LRP5蛋白在纖維化疾病中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

謝瑩綜述 宋澤慶，2，王亞紅，劉剛審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000；

2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院，廣東 深圳 518110；

3.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東 湛江 524000

低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(low density lipoprotein receptor related protein 5，LRP5)是一種跨膜低密度脂蛋白受體，屬于低密度脂蛋白受體家族(LDLR)成員之一，是由LRP5基因所編碼的、定位于細(xì)胞膜表面的一種膜受體蛋白。已有研究表明，LRP5與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在機(jī)體內(nèi)，LRP5主要作為Wnt/β-catenin信號(hào)通路的關(guān)鍵受體蛋白，是Wnt/β-catenin通路的公認(rèn)激活劑，其可以激活經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路的傳導(dǎo)，進(jìn)而參與腫瘤、纖維化等疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)，對(duì)于LRP5在肺、肝、腎等纖維化疾病中的作用機(jī)制已有一定的研究，研究顯示，LRP5在組織纖維化的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，今后可能成為一個(gè)延緩纖維化的新靶點(diǎn)。

1 LRP5的基本結(jié)構(gòu)和功能

1.1 LRP5的結(jié)構(gòu)和分布LRP5蛋白是1998年HEY等[1]通過(guò)DNA基因測(cè)序分析時(shí)發(fā)現(xiàn)的，LRP5由大約1 615個(gè)氨基酸組成，是一個(gè)具有多個(gè)結(jié)構(gòu)域的單次跨膜蛋白，這1 615個(gè)氨基酸蛋白保留著低密度脂蛋白(LDL)受體家族所特有的模式，即一個(gè)蛋白質(zhì)輸出信號(hào)肽、四個(gè)相關(guān)區(qū)域表皮生長(zhǎng)因子(EGF)重復(fù)序列、三個(gè)LDL受體(LDLR)重復(fù)序列結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)包裹在細(xì)胞膜外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)單一跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域[1]。LRP5蛋白存在特有的EGF和LDLR重復(fù)序列結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)使LRP5在LDL家族中顯示出一個(gè)新類別。在LRP5的這1615個(gè)氨基酸中，大約有85%的氨基酸是位于細(xì)胞膜外的，LRP5蛋白N末端的前25個(gè)氨基酸為蛋白質(zhì)跨質(zhì)膜輸出信號(hào)肽，成熟的LRP5蛋白是通過(guò)切除該信號(hào)肽而產(chǎn)生的。在細(xì)胞膜外，LRP5含有四個(gè)串聯(lián)的酪氨酸-色氨酸-蘇氨酸-天冬氨酸(YWTD)型β-螺旋槳(BP)結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域后帶有一個(gè)EGF，從N端到C端分別命名為E1到E4。這些胞膜外結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)與Wnt配體及其抑制劑結(jié)合，如與Dickkopf相關(guān)蛋白1(DKK1)和硬化蛋白結(jié)合，從而發(fā)揮其相應(yīng)的作用。在這些結(jié)構(gòu)域之后是三個(gè)LDLR結(jié)構(gòu)域[2]。一般來(lái)說(shuō)，YWTD序列在LRP5中是高度保守的，而LDLR重復(fù)序列并不是高度保守的[1]?？傊琇RP5的YWTD/EGF重復(fù)序列在LRP5蛋白的功能中起著非常重要的作用[2]。LRP5蛋白在人體的許多組織和細(xì)胞中都有廣泛分布，它是組織和細(xì)胞分泌的單次跨膜蛋白[3-4]，研究表明，LRP5在肝臟中的表達(dá)含量是最高的。除此之外，LRP5在骨組織中的含量也很高，并且它具有調(diào)節(jié)骨生長(zhǎng)和膽固醇代謝的作用[5]。LRP5在骨骼肌、胰腺、心臟、肺臟、腎臟、脾臟、胸腺、前列腺、胎盤(pán)和小腸等組織中也有表達(dá)，而在腦組織中的表達(dá)相對(duì)較低[2]。此外，有學(xué)者在肝庫(kù)普弗細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了LRP5的分布[6]。

1.2 LRP5在Wnt/β-catenin信號(hào)通路中的作用LRP5蛋白主要是通過(guò)與另一種受體蛋白Frizzled-4(由FZD4基因產(chǎn)生)共同作用，參與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的傳導(dǎo)，將細(xì)胞膜外的化學(xué)信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，從而影響細(xì)胞和組織的生長(zhǎng)發(fā)育。在經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路中，細(xì)胞外的Wnt配體蛋白與細(xì)胞膜受體卷曲蛋白(Frizzled)以及它們的連接蛋白低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(LRP5/6)三者結(jié)合形成Wnt-Fzd-LRP5/6多元復(fù)合體，這個(gè)多元復(fù)合體會(huì)促進(jìn)支架蛋白Disheveled(Dvl)的募集和活化，活化的Dvl會(huì)破壞由酪蛋白激酶(CK1)、糖原合成激酶(GSK-3β)、結(jié)腸腺瘤息肉蛋白(APC)以及支架蛋白(Axin)所結(jié)合形成的Axin復(fù)合物，從而使細(xì)胞內(nèi)的β-catenin無(wú)法被Axin復(fù)合物降解，導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞內(nèi)大量積累，積累的β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核中，與T淋巴細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(TCF/LEF)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合形成復(fù)合體，從而驅(qū)動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。相反，如果細(xì)胞外缺乏Wnt配體蛋白，Dvl就不會(huì)被募集和活化，使得Axin復(fù)合物不會(huì)被破壞，CK1和GSK-3β就會(huì)依次磷酸化β-catenin的氨基末端區(qū)域，導(dǎo)致β-catenin的泛素化和被蛋白酶體降解，進(jìn)而使胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin濃度降低，因此不能進(jìn)入核內(nèi)啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄。同理，如果細(xì)胞膜表面缺乏LRP5/6受體蛋白，Wnt/β-catenin信號(hào)通路同樣無(wú)法啟動(dòng)[7]。此外，LRP5還具有重復(fù)的PPPSPxS基序(P，脯氨酸；S，絲氨酸或蘇氨酸；x，可變殘基)[8]，可以促進(jìn)Wnt受體的活化，進(jìn)一步激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路的傳導(dǎo)[9]。綜上所述，LRP5在Wnt/β-catenin信號(hào)通路的傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用，可以通過(guò)靶向LRP5受體蛋白來(lái)增強(qiáng)或減弱Wnt/β-catenin信號(hào)通路，從而在多種人類疾病中起到一定的治療效果[10]。

2 LRP5在纖維化疾病中的作用

纖維化疾病的病理特征是正常的組織結(jié)構(gòu)被破壞，過(guò)度的肌成纖維細(xì)胞增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)大量沉積。組織器官的纖維化發(fā)生率目前在全世界范圍內(nèi)持續(xù)增加，并且是多種疾病死亡的主要決定因素。早已有研究表明，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)是組織器官纖維化發(fā)生的共同機(jī)制，其發(fā)生機(jī)制與Wnt/β-catenin信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、ERK1/2信號(hào)通路和RhoA信號(hào)通路等多種信號(hào)通路的異常激活相關(guān)[11]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活參與了EMT的發(fā)生發(fā)展，與纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化和腎纖維化等疾病的發(fā)展密切相關(guān)。而LRP5蛋白是經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路中LRP5/Frizzled共受體的關(guān)鍵組成部分，顯然對(duì)纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。

2.1 LRP5在肺纖維化中的作用

2.1.1 LRP5是特發(fā)性肺纖維化的驅(qū)動(dòng)因素特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種慢性間質(zhì)性肺疾病，呈進(jìn)行性發(fā)展。隨著我國(guó)人口老年化速度的加快，IPF的發(fā)病率在逐年升高。近年來(lái)IPF的死亡率超過(guò)了許多惡性腫瘤，目前除了肺移植以外，尚無(wú)其他的有效治療手段。早期研究表明，IPF患者中的肺泡上皮細(xì)胞損傷凋亡以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活有關(guān)[12]。有研究表明，在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，學(xué)者們通過(guò)Masson和HE染色進(jìn)行組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，LRP5敲除小鼠的肺組織損傷程度和膠原纖維的沉積都顯著減弱，并且對(duì)支氣管肺泡灌洗液(BAL)中的肺空腔內(nèi)總蛋白質(zhì)進(jìn)行定量分析來(lái)評(píng)估肺組織損傷程度，他們發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)LRP5顯著增加了博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺組織中的可溶性膠原蛋白，而在LRP5敲除小鼠肺中是顯著減弱的。以上結(jié)果證明了LRP5的缺失減弱了博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化程度[13]。其次，他們同樣證明了LRP5的缺失可以通過(guò)降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β的功能來(lái)減輕肺纖維化的程度。TGF-β是成纖維細(xì)胞活化的關(guān)鍵介質(zhì)，在纖維化疾病中TGF-β水平是明顯升高的[14]。在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中，與從LRP5過(guò)表達(dá)小鼠分離的原代細(xì)胞相比，從LRP5敲除小鼠肺組織中分離得到的肺泡上皮2型細(xì)胞(AT2)和肺泡巨噬細(xì)胞都表現(xiàn)出TGF-β蛋白表達(dá)能力的降低。因此證明敲除LRP5對(duì)博來(lái)霉素介導(dǎo)的小鼠肺纖維化的保護(hù)作用可能是通過(guò)減少TGF-β的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[13]。此外，學(xué)者們還分析了IPF患者外周血中單核細(xì)胞(PBMC)的基因表達(dá)差異，進(jìn)一步探討Wnt信號(hào)通路組分與IPF進(jìn)展的相關(guān)性。他們選取了匹茲堡大學(xué)中74名IPF受試者進(jìn)行隊(duì)列研究，分析他們的PBMC的Wnt通路基因的表達(dá)差異。在他們的結(jié)果分析中顯示，與IPF疾病進(jìn)展相關(guān)性最高的Wnt信號(hào)通路組分是LRP5和LRP6。他們還發(fā)現(xiàn)LRP5表達(dá)水平的高低與就診時(shí)疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，表明了LRP5表達(dá)的高低在不同嚴(yán)重程度的IPF患者中具有預(yù)后價(jià)值，因此，LRP5有可能作為IPF預(yù)后不良的標(biāo)志物[13]。

2.1.2 LRP5/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)影響肺巨噬細(xì)胞分化目前已有大量研究支持，Wnt/β-catenin信號(hào)可能對(duì)肺損傷后的先天性免疫細(xì)胞的分化起著重要的作用。在這些免疫細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞已被證明有助于抑制肺纖維化的發(fā)生發(fā)展[15-16]。巨噬細(xì)胞不僅是先天性免疫系統(tǒng)的重要貢獻(xiàn)者，也是組織正常發(fā)育和修復(fù)的主力軍[17]。研究表明，單核巨噬細(xì)胞譜系的免疫細(xì)胞在組織損傷期間被募集，被招募的單核細(xì)胞可以通過(guò)多種潛在機(jī)制抑制纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展，包括分化為調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞以及抑制T淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖和促進(jìn)成肌纖維細(xì)胞凋亡，還可以通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)來(lái)降解間質(zhì)膠原蛋白以及吞噬細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞碎片來(lái)抑制纖維化疾病的發(fā)生[18]。在上述觀點(diǎn)中提到，Wnt共受體蛋白LRP5的缺失可減輕博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化。所以，為了進(jìn)一步研究免疫細(xì)胞的Wnt共受體蛋白LRP5是否會(huì)影響肺纖維化的進(jìn)展，學(xué)者們使用骨髓細(xì)胞LRP5敲除鼠，他們觀察到在小鼠第3周時(shí)表現(xiàn)出膠原蛋白合成的顯著減少，因此證實(shí)缺乏LRP5的免疫細(xì)胞可以改善肺纖維化的程度[13]。Wnt/β-catenin信號(hào)在巨噬細(xì)胞中的潛在作用可能是細(xì)胞自主和細(xì)胞非自主產(chǎn)生的，這反映了復(fù)雜的巨噬細(xì)胞-上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，這需要進(jìn)一步研究[19]?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明LRP5/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)免疫細(xì)胞具有重要作用，可以通過(guò)促進(jìn)骨髓來(lái)源的肺泡巨噬細(xì)胞分化來(lái)抑制肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。因此，未來(lái)可以通過(guò)調(diào)節(jié)單核-巨噬細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)干預(yù)肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。

2.2 LRP5在肝纖維化中的作用肝纖維化是慢性肝損傷后常見(jiàn)的病態(tài)修復(fù)反應(yīng)，它是許多慢性肝病的共同終點(diǎn)，目前仍缺乏確切的治療手段。在過(guò)去的幾年里，肝纖維化發(fā)病機(jī)制的研究有了顯著的進(jìn)展，對(duì)該疾病的治療產(chǎn)生了重大影響。肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(MTD)是肝纖維化發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵事件。肝星狀細(xì)胞(HSC)是能夠發(fā)育成為內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞譜系的未分化細(xì)胞，在肝臟再生中起重要作用[20]。HSC的一個(gè)特有的特征是其可以在細(xì)胞質(zhì)中儲(chǔ)存維生素A脂質(zhì)，在肝損傷時(shí)，HSC失去儲(chǔ)存維生素A脂質(zhì)的能力，使得HSC從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，從而合成并表達(dá)促炎細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白[21]。并且，有研究證實(shí)，在肝臟損傷中，活化的HSC促進(jìn)MTD，分泌細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而參與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。因此，HSC的激活被認(rèn)為是肝纖維化過(guò)程中的中心事件[22-23]。Wnt信號(hào)通路已被證實(shí)在肝纖維化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[24]。最近的研究證實(shí)，脂肪細(xì)胞的分化和HSC的分化之間存在調(diào)節(jié)共性，而從成脂向成肌的轉(zhuǎn)變是MTD的特征，這一轉(zhuǎn)變的核心主要是成脂調(diào)節(jié)因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體g(PPARg)表達(dá)的喪失，恢復(fù)PPARg和其他成脂轉(zhuǎn)錄基因的表達(dá)可以將HSC逆轉(zhuǎn)為未分化細(xì)胞，并且使用DKK1阻斷Wnt信號(hào)通路可恢復(fù)PPARg的表達(dá)和HSC的逆分化。綜上，Wnt信號(hào)通路可以通過(guò)增強(qiáng)HSC的激活和轉(zhuǎn)分化來(lái)促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展，調(diào)節(jié)PPARg的表達(dá)和HSC的轉(zhuǎn)分化可以作為肝纖維化和肝臟再生的一個(gè)新的治療方法[25]。此外，有研究表明，在嚙齒動(dòng)物的HSC和干細(xì)胞樣細(xì)胞(TIC)中，硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)的表達(dá)是升高的。SCD可以產(chǎn)生單不飽和脂肪酸(MUFA)，其有助于細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、分化、代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且SCD是產(chǎn)生活性棕櫚油酸Wnt蛋白所必需的酶[26]。有文獻(xiàn)報(bào)道，SCD可以通過(guò)穩(wěn)定HSC和TIC中的LRP5和LRP6來(lái)增強(qiáng)Wnt信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生[26-27]，并且SCD的表達(dá)受Wnt/β-catenin信號(hào)調(diào)節(jié)，從而起到正反饋調(diào)節(jié)的作用。綜上所述，Wnt信號(hào)通路在肝纖維化的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，Wnt信號(hào)通路可以通過(guò)促進(jìn)HSC的激活和轉(zhuǎn)分化，以及促進(jìn)HSC的SCD表達(dá)來(lái)影響肝纖維化的進(jìn)展，而LRP5是Wnt信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白，將來(lái)可以通過(guò)調(diào)節(jié)LRP5的表達(dá)從而調(diào)控Wnt信號(hào)通路的狀態(tài)來(lái)影響肝纖維化的進(jìn)展[28]。

2.3 LRP5在腎纖維化中的作用

2.3.1 LRP5通過(guò)激活TGF-β/Smad信號(hào)通路在腎小管間質(zhì)纖維化中的作用腎纖維化是一種慢性腎小管間質(zhì)纖維化疾病，各類慢性腎臟病(CKD)進(jìn)展到終末期腎衰竭時(shí)，最終都會(huì)發(fā)展為腎小管間質(zhì)纖維化。腎小管間質(zhì)纖維化是由各種致病因素引起的進(jìn)行性腎損害，其主要的特征為正常腎單位被破壞、成纖維細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞過(guò)度增殖以及ECM的異常沉積[29]。在CKD的發(fā)病機(jī)制中，腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的異?；罨cCKD的發(fā)展密切相關(guān)[30]，RAS中起主要作用的成分是血管緊張素Ⅱ受體(AngⅡ)。腎臟損傷后，AngⅡ分泌增多，它可以結(jié)合腎素/腎素受體(PRR)，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)和基質(zhì)基因表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)腎纖維化[31]。最近有研究報(bào)道LRP5在腎纖維化中發(fā)揮確切的作用。在他們的研究中，觀察到在1型和2型糖尿病以及阻塞性腎病模型中腎小管的LRP5是上調(diào)的，同時(shí)伴隨著纖維蛋白成分在腎臟表達(dá)水平的增加[32-34]。為了進(jìn)一步評(píng)估LRP5在腎纖維化中的作用，學(xué)者們使用LRP5敲除小鼠，在單側(cè)輸尿管阻塞的腎臟(UUO)模型中，他們發(fā)現(xiàn)LRP5敲除小鼠腎臟中的纖維蛋白成分的表達(dá)是顯著降低的，這發(fā)現(xiàn)表明敲除LRP5顯著改善了腎小管間質(zhì)纖維化和腎小管損傷。令人意外的是，LRP5被稱為Wnt/β-catenin通路的共受體，但在UUO模型中，敲除LRP5并沒(méi)有顯著改變Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活狀態(tài)，這提示LRP5在腎臟中的促纖維化作用是獨(dú)立于Wnt/β-catenin信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。相反，在敲除LRP5的腎臟中檢測(cè)到了與TGF-β/Smad信號(hào)通路相關(guān)的TGF-β1和TGF-β受體(TβRs)的水平是顯著降低的，這與IPF中總TGF-β1水平降低是一致的[13，34]。以上結(jié)果表明敲除LRP5可顯著減弱UUO誘導(dǎo)的TGF-β/Smad信號(hào)通路。這提示LRP5可以促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞中的TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，LRP5與TGF-β受體Ⅰ和Ⅱ(TβRⅠ和TβRⅡ)存在相互作用，可以促進(jìn)TβRⅠ/TβRⅡ異二聚體的形成，這是激活TGF-β/Smad信號(hào)通路的關(guān)鍵步驟[34]。綜上所述，LRP5可以通過(guò)直接調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號(hào)來(lái)促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化，這表明LRP5可以作為CKD進(jìn)展的預(yù)后標(biāo)志物，為CKD的進(jìn)展提供新致病機(jī)制。

2.3.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在腎間質(zhì)纖維化中的作用Wnt信號(hào)通路廣泛參與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展，尤其是在腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生中。有研究表明，在正常的腎臟中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路是處于關(guān)閉狀態(tài)的；當(dāng)腎臟受到損傷后，Wnts和Fzd受體的表達(dá)上調(diào)，這導(dǎo)致β-catenin的大量積累，引發(fā)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活[35]。在UUO模型小鼠中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)蛋白FZD4、LRP5/6、β-catenin的基因表達(dá)與腎小管間質(zhì)纖維化的程度呈正相關(guān)，而GSK-3β、Axin、APC、CK1與腎小管間質(zhì)纖維化的程度呈負(fù)相關(guān)[33]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活可引起RAS的多個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，RAS基因?yàn)閃nt/β-catenin信號(hào)通路的下游基因，通過(guò)靶向阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路可抑制RAS基因的表達(dá)，從而改善腎纖維化[30]。LRP5是Wnt信號(hào)通路中的核心受體，對(duì)于Wnt/β-catenin信號(hào)通路的啟動(dòng)是必不可少的，由此可見(jiàn)，LRP5在腎纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

2.4 LRP5在其他纖維化疾病中的作用有研究表明，LRP5基因突變可能會(huì)引起常染色體顯性家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變(FEVR)和常染色體顯性家族性新血管炎性視網(wǎng)膜病變(VRNI)[36]。FEVR是一種遺傳性的視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)致盲性疾病，其主要病理過(guò)程是視網(wǎng)膜新生血管形成或視網(wǎng)膜血管分化的過(guò)早停止，常表現(xiàn)為周邊部纖維血管增生和牽拉性視網(wǎng)膜脫離，進(jìn)一步發(fā)展可致玻璃體纖維化。在FEVR患者中均發(fā)現(xiàn)了FZD4和LRP5基因的突變，F(xiàn)ZD4和LRP5的突變和功能喪失是FEVR發(fā)生最常見(jiàn)的原因[37]。此外，在骨髓細(xì)胞中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)在組織修復(fù)中起重要作用，但是，如果用BMSC來(lái)治療相關(guān)疾病可能會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞的增加，進(jìn)而促進(jìn)骨髓纖維化的發(fā)生。有研究表明，使用Wnt通路相關(guān)抑制劑DKK1可以通過(guò)結(jié)合LRP5/6受體蛋白來(lái)阻斷Wnt/β-catenin的信號(hào)，從而抑制BMSC所導(dǎo)致的纖維化的作用[38]。

3 結(jié)語(yǔ)

在已有的研究中，對(duì)于組織器官纖維化的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，組織器官纖維化的其發(fā)病率和死亡率仍較高，預(yù)后極差。在肺纖維化的臨床治療中，雖然已有抗纖維化藥物，但只能改善輕、中度肺纖維化患者肺功能的下降，不能阻止或逆轉(zhuǎn)肺纖維化的發(fā)生。目前有很多研究證實(shí)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路是纖維化疾病發(fā)生中最重要的通路之一，而LRP5是Wnt信號(hào)通路中的核心受體，在纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。LRP5可以調(diào)節(jié)β-catenin的信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展，因此，LRP5作為Wnt/β-catenin信號(hào)通路的輔助受體，可能成為阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路治療肺纖維化的新靶點(diǎn)，但是對(duì)于其具體的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。