健脾益氣通絡(luò)湯治療脾虛血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝療效及對(duì)血清脂聯(lián)素的影響

申英鴿，張賀芳，張庚良，劉夢(mèng)瑤，李曉蕾，呂尚增

(河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人民生活水平的不斷提高，高糖高脂的飲食方式及靜坐少動(dòng)的生活習(xí)慣使得非酒精性脂肪肝的患病率增高，嚴(yán)重威脅著人們的健康。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在健康人群中，有29.6%患有非酒精性脂肪肝，而在2型糖尿病患者中，其發(fā)生率可高達(dá)62%[1]。2型糖尿病與非酒精性脂肪肝之間存在密切的雙向關(guān)系，胰島素抵抗作為兩者發(fā)病機(jī)制的共同土壤被廣泛認(rèn)可[2]。近年來(lái)，脂聯(lián)素(APN)作為一種脂肪細(xì)胞因子，其與炎癥因子之間的相互作用及對(duì)胰島素抵抗的影響在非酒精性脂肪肝發(fā)病過(guò)程中備受關(guān)注。目前針對(duì)非酒精性脂肪肝臨床上暫無(wú)特效的治療藥物，運(yùn)動(dòng)減重是唯一被公認(rèn)的方法，但僅有極少數(shù)人能夠通過(guò)長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)來(lái)堅(jiān)持改善自身疾病狀態(tài)。因此尋求有效的中醫(yī)干預(yù)方法成為研究的方向之一。中醫(yī)認(rèn)為該類患者多嗜食肥甘厚味，加之長(zhǎng)期久坐不動(dòng)，勞逸失常，使得脾胃運(yùn)化功能受損，脾失健運(yùn)，痰濕叢生，土壅木郁，則氣滯血瘀，久而入絡(luò)，血行不暢，痰濕血瘀互結(jié)而成此病。因此結(jié)合該類患者的特點(diǎn)并結(jié)合臨床實(shí)踐，本研究探討了自擬健脾益氣通絡(luò)湯治療脾虛血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①糖尿病診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[3]，非酒精性脂肪肝診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡18～60歲。③符合《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]脾虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：氣短乏力，精神不振，腹脹，食后尤甚，便溏或大便黏滯不暢，舌質(zhì)淡，苔薄白，邊有齒痕，脈沉細(xì)；次癥：手腳麻木，脅肋部刺痛，肌膚甲錯(cuò)，視物模糊，舌質(zhì)紫暗，舌下絡(luò)脈紫暗瘀滯，脈弦或弦緊；符合上述主癥2項(xiàng)及兼癥1項(xiàng)則診斷成立。④后期具有可隨訪條件且已經(jīng)簽署知情同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、其他特殊類型糖尿病及妊娠糖尿病患者，合并糖尿病急性并發(fā)癥甚至昏迷者，甲狀腺功能減退者；②有飲酒史，病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝病及肝腎功能不全者；③存在重要臟器疾病者；④妊娠和哺乳期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)此次研究過(guò)程中所用藥品過(guò)敏者；②治療過(guò)程中中醫(yī)證型發(fā)生變化者；③出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥或其他系統(tǒng)急性并發(fā)癥，甚至昏迷者；④經(jīng)對(duì)癥治療后，血糖血壓等控制不達(dá)標(biāo)者；⑤依從性差、配合不佳或后期不能保證隨訪者，因各種原因自動(dòng)要求退出者。

1.3一般資料 選取2020年3—12月于河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的脾虛血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者80例，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組與治療組各40例。對(duì)照組男22例，女18例；年齡18～57(40.6±7.3)歲；2型糖尿病病程0.8～10.4(6.1±3.8)年；非酒精性脂肪肝病程4～18(11.2±6.4)個(gè)月。治療組男26例，女14例；年齡19～58(41.4±5.1)歲；2型糖尿病病程0.9～10.2(5.9±4.2)年；非酒精性脂肪肝病程4～16(10.9±5.1)個(gè)月。2組患者基礎(chǔ)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。所有受試者均已簽署知情同意書，且該臨床觀察符合河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)要求(2018-科研-80)，并在其監(jiān)督下進(jìn)行。

1.4治療方法 2組患者均在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，給予降糖、降脂、降壓等對(duì)癥治療，使空腹血糖(FPG)<10.0 mmol/L，三酰甘油(TG)<4.5 mmol/L，血壓<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。治療組在此基礎(chǔ)上加用健脾益氣通絡(luò)湯治療，組方：黃芪20 g、茯苓15 g、黨參12 g、白術(shù)12 g、當(dāng)歸12 g、川芎12 g、丹參12 g、木香12 g、柴胡12 g、姜黃12 g、絞股藍(lán)12 g、五味子12 g、葛根15 g、甘草10 g，以上中藥均來(lái)源于河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中藥房，且由中藥房統(tǒng)一代煎，每劑中藥取汁200 mL，每日1劑，分早晚2次飯前口服。2組患者療程均為12周。

1.5觀察項(xiàng)目 ①記錄2組治療前后中醫(yī)癥狀積分。②2組患者分別于治療前后在禁食8 h前提下，清晨于河北省中醫(yī)院檢驗(yàn)科抽取靜脈血，檢測(cè)FPG、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、游離脂肪酸(FFA),計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR，HOMR-IR=FPG×FINS/22.5)；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清APN、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平。③治療前后由超聲檢查室同一人對(duì)患者進(jìn)行肝臟超聲檢查，比較肝臟脂肪變程度。④根據(jù)肝臟超聲檢查結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]并結(jié)合臨床實(shí)際制定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估2組療效。顯效：患者肝臟脂肪變消失或肝臟脂肪變程度顯著減輕，異常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正?；蜉^治療前好轉(zhuǎn)≥30%，中醫(yī)癥狀完全消失或癥狀積分下降>70%；有效：患者肝臟脂肪變程度有一定改善，異常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)好轉(zhuǎn)10%～30%，中醫(yī)癥狀積分下降30%～70%；無(wú)效：患者肝臟脂肪變程度無(wú)變化甚至惡化，異常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未見(jiàn)好轉(zhuǎn)或更嚴(yán)重，中醫(yī)癥狀無(wú)任何變化甚至加重或兼加其他癥狀?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。⑤記錄2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

本研究治療期間對(duì)照組1例因血壓控制不佳、1例因出現(xiàn)頻繁低血糖反應(yīng)剔除，治療組1例因中醫(yī)證型發(fā)生變化剔除，最終對(duì)照組38例、治療組39例患者參與觀察。

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 2組患者治療前中醫(yī)癥狀積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組治療后中醫(yī)癥狀積分與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組治療后中醫(yī)癥狀積分較治療前顯著下降，且明顯低于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組脾虛血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較 2組患者治療前FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組患者FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均較治療前降低，且治療后治療組各指標(biāo)較對(duì)照組下降更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組脾虛血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較

2.32組患者治療前后血脂相關(guān)指標(biāo)比較 2組患者治療前血清TG、LDL-C、FFA水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組患者治療后TG、LDL-C、FFA水平均較治療前降低，且治療組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組脾虛血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療前后血脂相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.42組患者治療前后血清APN、TNF-α、IL-6水平比較 2組患者治療前血清APN、TNF-α、IL-6水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。對(duì)照組治療后血清APN、TNF-α、IL-6水平與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療組治療后血清TNF-α、IL-6水平明顯低于治療前及同期對(duì)照組，血清APN水平明顯高于治療前及同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組脾虛血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療前后血清APN、TNF-α、IL-6水平比較

2.52組療效比較 治療后，對(duì)照組總有效率為65.8%,治療組總有效率為94.9%,治療組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組脾虛血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，對(duì)照組除剔除2例外，其余患者無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生；治療組除剔除1例外，1例患者在治療第8周出現(xiàn)輕微腹瀉，給予對(duì)癥治療后，癥狀緩解，其余患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

非酒精性脂肪肝是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損害，在病理上主要以肝實(shí)質(zhì)性細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為主要表現(xiàn)。該病發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，尚未完全明確，目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為“二次打擊學(xué)說(shuō)”，“胰島素抵抗”作為“第一次打擊”被廣泛認(rèn)可，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等作為“第二次打擊”，近年來(lái)備受關(guān)注。脂肪細(xì)胞能夠分泌多種具有生物活性的細(xì)胞因子，其中包括APN、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、視黃醇鏈接蛋白4等[7]。APN作為其中的一種，與脂代謝、炎癥因子及胰島素抵抗之間存在著密切的聯(lián)系。生理狀態(tài)下，APN使得肝臟脂肪酸氧化加快，減少脂類合成，抑制糖異生，從而改善組織器官對(duì)胰島素的敏感性[8]。臨床研究表明，2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清APN水平降低，且其作為一種脂肪特異性轉(zhuǎn)錄物與胰島素抵抗、TG、LDL-C水平呈負(fù)相關(guān)[9]。APN通過(guò)激活A(yù)MPK、PPAR-α與胰島素抵抗相關(guān)聯(lián)，其主要通過(guò)直接作用于炎性細(xì)胞、拮抗TNF-α以及抑制NF-κB活化發(fā)揮抗炎作用[10]。APN通過(guò)拮抗TNF-α，降低乙酰輔酶A羧化酶及脂肪酸合成酶的活性，增強(qiáng)肝臟脂肪酸氧化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明，APN能夠通過(guò)激活肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT-1)，抑制乙酰輔酶A羧化酶，從而減少FFA、TNF-α以及IL-6的表達(dá)[11]。近年來(lái)，越來(lái)越多的中藥被證實(shí)能夠通過(guò)影響APN而發(fā)揮胰島素增敏及抗炎作用。焦鼎[12]發(fā)現(xiàn)“溫陽(yáng)降濁方”能夠通過(guò)增加非酒精性脂肪肝患者外周血APN表達(dá)，降低血清瘦素水平，從而改善肝臟氧化應(yīng)激損傷；唐冰霜[13]運(yùn)用“黃芪葛根湯加減”治療老年2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)其亦能提高血清APN水平，抑制炎癥因子的釋放。

中醫(yī)認(rèn)為糖尿病合并非酒精性脂肪肝屬于“消渴病”“脅痛”“積聚”“肥氣病”等范疇，其病因多為先天稟賦不足、情志失調(diào)、勞逸失度、飲食不節(jié)所致，病機(jī)多為肝腎陰虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)、肝郁氣滯、血脈瘀阻，病理因素以“痰、瘀”為主。脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，脾氣健旺，生血有源，統(tǒng)血有權(quán)，才能使肝臟藏泄有度，疏泄作用得以正常發(fā)揮，氣血運(yùn)行才能運(yùn)行無(wú)阻。肝與脾在生理上相互為用，制中有生。因此臨床上，筆者根據(jù)此類患者的生理病理特點(diǎn)并結(jié)合臨床實(shí)踐，秉承《黃帝內(nèi)經(jīng)》“見(jiàn)肝之病知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”的理論指導(dǎo)，以健脾益氣為主要治法大法，佐以理氣活血之品，自擬健脾益氣通絡(luò)方,方中黃芪、茯苓、黨參、白術(shù)益氣健脾為君藥，脾氣健運(yùn)則運(yùn)化功能得以正常發(fā)揮，水濕痰濁則化；當(dāng)歸、川芎、丹參、姜黃活血化瘀為臣藥，瘀血得化，則脈絡(luò)得通；柴胡、木香、絞股藍(lán)行氣除痰為佐藥；五味子、葛根、甘草滋陰生津，調(diào)和諸藥為使藥；全方共奏健脾益氣、活血化瘀、行氣除痰之功。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪及其提取物能夠使非酒精性脂肪肝大鼠脂肪變性明顯減輕，炎細(xì)胞浸潤(rùn)減少甚至消失[14]；白術(shù)提取物能夠降低高血脂癥模型大鼠血清TC、TG、LDL-C水平[15]；五味子提取物五味子乙素及甘草有效成分均能夠通過(guò)降低大鼠血清AST、ALT水平，從而減輕肝臟炎癥[16]；絞股藍(lán)、柴胡提取物能夠有效改善大鼠肝臟脂代謝，增加血清APN的表達(dá)，從而降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，減輕肝臟炎癥反應(yīng)[17-18]。葛根提取物葛根素能減輕非酒精性脂肪肝大鼠脂類在肝臟的沉積，減少FFA的表達(dá)，從而保護(hù)肝細(xì)胞[19]。除此之外，姜黃有效成分姜黃素通過(guò)調(diào)控血清APN水平，有效減少肥胖小鼠炎癥因子的釋放，改善胰島素抵抗[20]。

本研究結(jié)果顯示，健脾益氣通絡(luò)方能夠改善脾虛血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者肝臟脂肪變程度，緩解患者的臨床癥狀且安全，這一作用可能與提高血清APN水平，減少炎癥因子的釋放，從而減輕胰島素抵抗，增加脂肪氧化，抑制FFA生成，改善糖脂代謝密切相關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。