磷酸肌酸鈉聯(lián)合酚妥拉明治療重癥肺炎伴心肌損傷的療效及安全性

常亮，張濤，張麗，張曉明，姚曉雷

1.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院急診科，陜西 西安 710100；

2.陜西省第四人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 西安 710043

肺炎是呼吸系統(tǒng)常見疾病，若肺炎患者出現(xiàn)呼吸衰竭和循環(huán)系統(tǒng)受累相關(guān)癥狀可認(rèn)定為重癥肺炎。心肌損傷是重癥肺炎患者發(fā)生率最高的并發(fā)癥之一，有23.3%～39.5%的重癥肺炎患者會(huì)伴隨心肌損傷[1-2]。心肌損害嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致患者心收縮能力下降，進(jìn)一步引發(fā)心力衰竭，影響患者預(yù)后[3-4]。磷酸肌酸鈉是臨床上較常用的心肌保護(hù)劑，可以保護(hù)心肌缺血狀態(tài)下的心肌代謝異常，提供人體所需的能量，能穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制血小板的聚集，改善心肌缺血部位微循環(huán)，同時(shí)具備抗心律不齊的作用[5]。酚妥拉明可有效改善患者肺部通氣，緩解血管阻力，減輕患者心臟負(fù)荷，同時(shí)能夠緩解支氣管痙攣，減少肺動(dòng)脈壓力，促進(jìn)腎臟新陳代謝，避免心力衰竭發(fā)生[6]。但目前臨床上關(guān)于磷酸肌酸鈉聯(lián)合酚妥拉明治療重癥肺炎伴心肌損傷仍缺乏足夠的數(shù)據(jù)論證，該聯(lián)合用藥的安全性也有待考察。因此，本研究探討了磷酸肌酸鈉聯(lián)合酚妥拉明治療重癥肺炎伴心肌損傷的臨床療效以及安全性，以期為臨床提供更多可選擇的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年5月至2020年5月西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院收治的92例重癥肺炎伴心肌損傷患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《內(nèi)科學(xué)(第九版)》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床檢驗(yàn)確診為重癥肺炎伴心肌損傷。②既往無心臟病史；③近1個(gè)月未接受抗生素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)明顯電解質(zhì)異常者；②既往有肺部、心臟手術(shù)史者；③對(duì)酚妥拉明或磷酸肌酸鈉嚴(yán)重過敏者；④合并肺部惡性腫瘤者。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)方法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組46例。兩組患者性別、年齡、病程、急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ)、α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)水平和心功能分級(jí)等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別例數(shù)性別 年齡(歲)病程(d)APACHEⅡ(分)HBDH(IU/L)心功能分級(jí)男女觀察組對(duì)照組t/χ2值P值46 46 31(67.39)26(56.52)15(32.61)20(43.48)1.153 0.283 53.02±4.26 52.62±3.02 0.520 0.605 15.82±4.65 16.07±4.81 0.253 0.801 22.12±2.31 21.72±2.66 0.770 0.443 276.33±61.74 281.38±63.59 0.386 0.700Ⅰ級(jí)15(32.61)13(28.26)0.205 0.650Ⅱ級(jí)22(47.83)23(50.00)0.043 0.835Ⅲ級(jí)9(19.57)10(21.74)0.066 0.797

1.2 治療方法兩組患者均接受抗感染、清肺、利尿、營養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者同時(shí)采用靜脈滴注磷酸肌酸鈉(生產(chǎn)廠家：吉林英聯(lián)生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045399，規(guī)格：1 g)治療，1 g/次，2次/d，在30～45 min內(nèi)靜脈滴注，連續(xù)治療兩周。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用甲磺酸酚妥拉明注射液(生產(chǎn)廠家：必康制藥新沂集團(tuán)控股有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020439，規(guī)格：10 mg×1 mL×5支)治療，每日靜脈先注入1 mg，測(cè)量一次血壓，若無不良反應(yīng)，再給5 mg，1次/d，連續(xù)治療兩周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法

1.3.1 療效評(píng)估根據(jù)患者臨床癥狀、心電圖、心肌酶譜檢查等評(píng)估療效。痊愈：患者肺部啰音、紫紺、水腫癥狀消失，心音有力，心率、心電圖恢復(fù)正常，心肌酶譜恢復(fù)到正常水平；顯效：患者肺部癥狀基本消失，心音有力，心率、心電圖接近正常，經(jīng)心肌酶譜檢查，顯示接近正常水平；有效：患者肺部啰音、紫紺、水腫癥狀有所緩解，心音有力，心率、心電圖檢測(cè)有所改善，心肌酶譜檢查結(jié)果顯示較治療前有所改善；無效：上述指標(biāo)均無明顯改善甚至惡化?？傆行?(痊愈＋顯效＋有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血?dú)夥治鲋笜?biāo)治療前后，采用丹麥RADIOMETER型血?dú)夥治鰞x檢測(cè)患者血?dú)庵笜?biāo)，包括動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SaO2)、酸堿度(pH)。每例患者檢測(cè)5次，兩次檢測(cè)間誤差小于5%，統(tǒng)計(jì)取其平均值。

1.3.3 血清心肌酶指標(biāo)治療前后，采集患者空腹靜脈血5 mL，恒溫37℃，離心10 min(3 000 r/min)，取上清液，保存于-20℃冰箱。采用邁瑞B(yǎng)A-88A型半自動(dòng)生化分析儀測(cè)定兩組患者治療前后血清心肌酶指標(biāo)，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)及磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)。

1.3.4 血清炎癥因子治療前后，同上方法采患者空腹外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)血清中炎性指標(biāo)：腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)。ELISA檢測(cè)試劑盒均夠自艾博因公司，所有操作均嚴(yán)格按照說明書要求。

1.3.5 不良反應(yīng)記錄所有患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、腹痛以及腹脹等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較觀察組患者的治療總有效率為97.83%，明顯高于對(duì)照組的86.96%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.866，P=0.049＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較治療前，兩組患者的PaO2、SaO2和pH值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的PaO2、SaO2和pH值指標(biāo)明顯上升，PaCO2值較治療前明顯下降，且觀察組患者的PaO2、SaO2和pH值明顯高于對(duì)照組，PaCO2明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

組別例數(shù)PaO2(mmHg) SaO2(%) PaCO2(mmHg) pH對(duì)照組觀察組t值P值46 46治療前45.58±5.14 44.59±5.62 0.881 0.380治療后76.71±6.18a 83.81±6.21a 5.496 0.001治療前70.77±6.16 71.76±6.19 0.768 0.444治療后81.05±5.11a 92.99±5.12a 11.194 0.001治療前57.98±12.16 58.99±11.14 0.415 0.678治療后50.19±10.16a 45.28±9.15a 2.435 0.016治療前7.21±0.13 7.18±0.09 1.286 0.201治療后7.39±0.08 7.43±0.11a 1.994 0.049

2.3 兩組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo)比較治療前，兩組患者血清AST、LDH、CK-MB水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血清AST、LDH、CK-MB水平較治療前明顯降低，且觀察組血清AST、LDH、CK-MB水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo)比較(±s，IU/L)

表4 兩組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo)比較(±s，IU/L)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)AST LDH CK-MB對(duì)照組觀察組t值P值46 46治療前44.39±16.61 44.26±19.06 0.034 0.972治療后39.39±5.69a 30.63±4.78a 7.994 0.001治療前134.33±16.86 135.26±15.39 0.276 0.782治療后68.39±12.31a 59.62±10.39a 3.692 0.001治療前48.62±14.36 46.79±15.30 0.591 0.555治療后39.36±10.45 31.75±11.63a 3.301 0.001

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥因子指標(biāo)比較治療前，兩組患者血清TNF-α、CRP、IL-17和IL-1水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血清TNF-α、CRP、IL-17、IL-1水平較治療前明顯降低，且觀察組血清TNF-α、CRP、IL-17、IL-1水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)TNF-α(pg/mL) CRP(mg/mL) IL-17(pg/mL) IL-1(pg/mL)對(duì)照組觀察組t值P值46 46治療前20.81±2.41 20.92±2.12 0.232 0.816治療后13.03±1.29a 10.26±1.21a 10.622 0.001治療前17.81±2.16a 18.21±2.14a 0.892 0.374治療后12.64±1.51a 10.05±1.02a 9.639 0.001治療前54.38±6.56 54.69±6.44 0.227 0.820治療后30.69±4.16a 26.28±3.45a 5.534 0.001治療前74.48±9.54 75.09±8.94 0.316 0.752治療后50.49±7.16a 44.28±6.45a 4.370 0.001

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較觀察組患者的治療總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.52%，略低于對(duì)照組的13.04%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.108，P=0.292＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

肺炎伴心肌損傷患者肺部X線可見炎性浸潤陰影，輕者出現(xiàn)類似感冒的癥狀，重者則會(huì)并發(fā)心律不齊、心力衰竭等嚴(yán)重后果，病情進(jìn)展嚴(yán)重甚至能引起患者死亡。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者性別、年齡、病程、APACHEⅡ、HBDH水平和心功能分級(jí)等臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明組間比較有可比性。既往研究顯示，硫酸肌酸鈉中含有大量高能磷酸鍵，可以維持患者心肌組織中三磷酸腺苷含量，為機(jī)體提供必要能量，緩解因過度消耗能量而導(dǎo)致的心肌損傷，同時(shí)增強(qiáng)氧自由基清除能力[8]。硫酸肌酸鈉含有還原基，可以緩解因氧化物過量而造成的心肌損傷[9]。酚妥拉明是一種直接肺血管擴(kuò)張劑和α受體阻滯劑，能非選擇性地控制α受體，提高β受體興奮性，改善肺循環(huán)，解除支氣管平滑肌痙攣，緩解機(jī)體毒血、缺氧等癥狀，有利于肺部炎癥消散。酚妥拉明還具有擴(kuò)張小動(dòng)脈、小靜脈，迅速降低肺動(dòng)脈壓以及減低心臟負(fù)荷的功能，對(duì)改善心功能具有重要價(jià)值[10]。本研究中，觀察組治療的有效率明顯高于對(duì)照組，說明硫酸肌酸鈉聯(lián)合酚妥拉明治療能更好地改善患者心肺功能，加速肺部炎癥消散，緩解心肌損傷。既往研究顯示，硫酸肌酸鈉和酚妥拉明均可以有效治療肺炎伴心肌損傷[11-12]，為本研究結(jié)果提供一定理論支撐。

血?dú)夥治鍪切姆渭膊』颊叩闹匾O(jiān)測(cè)指標(biāo)，可以通過測(cè)定和評(píng)估氧合、通氣及酸堿平衡等相關(guān)指標(biāo)對(duì)患者實(shí)施不同治療方案，也是評(píng)價(jià)心肺治療療效的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者PaO2、SaO2和pH值較治療前明顯升高，PaCO2較治療前明顯下降，且觀察組的PaO2、SaO2和pH值指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，PaCO2明顯低于對(duì)照組。有研究顯示，PaCO2的水平直接受呼吸作用的調(diào)節(jié)，從而影響血液的pH值，臨床通過檢測(cè)PaCO2來判斷患者呼吸功能對(duì)酸堿平衡的調(diào)節(jié)能力[13]，采用PaO2值可反映機(jī)體缺氧敏感指標(biāo)，用SaO2檢測(cè)血液中血氧的濃度，來判斷患者呼吸循環(huán)功能[14]。因此，本研究結(jié)果說明單純使用磷酸肌酸鈉注射治療雖然也能改善患者肺功能，但磷酸肌酸鈉聯(lián)合酚妥拉明治療后，患者缺氧、呼吸系統(tǒng)酸堿平衡及其調(diào)節(jié)能力均得到更明顯的改善，說明磷酸肌酸鈉聯(lián)合酚妥拉明用于提高重癥肺炎伴心肌損傷患者肺功能的療效更顯著。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清AST、LDH、CK-MB水平均較治療前明顯降低，且觀察組血清AST、LDH、CK-MB水平明顯低于對(duì)照組。說明聯(lián)合治療對(duì)于改善心肌損傷、提高心功能有更顯著的作用。有研究顯示，細(xì)胞受損后，細(xì)胞膜通透性增加，AST被大量釋放，在血清中的濃度明顯升高[15]。LDH在腎臟含量最高，其次是心肌和骨肌，心肌、肝臟疾病等可以導(dǎo)致LDH含量明顯升高。已有研究證實(shí)，在心肌疾病中，血清中CK-MB含量迅速提高甚至比做心電圖診斷更為可靠[16]。近期多位學(xué)者研究顯示，磷酸肌酸鈉聯(lián)合多種藥物治療可恢復(fù)肺炎伴心肌損傷患者心肌功能、改善心肌酶指標(biāo)。說明磷酸肌酸鈉聯(lián)合酚妥拉明治療后，心肌損傷情況可得到顯著改善，有利于重癥肺炎患者心肌損傷恢復(fù)[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清TNF-α、CRP、IL-17、IL-1明顯低于治療前，且觀察組血清TNF-α、CRP、IL-17、IL-1明顯低于對(duì)照組，說明磷酸肌酸鈉聯(lián)合酚妥拉明治療能夠降低血清炎癥水平。有研究結(jié)果顯示，血清TNF-α可以調(diào)節(jié)其他組織代謝活性、與相關(guān)炎性細(xì)胞因子的生理活動(dòng)有密切聯(lián)系，且TNF-α可介導(dǎo)參與心肌細(xì)胞的炎癥過程，與心肌損傷疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[19]。CRP作為最活躍的炎癥標(biāo)志物，是一種急性期炎癥的非特異性指標(biāo)，可以用來反映心肌損傷程度和肺炎程度[20]。IL-17是主要由CD4+記憶T淋巴細(xì)胞等分泌的一種前炎癥細(xì)胞因子，在呼吸道內(nèi)可刺激中性粒細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞釋放多種炎性因子，其濃度增加與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[21]。IL-1具有促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大的作用，且心室重構(gòu)是由心肌細(xì)胞壞死直至凋亡引起，IL-1可激活細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路導(dǎo)致缺血性心肌損傷逐漸加劇，可引起心肌損傷，嚴(yán)重導(dǎo)致心力衰竭[22]。研究顯示，磷酸肌酸鈉可以明顯減輕肺炎并發(fā)心肌損害引發(fā)的炎癥反應(yīng)，說明磷酸肌酸鈉聯(lián)合酚妥拉明治療可以抑制心肌細(xì)胞炎癥、肺部炎癥和心肌細(xì)胞凋亡等生理過程，對(duì)重癥肺炎伴心肌損傷臨床癥狀有顯著改善[23]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，說明加用酚妥拉明治療并不會(huì)造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，用藥安全得以保障。此外，加用酚妥拉明能夠有效提高患者臨床療效，提高心肺功能，改善心肌損傷，是一項(xiàng)安全有效的治療方案。

綜上所述，磷酸肌酸鈉聯(lián)合酚妥拉明用于治療重癥肺炎伴心肌損傷顯示出良好的治療效果，能夠改善患者呼吸功能，提高心肌功能，緩解炎癥水平，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，總體來說是一種安全有效的聯(lián)合治療方案。雖然本研究的樣本數(shù)量有限，無法涵蓋所有情況，但仍為臨床治療重癥肺炎伴心肌損傷提供了可行的治療手段。