自擬益腎降糖方聯(lián)合西藥治療糖尿病腎病療效及對氧化應(yīng)激指標、血管內(nèi)皮活性的影響

羅穆玲，區(qū)島良，陳少花，張 鯤

(儋州市人民醫(yī)院，海南 儋州 571799)

糖尿病腎病(DN)是一種以持續(xù)性蛋白尿和腎功能進行性下降為特征的臨床綜合征，據(jù)報道DN發(fā)生在20%～50%的糖尿病患者中，是許多糖尿病人群中終末期腎病(ESKD)的最常見原因[1-2]。由于多種因素的影響涉及復(fù)雜的病理機制，DN的治療目前尚無特效的措施，主要采取控制高血糖、控制血壓、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、治療肥胖等措施，以防止進一步腎損害[3-4]。因此，找到可用于有效治療DN的藥物至關(guān)重要。中醫(yī)學認為DN屬于“下消”“腎消”“尿濁”“水腫”等范疇，辨證以肝腎陰虛多見，因此治療上應(yīng)以補益肝腎、益氣養(yǎng)陰為主[5-6]。本研究觀察了自擬益腎降糖方聯(lián)合西藥治療DN的療效，并探討了對氧化應(yīng)激指標、血管內(nèi)皮活性的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準 ①糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]，DN診斷參照《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[8]。②中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科學》[9]及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]，辨證為肝腎陰虛型：主癥為尿濁、腰膝酸軟、神疲乏力、心悸不寧、少氣懶言；次癥為口中黏膩，胃納減退；舌脈：舌紫暗，脈沉或細數(shù)。

1.2納入標準 ①符合上述診斷標準且辨證為肝腎陰虛、瘀濁阻絡(luò)型者；②DN分期Ⅲ～Ⅳ期；③年齡40～75歲；④患者依從性好；⑤病歷資料完整；⑥對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①1型糖尿病者；②其他原因如慢性腎病、痛風、原發(fā)性高血壓等引起的蛋白尿者；③凝血、肺功能或腎功能異常者；④對研究藥物不耐受者；⑤合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、造血系統(tǒng)疾病者。

1.4一般資料 從2020年10月—2021年9月在儋州市人民醫(yī)院治療的DN患者中選取符合標準者92例，按簡單隨機數(shù)字表法分為2組：對照組46例，男24例，女22例；年齡(58.4±4.5)歲；病程6～15(10.2±4.1)年；DN分期：Ⅲ期27例，Ⅳ期19例。研究組46例，男26例，女20例；年齡(59.6±4.8)歲；病程5～16(9.7±4.2)年；DN分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期21例。2組患者年齡、性別、病程、DN分期比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)海南省儋州市人民醫(yī)院倫理委員會批準(LLSP2022001)。

1.5治療方法 2組患者均給予常規(guī)健康飲食教育、合理運動等基礎(chǔ)治療，并給予常規(guī)西藥治療：[鹽酸吡格列酮片(北京太洋藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20063525，規(guī)格：30 mg/片)口服，每次1片，每日1次]，若血糖控制不佳，改為皮下注射胰島素降糖；依那普利(濟南利民制藥有限責任公司，國藥準字H20066730，規(guī)格：10 mg/片)口服，每次1片，每日1次；阿托伐他汀鈣片(樂普制藥科技有限公司，國藥準字H20133127，規(guī)格：10 mg/片)口服，每次1片，每日1次。研究組同時給予自擬益腎降糖方治療，藥物組成：黃芪30 g、黨參15 g、山藥12 g、山茱萸肉12 g、五味子12 g、熟地黃15 g、麥冬12 g、澤瀉10 g、茯苓10 g、丹皮10 g、炙甘草6 g，1劑/d，每日分早晚溫服。2組療程均為3個月。

1.6觀察指標

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]，對中醫(yī)主癥和次癥進行半定量評分，分為無、輕、中、重4級，主要癥狀按0，2，4，6評分，次要癥狀按0，1，2，3評分，計算各項評分總積分。

1.6.2實驗室指標 分別于治療前后靜脈采血10 mL，經(jīng)3 500 r/min離心分離血清，并置于-20 ℃保存待測。采用血糖分析儀(HLC-723G7型，Tosoh公司)檢測患者治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。采用ELISA法嚴格按照操作說明檢測血清中谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。采用放射性免疫法檢測血清中一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平。采用全自動生化分析儀檢測血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平。收集24 h尿液，檢測尿白蛋白含量，計算尿白蛋白排泄率(UAER)。

1.6.3臨床療效 治療3個月后，參照文獻[11]及臨床癥狀改善情況，將臨床療效分為顯效、有效及無效。顯效：臨床癥狀基本消失，24 h尿微量白蛋白降低幅度≥50%，中醫(yī)癥狀積分減少>70%；有效：臨床癥狀顯著改善，24 h尿微量白蛋白降低幅度<50%，中醫(yī)癥狀積分減少30%～70%；無效：癥狀未見明顯改善甚至加重，中醫(yī)癥狀積分減少<30%，24 h尿微量白蛋白降低幅度未達到有效標準?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.6.4安全性 記錄2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 2組治療前中醫(yī)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月后，2組患者中醫(yī)癥狀積分均顯著降低(P均<0.05)，且研究組中醫(yī)癥狀積分較對照組低(P<0.05)。見表1。

表1 2組糖尿病腎病患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后血糖指標比較 2組治療前血糖指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療3個月后，2組患者FPG、2hPG、HbA1c均顯著降低(P均<0.05)，且研究組患者上述指標均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病腎病患者治療前后血糖指標比較

2.32組治療前后氧化應(yīng)激指標比較 2組治療前氧化應(yīng)激指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療3個月后，2組患者MDA水平均顯著降低(P均<0.05)，GSH-Px、SOD水平均顯著升高(P均<0.05)；且研究組GSH-Px、SOD水平均顯著高于對照組(P均<0.05)，MDA水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病腎病患者治療前后氧化應(yīng)激指標比較

2.42組治療前后血管內(nèi)皮活性物質(zhì)水平比較 2組治療前血管內(nèi)皮活性物質(zhì)水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療3個月后，2組患者NO水平均顯著升高(P均<0.05)，ET-1、VEGF水平均顯著降低(P均<0.05)；且研究組NO水平顯著高于對照組(P<0.05)，ET-1、VEGF水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組糖尿病腎病患者治療前后血管內(nèi)皮活性物質(zhì)水平比較

2.52組治療前后腎功能指標比較 2組治療前腎功能指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療3個月后，2組患者SCr、BUN、UAER均顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組糖尿病腎病患者治療前后血管內(nèi)皮活性物質(zhì)水平比較

2.62組臨床療效比較 治療3個月后，研究組總有效率為91.3%(42/46)，對照組總有效率為78.2%(36/46)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組糖尿病腎病患者治療3個月后臨床療效比較 例(%)

2.72組安全性比較 2組患者在治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，長期的高血糖水平會導致多種組織的慢性損傷和功能障礙，可累及眼、腎臟、心臟、血管和神經(jīng)系統(tǒng)[12]。DN是長期高血糖通過多種機制誘發(fā)的主要微血管并發(fā)癥之一，流行病學研究表明DN影響至少30%的糖尿病患者[13-14]。目前治療DN的有效、特異性藥物稀缺。

中醫(yī)學認為DN的主要病機為肝腎陰虛，《景岳全書》云：“下消者，下焦病也。小便黃赤，為淋為濁。如膏如脂……其病在腎。”腎藏經(jīng)為先天之本，主水，腎氣不固則小便頻數(shù)，隨著腎元受損的不斷加重，遺漏在尿中的蛋白會逐漸增多。因此，腎元受損、腎陰虧虛貫穿消渴病發(fā)病始終。腎陰虛與肝陰虛聯(lián)系密切，《醫(yī)宗必讀》云：“乙癸同源，腎肝同治?！蹦I藏精，肝藏血，精可化血；腎主水，肝屬木，腎水不足，水不涵木，木失水養(yǎng)，致肝陰虧虛；若肝陰先虛，遷延日久，必竭腎水，致腎陰虧虛，腎絡(luò)失養(yǎng)，可見腰膝酸軟。肝主疏泄，腎主藏精，兩者相互制約，若肝失疏泄，氣郁化火，火盛傷陰，下劫腎陰，使腎失封藏而見尿濁，因此治療上應(yīng)以補益肝腎為主[15]。自擬益腎降糖方中黃芪甘溫，善入脾胃，為補中益氣要藥；黨參甘平，長于補脾養(yǎng)胃，健運中氣，補氣力強；兩藥配伍，可增強補脾益氣的作用。熟地黃長于滋補肝腎，益血填精；山茱萸善于滋補肝腎，縮尿澀精；山藥善于益腎固精，補脾益陰。三藥配伍，可增強滋腎養(yǎng)陰、固澀精氣的作用。麥門冬長于清熱養(yǎng)陰，具有益胃生津止渴之效；五味子善于斂心氣，滋腎補陰，有寧心安神、生津止渴之功，兩藥配伍，可增強滋腎補陰的作用，均能用于治療陰虛內(nèi)熱所致的口渴多飲者。澤瀉性寒，善于瀉腎經(jīng)之相火；牡丹皮涼血而清肝膽之火。二藥合用，肝腎同治，共奏瀉虛火之功效。茯苓性質(zhì)平和，補而不峻，利而不猛，既能扶正，又能祛邪；與澤瀉配用，澤瀉得茯苓，利水而無傷脾氣；茯苓得澤瀉，利水除濕之力倍増。甘草調(diào)和諸藥，合而用之，則諸癥可愈。

大量證據(jù)表明，慢性高血糖誘導的氧化應(yīng)激可以激活體內(nèi)多種代謝途徑，包括脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和DNA損傷，破壞體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)機制，并最終導致腎臟炎癥和纖維化[16]。在高血糖狀態(tài)下，人體會積累過多的氧自由基，誘導腎臟MDA含量顯著增加，抗氧化防御能力下降。GSH-Px、SOD和MDA是抗氧化劑，調(diào)節(jié)這些抗氧化劑表達是治療以氧化應(yīng)激升高為特征的疾病的重要治療策略[17-18]。本研究結(jié)果表明，治療后研究組患者SOD、GSH-Px水平均顯著高于對照組，MDA水平顯著低于對照組，表明自擬益腎降糖方聯(lián)合西藥治療可更好發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。此外，高血糖狀態(tài)促使腎臟釋放VEGF和NO以擴張傳入腎小球小動脈，并釋放血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和ET-1以收縮傳出小動脈，從而導致高血壓和DN的發(fā)生[19]。本研究結(jié)果表明，治療后研究組患者NO水平均顯著高于對照組，ET-1、VEGF水平顯著低于對照組，表明自擬益腎降糖方聯(lián)合西藥治療可更好發(fā)揮改善血管內(nèi)皮功能作用。

在DN的進展過程中，普遍觀察到腎小球和腎小管的萎縮性變化。Cr是肌肉肌酸的產(chǎn)物，是判斷腎小球功能的指標。BUN是蛋白質(zhì)分解的代謝產(chǎn)物，大部分通過腎臟排泄。血清Cr和BUN增高表明腎臟功能受損。此外，尿中白蛋白含量增高是DN的主要特征，臨床上使用UAER來評估糖尿病患者的腎臟功能[20-22]。本研究結(jié)果表明，治療后研究組患者SCr、BUN、UAER均顯著低于對照組，表明自擬益腎降糖方聯(lián)合西藥治療可更好改善患者腎功能。

綜上所述，自擬益腎降糖方聯(lián)合西藥治療可有效緩解DN患者臨床癥狀，改善患者腎功能，其發(fā)揮上述作用機制可能與減弱氧化應(yīng)激損傷、改善內(nèi)皮功能有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。