殺傷功能；“祛邪”可以直接抑制腫瘤，即通過改善腫瘤微環(huán)境、腫瘤相關(guān)炎性反應(yīng)等多途徑，起到直接殺傷腫瘤細(xì)胞、清除微小腫瘤病灶的作用[4]。本研究所用扶正祛邪方中黃芪、白術(shù)用作君藥，能健脾養(yǎng)肺、益氣生血、扶正固本。北沙參、天冬、麥冬、白茯苓用作臣藥，天冬、麥冬、北沙參能養(yǎng)陰生津，清肺養(yǎng)胃，敗毒抗癌，滋陰潤燥；茯苓能健脾益胃。白花蛇舌草、石見穿、石上柏、夏枯草、海藻、昆布用作佐使藥，白花蛇舌草清熱解毒、消腫散結(jié)，石見穿活血祛瘀、消腫止痛，石上柏清熱解毒、止血抗癌，夏枯草消腫散結(jié)、清肝瀉火，海藻利水軟堅(jiān)、解熱祛痰；昆布能軟堅(jiān)行水。全方共奏養(yǎng)陰益氣、健脾養(yǎng)肺、清熱解毒、消腫散結(jié)、活血祛瘀、扶正祛邪之效?，F(xiàn)代藥物研究發(fā)現(xiàn)，黃芪能增強(qiáng)單核細(xì)胞的吞噬功能，提高機(jī)體免疫功能，還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管形成[14]。白術(shù)能抑制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，阻滯腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[15]。北沙參對腫瘤細(xì)胞具有抑制作用[16]。麥冬含有多種皂苷類物質(zhì)，能抗腫瘤侵襲、黏附、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤增殖[17]。白花蛇舌草可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能[18]。石上柏能抑制蛋白激酶C的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化[19]。上述藥物具有抑癌、提高免疫力的藥效學(xué)基礎(chǔ)。本研究結(jié)果也證實(shí)，扶正祛邪方聯(lián)合厄洛替尼治療TNM分期為Ⅳ期的EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者，可提高治療總有效率和患者生活質(zhì)量，降低腫瘤標(biāo)志物CY-211、NSE、SCC水平，且不良反應(yīng)更少，提示扶正祛邪方可抑制肺癌細(xì)胞增殖，發(fā)揮了良好的扶正祛邪、減毒增效的作用。

惡性腫瘤患者的免疫功能與機(jī)體抗腫瘤能力密切相關(guān)，機(jī)體免疫功能缺陷可引起腫瘤細(xì)胞逃逸，避開免疫系統(tǒng)監(jiān)控[20]。T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，NK 細(xì)胞是機(jī)體第一道防線，能直接殺死腫瘤細(xì)胞，而在腫瘤微環(huán)境中免疫效應(yīng)細(xì)胞的失能，正是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因之一[21-22]。非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能出現(xiàn)紊亂，表現(xiàn)為CD3+、CD4+、NK細(xì)胞表達(dá)降低，CD8+表達(dá)升高[23]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組的CD3+、CD4+、NK細(xì)胞比例升高，CD8+比例降低。提示扶正祛邪方可提高TNM分期為Ⅳ期的EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能、有助于提高機(jī)體自身抗癌能力。

綜上所述，靶向藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合扶正祛邪方治療晚期EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌有明顯增效減毒作用，機(jī)制可能與提高患者的免疫功能、抑制腫瘤增殖有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。