會(huì)厭逐瘀湯對(duì)分化型甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的影響研究

梁 優(yōu),劉兆龍,楊 樂(lè)，黃建平，余 奎，林滿(mǎn)萍，李思虹，謝曉峰

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 200021；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院,上海 200032)

近年來(lái)甲狀腺癌發(fā)病率居高不下并呈逐年遞增趨勢(shì)[1]。手術(shù)是治療分化型甲狀腺癌的首選手段，但圍手術(shù)期處理所致的應(yīng)激反應(yīng)往往會(huì)引起機(jī)體局部及全身炎癥反應(yīng)，抑制機(jī)體免疫功能及引起一些并發(fā)癥[2-3]，患者術(shù)后易出現(xiàn)頸前緊繃感、發(fā)聲疲勞、吞咽不適、咽部異物感、情緒異常等一系列不適癥狀，影響患者的康復(fù)進(jìn)程及生活質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)基于整體觀、辨證論治的觀念，根據(jù)患者的整體表現(xiàn)用藥，調(diào)節(jié)機(jī)體的氣血陰陽(yáng)、臟腑功能，在圍手術(shù)期的處理中具有較好的臨床療效，并且具有“簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)”的特點(diǎn)[4]。如何進(jìn)行圍手術(shù)期中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)，促進(jìn)患者快速康復(fù)是目前臨床研究的熱點(diǎn)。已有研究證明，會(huì)厭逐瘀湯能改善甲狀腺術(shù)后咽部不適等癥狀[5-6]。本研究探討了會(huì)厭逐瘀湯用于分化型甲狀腺癌術(shù)后對(duì)患者康復(fù)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南甲狀腺癌(2015)[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者均完成單側(cè)甲狀腺腺葉加峽部切除術(shù)及病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中冰凍病理結(jié)果均為分化型甲狀腺癌；②術(shù)后中醫(yī)辨證參考《應(yīng)用德?tīng)柗品ù_立甲狀腺癌中醫(yī)證候的調(diào)查研究》[8]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，符合“瘀熱傷陰證”診斷標(biāo)準(zhǔn)：頸前結(jié)塊有或無(wú)，頸前緊繃感，發(fā)聲疲勞，口干咽燥，心悸不寧，五心煩熱，舌質(zhì)黯紅少苔，舌紫有瘀斑，脈沉澀、脈細(xì)或細(xì)澀；③年齡18～75歲，性別不限；④患者了解本次研究?jī)?nèi)容，自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)前接受過(guò)放化療或二次手術(shù)者；②合并其他惡性腫瘤者；③有頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；④患有精神疾病及嚴(yán)重器官功能障礙性疾病者；⑤近期服用增強(qiáng)免疫類(lèi)相關(guān)藥物者；⑥對(duì)已知中藥研究成分過(guò)敏者；⑦妊娠期或哺乳期婦女。

1.3一般資料 選取2021年1—10月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院和龍華醫(yī)院治療且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的分化型甲狀腺癌術(shù)后患者104例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，觀察組患者因未按時(shí)服用藥物剔除1例，對(duì)照組患者因工作原因提前自動(dòng)出院脫落1例，最終納入102例，每組51例。對(duì)照組中男21例，女30例；年齡22～75(44.4±12.5)歲；乳頭狀癌46例，濾泡狀癌5例。觀察組中男19例，女32例；年齡24～70(46.0±14.1)歲；乳頭狀癌45例，濾泡狀癌6例。2組患者的各項(xiàng)基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021-957-27-01)，患者均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.4治療方法 對(duì)照組患者術(shù)后給予補(bǔ)液治療及優(yōu)甲樂(lè)片(德國(guó)默克公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160065)口服，優(yōu)甲樂(lè)初始劑量為每日50 μg，隨后根據(jù)血清甲狀腺激素水平逐步調(diào)整用藥劑量。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合會(huì)厭逐瘀湯口服7 d，組方：桃仁9 g、紅花6 g、當(dāng)歸9 g、生地黃12 g、赤芍9 g、枳殼6 g、桔梗3 g、柴胡6 g、玄參9 g、甘草3 g，每日1劑，統(tǒng)一由醫(yī)院藥房代煎，分早晚2次服用。

1.5觀察指標(biāo)及方法 ①術(shù)后第1天、第7天，由中醫(yī)專(zhuān)業(yè)副主任醫(yī)師或以上職稱(chēng)的醫(yī)生參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]對(duì)2組患者頸前緊繃感、發(fā)聲疲勞、口干咽燥、心悸不寧、五心煩熱癥狀進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)癥狀無(wú)、輕度、中度、重度計(jì)0，1，2，3分。②術(shù)前及術(shù)后第1天、第7天抽取2組患者空腹靜脈血，檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平及T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)百分率。③根據(jù)中醫(yī)癥狀評(píng)分變化評(píng)價(jià)術(shù)后7 d治療效果。顯效：癥狀體征顯著改善，中醫(yī)癥狀總分下降≥2/3；有效：癥狀體征明顯改善，1/3≤中醫(yī)癥狀總分下降<2/3；無(wú)效：癥狀體征無(wú)改善，中醫(yī)癥狀總分下降<1/3。顯效+有效為總有效。

2 結(jié) 果

2.12組患者中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 2組患者術(shù)后第1天頸前緊繃感、發(fā)聲疲勞、口干咽燥、心悸不寧、五心煩熱評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；術(shù)后第7天，2組患者上述各項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組分化型甲狀腺癌患者術(shù)后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較分)

2.22組患者炎癥因子水平比較 術(shù)后第1天，2組血清CRP、IL-6水平均明顯高于術(shù)前1 d(P均<0.05),2組間術(shù)前1 d及術(shù)后第1天血清CRP、IL-6水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；術(shù)后第7天，2組血清CRP、IL-6水平均明顯低于術(shù)后第1天(P均<0.05)，且觀察組血清CRP、IL-6水平均明顯低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組分化型甲狀腺癌患者術(shù)前及術(shù)后血清炎癥指標(biāo)水平比較

2.32組患者血清IgA、IgG、IgM水平比較 術(shù)后第1天，2組血清IgG、IgA、IgM水平均明顯高于術(shù)前1 d(P均<0.05), 2組術(shù)前1 d及術(shù)后第1天血清IgG、IgA、IgM水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；術(shù)后第7天,對(duì)照組IgG水平明顯高于術(shù)后第1天(P<0.05),觀察組血清IgA、IgG、IgM水平均明顯高于術(shù)后第1天及同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組分化型甲狀腺癌患者術(shù)前及術(shù)后體液免疫指標(biāo)比較

2.42組患者T淋巴細(xì)胞百分率比較 術(shù)后第1天，2組血清CD3+、CD4+百分率均明顯低于術(shù)前1 d(P均<0.05),2組間術(shù)前1 d及術(shù)后第1天血清CD3+、CD4+比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；術(shù)后第7天,2組CD3+百分率均明顯高于術(shù)后第1天(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；2組CD8+百分率均明顯低于術(shù)后第1天(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；2組CD4+百分率與術(shù)后第1天比較及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組分化型甲狀腺癌患者術(shù)前及術(shù)后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.52組患者治療療效比較 觀察組總有效率為86.3%，對(duì)照組為68.6%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組分化型甲狀腺癌患者術(shù)后7 d臨床療效比較 例(%)

3 討 論

分化型甲狀腺癌是甲狀腺癌最常見(jiàn)的亞型，接受手術(shù)治療的患者因氣管插管損傷、喉部血管供應(yīng)和靜脈引流的改變、環(huán)甲肌功能障礙、喉氣管固定伴垂直運(yùn)動(dòng)障礙、去神經(jīng)支配或直接損傷所致帶狀肌肉功能障礙、內(nèi)臟周?chē)窠?jīng)叢損傷及術(shù)后的心理反應(yīng)等會(huì)出現(xiàn)發(fā)聲疲勞、吞咽不適、頸前緊繃感、咽部異物感、情緒異常等，稱(chēng)之為“功能性甲狀腺切除術(shù)后綜合征”[10-11]。臨床醫(yī)生面對(duì)此類(lèi)非嚴(yán)重性的術(shù)后并發(fā)癥往往難以及時(shí)采取完全有效的治療措施，依靠患者自行恢復(fù)，一定程度上延緩了患者的康復(fù)。近年來(lái)加速康復(fù)外科(ERAS)理念備受關(guān)注，成匯等[4]認(rèn)為將中醫(yī)藥等傳統(tǒng)治療可以整合入ERAS 圍手術(shù)期方案中，調(diào)整機(jī)體陰陽(yáng)平衡，降低圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，加速患者術(shù)后恢復(fù)。

甲狀腺癌屬中醫(yī)“石癭”“癭病”范疇，氣滯、痰凝、血瘀互結(jié)為基本病機(jī)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為手術(shù)為金刃創(chuàng)傷，會(huì)造成經(jīng)絡(luò)受損，血液溢于脈外，氣血津液阻滯，瘀血內(nèi)生，郁久則易化熱傷陰[12]。離經(jīng)之血既是留于體內(nèi)的病理產(chǎn)物，又是致病因素，瘀血停滯體內(nèi)可以激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生一系列的免疫炎性反應(yīng)[13]，這可能是術(shù)后相應(yīng)并發(fā)癥的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。加之全麻下氣管插管耗傷氣陰，術(shù)后服用左甲狀腺素鈉片屬“性溫”類(lèi)藥物，損傷陰液，故筆者認(rèn)為患者術(shù)后多見(jiàn)瘀證、陰虛的表現(xiàn)。張曉波等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯用于行腔鏡甲狀腺外科手術(shù)患者，可明顯縮短術(shù)后各癥狀消失時(shí)間，促進(jìn)甲狀腺功能恢復(fù)。會(huì)厭逐瘀湯出自王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，方中桃仁、紅花養(yǎng)血活血，化瘀生新；當(dāng)歸、赤芍為伍，涼血和血, 祛瘀止痛；生地、玄參清熱養(yǎng)陰,潤(rùn)燥生津；柴胡、枳殼一升一降,調(diào)暢氣機(jī)，氣行則血行，血行則瘀去；桔梗、甘草為伍,宣肺祛痰,瀉火利咽；諸藥合用，發(fā)揮行氣化瘀、養(yǎng)陰利咽的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，桃仁-紅花藥對(duì)活性成分槲皮素、山柰酚、菜油甾醇、β-谷甾醇、紅花素、楊屬靈等可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮改善血流動(dòng)力學(xué)、微循環(huán)和抗腫瘤的作用[15]；當(dāng)歸的主要活性成分鄰苯二甲酸和酚類(lèi)通過(guò)介導(dǎo)ADRB1、CHRM2、GSK3B、BCL2、ICAM1等多種靶點(diǎn)，發(fā)揮提升機(jī)體免疫功能的功效[16]。柴胡具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和酶分泌等作用[17]；枳殼含有多種抗炎活性的生物活性酚類(lèi)成分，主要通過(guò)抑制PPAR-AKT信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路來(lái)減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生而表現(xiàn)出抗炎作用[18]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后第7天2組頸前緊繃感、發(fā)聲疲勞、口干咽燥、心悸不寧、五心煩熱評(píng)分均明顯低于術(shù)后第1天，且觀察組各項(xiàng)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組。說(shuō)明分化型甲狀腺癌術(shù)后聯(lián)合會(huì)厭逐瘀湯治療能夠明顯減輕患者的不適癥狀。

手術(shù)中直接或間接的損傷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，術(shù)后血清中CRP、IL-6水平會(huì)明顯升高，且二者水平與創(chuàng)傷大小呈正相關(guān)，常作為反映機(jī)體總體創(chuàng)傷程度的指標(biāo)[19-20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后第7天血清CRP、IL-6水平均明顯低于對(duì)照組，提示會(huì)厭逐瘀湯可減輕分化型甲狀腺癌術(shù)后炎性反應(yīng)。手術(shù)往往會(huì)造成機(jī)體產(chǎn)生不同程度的免疫抑制[21]。血清IgG、IgA、IgM為免疫球蛋白指標(biāo)，對(duì)創(chuàng)傷后機(jī)體的恢復(fù)具有重要意義。T細(xì)胞及其亞群是體內(nèi)關(guān)鍵性免疫活性細(xì)胞,可反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能，CD3+表達(dá)于所有成熟T細(xì)胞表面, 起識(shí)別抗原作用；CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫應(yīng)答的主要反應(yīng)細(xì)胞，能夠?qū)γ庖邞?yīng)激反應(yīng)起到重要的調(diào)節(jié)作用[22]。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后第7天，觀察組IgA、IgG、IgM水平及CD3+百分率高于對(duì)照組，CD8+百分率低于對(duì)照組，說(shuō)明甲狀腺術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用會(huì)厭逐瘀湯有助于改善患者免疫功能。

綜上所述，分化型甲狀腺癌術(shù)后聯(lián)合會(huì)厭逐瘀湯治療，有助于減輕手術(shù)創(chuàng)傷所致的不適和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)。本研究受限于樣本量相對(duì)較少，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，可能存在偏倚，有待進(jìn)一步大樣本研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。