腰椎椎體融合術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝治療的研究進(jìn)展

鄒其聲 綜述 歐陽漢斌，孫欣 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科中心，廣東 湛江 524001

腰椎椎體融合術(shù)的手術(shù)操作部位深及椎管，不合理或過早應(yīng)用抗凝治療可能會增加術(shù)后硬膜外血腫的發(fā)生率，對神經(jīng)、脊髓功能造成不可逆的影響。腰椎減壓術(shù)后導(dǎo)致無癥狀的硬膜外血腫發(fā)生率為58%，28%的患者發(fā)生鄰近水平血腫壓迫[1]。然而歷經(jīng)長時間的手術(shù)和麻醉等一系列應(yīng)激之后，加之融合節(jié)段未達(dá)到穩(wěn)定之前仍需1～2周臥床時間，機(jī)體內(nèi)血液易呈高凝狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險高。在沒有任何預(yù)防措施的情況下，脊柱術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生率為2.9%～14.0%[2]。腰椎椎體融合術(shù)圍手術(shù)期的患者既可發(fā)生硬膜外血腫，又可發(fā)生雙下肢靜脈血栓，因此有必要研究、探討圍手術(shù)期合理的抗凝治療方案，包括抗凝方式的選擇、抗凝藥物的選擇、抗凝治療的時機(jī)，既能預(yù)防靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的發(fā)生，又能避免術(shù)后出血風(fēng)險。然而，目前關(guān)于腰椎椎體融合術(shù)圍手術(shù)預(yù)防性抗凝治療方案尚存在一些爭議未能達(dá)成一致，下面將對腰椎椎體融合術(shù)圍手術(shù)期抗凝治療相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)綜述。

1 目前抗凝治療的研究現(xiàn)狀

1.1 抗凝治療方案目前臨床上可選擇的預(yù)防性抗凝治療方案繁雜，一般可以將其分為三類：基礎(chǔ)預(yù)防、物理預(yù)防、化學(xué)預(yù)防。基礎(chǔ)預(yù)防主要包括健康教育、指導(dǎo)合理活動、靜脈保護(hù)等。物理預(yù)防又被稱為機(jī)械性預(yù)防，其利用機(jī)械原理借助外力模擬人體下肢活動過程中肌肉收縮擠壓肌間靜脈，加速血液回流，避免血液淤積，從而達(dá)到抗凝治療的效果，主要包括下肢間歇性充氣加壓泵、足底靜脈泵、梯度彈力襪等。化學(xué)預(yù)防又被稱為藥物預(yù)防，其利用藥物拮抗或抑制凝血因子、血小板的功能，從而干預(yù)血液凝固、減少血小板聚集、降低血液黏稠度等，主要包括低分子肝素、普通肝素、Ⅹa因子抑制劑類、維生素K拮抗劑、抗血小板等一系列藥物。近年來臨床普通肝素因其需要定期監(jiān)測患者凝血功能狀態(tài)及血小板現(xiàn)已逐漸被低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)、利伐沙班等所替代。目前LMWH已是脊柱圍手術(shù)期應(yīng)用最普遍的化學(xué)抗凝的藥物，能有效地降低骨科術(shù)后VTE的發(fā)生率，且造成的嚴(yán)重出血的發(fā)生率較普通肝素低[3]。諸多研究已證明以利伐沙班等為代表的Xa因子抑制劑抗凝效能上與LMWH一致，且不增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險，目前主要應(yīng)用于髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后[4-5]。以華法林為代表的維生素K拮抗劑、以阿司匹林為代表的抗血小板藥物會增加術(shù)中出血的風(fēng)險，故圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝過程中常不使用此類藥物。

1.2 抗凝治療方案的選擇及依據(jù)現(xiàn)有研究提示，腰椎術(shù)后血栓形成風(fēng)險是脊柱手術(shù)里最高的，高齡、體質(zhì)量指數(shù)、手術(shù)時間、術(shù)后臥床時間以及術(shù)后沒有使用抗凝藥物是骨科大手術(shù)后VTE的獨(dú)立風(fēng)險因素，同樣包括脊柱手術(shù)[6-9]?！吨袊强拼笫中g(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南(2016年修訂)》中明確強(qiáng)調(diào)了“骨科大手術(shù)”特指人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部周圍骨折等手術(shù)而不包括脊柱手術(shù)，故不作主要參考。2009年北美脊柱協(xié)會(NASS)臨床循證指南中推薦所有的住院行脊柱手術(shù)的患者都應(yīng)使用雙下肢間歇性充氣壓力泵或彈力襪降低VTE等并發(fā)癥的發(fā)病率，同時指出，單純腰椎后路手術(shù)出現(xiàn)DVT(deep venous thrombosis，DVT)或PE(pulmonary embolism，PE)的風(fēng)險較低，藥物抗凝不是必須的。臨床上常常在評估VTE發(fā)生風(fēng)險的基礎(chǔ)上選擇預(yù)防性抗凝方案，WellsDVT評分、Geneva評分和Caprini評分是臨床常用的三種VTE風(fēng)險評估模型，其中Caprini測價值最高[10]。Caprini風(fēng)險評估模型設(shè)置了1、2、3、5分四種分值，評分逐項累加，根據(jù)總評分提示不同的危險分層并對應(yīng)不同抗凝治療措施：≤2分為低危及以下，基本預(yù)防；3～4分為中危，建議基本預(yù)防+物理預(yù)防和(或)藥物預(yù)防；≥5分為高危，建議物理預(yù)防和藥物預(yù)防；≥7分極高危，建議物理預(yù)防和藥物預(yù)防。我們應(yīng)當(dāng)重視VTE高危風(fēng)險患者圍手術(shù)期抗凝治療，3篇指南類文章[11-13]和2篇臨床回顧性文章[14-15]推薦根據(jù)患者VTE風(fēng)險評估進(jìn)行分層后選擇合適的抗凝治療方案。如中低?；颊呖煽紤]予以基礎(chǔ)預(yù)防和物理預(yù)防，而高危、極高危患者則考慮予以藥物預(yù)防和物理預(yù)防。

1.3 抗凝治療窗口2009年NASS公布的臨床循證指南因為證據(jù)不充分未能得出理想的起始時間和抗凝持續(xù)時間。LOUIE等[16]發(fā)起一項面向全球脊柱外科醫(yī)生關(guān)于脊柱外科圍手術(shù)期抗凝治療調(diào)查，結(jié)果顯示，抗凝啟動和停止時間在各大洲之間存在顯著差異，主要是因為患者存在異質(zhì)性，同樣無法得出理想起止時間。綜合既往的臨床研究，藥物預(yù)防性抗凝治療起始時間最早為術(shù)前晚即開始啟動，術(shù)后6 h、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h等各個時間段啟動抗凝治療的研究結(jié)果均提示抗凝效果良好[17-20]。STROM等[21]回顧了367例多節(jié)段椎板切除術(shù)后的患者，發(fā)現(xiàn)延遲至24～36 h開始LMWH預(yù)防治療出血風(fēng)險最低。目前單純針對腰椎椎體融合術(shù)圍手術(shù)期患者何時起止預(yù)防性抗凝的臨床研究較少，仍未有確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有待更多高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步補(bǔ)充、證實(shí)。

2 目前抗凝治療的有效性和局限性

2.1 物理抗凝治療的有效性、局限性物理抗凝治療在腰椎圍手術(shù)期發(fā)揮著重要的作用，現(xiàn)已普遍使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到證實(shí)，在無絕對禁忌證等情況下，現(xiàn)有的相關(guān)指南均推薦應(yīng)用。EPSTEIN[22]證實(shí)了間歇性加壓裝置可以安全、有效用于預(yù)防腰椎多節(jié)段融合術(shù)后DVT和PE的發(fā)生，EPSTEIN[23]肯定了機(jī)械抗凝治療在許多情況下降低VTE發(fā)病率有效性，但藥物性抗凝治療方案，即使是小劑量肝素的附加療效也必須與術(shù)后大出血及其神經(jīng)、脊髓功能受損的風(fēng)險相權(quán)衡。考慮到患者存在著異質(zhì)性等問題，故物理抗凝的局限性在于其單一的抗凝方案能否滿足腰椎椎體融合術(shù)圍手術(shù)期抗凝治療需要。徐建杰等[24]通過比較LMWH、間歇性充氣加壓裝置在預(yù)防脊柱手術(shù)后靜脈栓塞癥的效果，結(jié)果顯示間歇性充氣加壓裝置能夠降低深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)的發(fā)生，但效能不如LMWH。近年來雙下肢間歇性充氣機(jī)械泵或彈力襪在脊柱手術(shù)后被廣泛和常規(guī)使用，完全沒有使用該預(yù)防措施進(jìn)行抗凝的情況已非常罕見。另外，在實(shí)際臨床工作中，還需要考慮患者依從性的問題，間歇性充氣加壓裝置相較彈力襪而言，操作便捷性低、價格更昂貴等使得患者依從性低，目前關(guān)于間歇性充氣加壓裝置的最佳治療頻率、最佳治療持續(xù)時間等問題也有待進(jìn)一步研究解決。

2.2 化學(xué)抗凝治療的有效性、局限性近年來單獨(dú)對腰椎融合術(shù)圍手術(shù)期抗凝治療的相關(guān)研究報道較少，常常囊括頸、胸、腰椎作為整體進(jìn)行分析，但對進(jìn)一步理解、指導(dǎo)腰椎術(shù)后藥物性抗凝治療具有一定的意義。目前已有3篇指南類文章對藥物性抗凝治療的有效性持肯定態(tài)度[11-13]，大多數(shù)臨床研究及文章亦證實(shí)藥物性抗凝的有效性。ZENG等[25]回顧性分析了947例脊柱手術(shù)術(shù)后予以LMWH治療的患者及814例脊柱術(shù)后未接受抗凝藥物治療的患者，通過比較創(chuàng)口引流量、血栓形成及血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率、出血并發(fā)癥發(fā)生率，結(jié)果顯示，LMWH的使用顯著降低了脊柱手術(shù)后血栓形成和血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率。VINT等[17]納入200例腰椎前路椎體間融合術(shù)(ALIF)患者并在術(shù)前晚予以4 500 IU LMWH，術(shù)后3～5 d每日服用阿司匹林150 mg的抗凝方案，所有患者均無VTE及術(shù)中大出血、皮下黏膜出血等并發(fā)癥，無明顯證據(jù)認(rèn)為藥物抗凝會導(dǎo)致出血等并發(fā)癥。SUN等[18]納入78例接受腰椎手術(shù)的VTE高危患者，術(shù)后6 h開始予以半劑量的LMWH，未觀察到有癥狀的DVT、大出血事件。羅科鋒等[26]發(fā)現(xiàn)腰椎后路減壓融合術(shù)后12 h初次應(yīng)用LMWH可降低VTE發(fā)生率，且出血性事件發(fā)生率無明顯升高。谷艷超等[27]認(rèn)為LMWH預(yù)防腰椎融合術(shù)后VTE的療效確切，但每日5 000 IU的用量會增加術(shù)后傷口出血風(fēng)險，建議采取每日2 500 IU劑量的安全性更高。GERLACH等[19]對1 299例腰椎術(shù)后24 h內(nèi)予以2 850 IU的那屈肝素預(yù)防性抗凝，結(jié)果證實(shí)，術(shù)后早期使用那屈肝素進(jìn)行藥物預(yù)防性血栓栓塞與術(shù)后出血風(fēng)險增加無關(guān)。綜合上述可見，盡管LMWH治療量以及治療起止時間不盡相同，但作為臨床上常用的抗凝藥物其有效性、安全性已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，腰椎圍手術(shù)期預(yù)防性LMWH抗凝并不會增加術(shù)后出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，化學(xué)預(yù)防性抗凝的效能明顯高于物理預(yù)防，但不可忽略過度抗凝帶來的出血風(fēng)險隨之升高。洪加源等[28]對2 089例接受腰椎后路減壓融合手術(shù)的患者進(jìn)行分析認(rèn)為硬膜外血腫的形成與抗凝劑使用不當(dāng)有關(guān)。MADDALI等[29]強(qiáng)調(diào)了抗凝治療是脊髓硬膜外血腫及脊髓硬膜下血腫的重要易感因素。另有8篇文獻(xiàn)[30-37]同樣強(qiáng)調(diào)了應(yīng)用藥物抗凝將增加出血、繼發(fā)性血腫等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險?，F(xiàn)有的研究幾乎均對腰椎術(shù)后預(yù)防性藥物抗凝的有效性持肯定的態(tài)度，但有部分研究提出藥物抗凝不當(dāng)易導(dǎo)致手術(shù)部分出血、繼發(fā)性硬膜外血腫等災(zāi)難性并發(fā)癥，然而目前對腰椎融合術(shù)后預(yù)防性藥物抗凝的安全性未能得到充分的保證，主要原因在于其治療量以及治療窗口無法統(tǒng)一。

3 凝血狀態(tài)的監(jiān)測與評價

盡管深靜脈血栓早期臨床癥狀不明顯，若能通過便捷、可靠的手段盡早預(yù)測，發(fā)現(xiàn)并診斷靜脈血栓是減少不良預(yù)后的關(guān)鍵。除雙下肢血管多普勒超聲、CT靜脈成像、MRI靜脈成像、靜脈造影等影像檢查外，臨床上常用D-二聚體、凝血四項(凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原)等傳統(tǒng)凝血功能檢測(conventional coagulation tests，CCTs)作為監(jiān)測脊柱圍手術(shù)期凝血狀態(tài)的慣用指標(biāo)。血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)作為一種較新的凝血檢測方法已經(jīng)逐漸被用于臨床，TEG是一種記錄凝血形成和纖維蛋白溶解動態(tài)全過程的曲線圖，在短時間內(nèi)即可提供血小板功能、血栓形成和纖維蛋白溶解等多方面的信息，具有指導(dǎo)溶栓、抗凝、輸血、用藥等多重作用[38]。既往相關(guān)研究提示TEG在檢測機(jī)體血液高低凝、纖溶亢進(jìn)等較CCTs更為敏感[39]，目前TEG在國外已廣泛用于肝腎移植、心臟外科、兒童疾病、創(chuàng)傷外科、產(chǎn)科等眾多領(lǐng)域[40-43]，然而國內(nèi)臨床上一線醫(yī)生對血栓彈力圖的認(rèn)知度和認(rèn)可度普遍較低。與CCTs相比，TEG所需時間短、用血量少，可全面地準(zhǔn)確評估患者整體凝血狀態(tài)，但TEG不可替代CCTs。TEG只能反映功能上的異常，對數(shù)量的輕度變化不明顯，兩種凝血功能檢測方法所反映的凝血異常的側(cè)重點(diǎn)不同[44]。筆者贊同CCTs結(jié)合TEG監(jiān)測高危患者的凝血狀態(tài)，既可以了解個別成分的改變，又能把握整體的凝血狀態(tài)。臨床上根據(jù)患者的實(shí)際情況綜合判斷優(yōu)化組合兩種檢測方法，可為臨床疾病的診斷和輸血、抗凝治療提供詳細(xì)的檢驗依據(jù)。如果能早期發(fā)現(xiàn)并得到有效治療，DVT等術(shù)后并發(fā)癥是可控可防的，可以獲得較好的臨床預(yù)后。

4 總結(jié)與展望

從抗凝治療的效能討論，化學(xué)預(yù)防最高，物理預(yù)防次之，基礎(chǔ)預(yù)防最低，但化學(xué)預(yù)防的安全性最低，應(yīng)用不恰當(dāng)有低凝導(dǎo)致體內(nèi)出血的風(fēng)險。臨床上預(yù)防性抗凝并不是單一的，常常是多種治療方案共同作用從而達(dá)到預(yù)防抗凝的效果。腰椎手術(shù)圍手術(shù)期內(nèi)基礎(chǔ)預(yù)防、物理預(yù)防抗凝治療已經(jīng)逐漸形成共識，主要爭議在于單純物理預(yù)防抗凝的效能能否滿足、化學(xué)預(yù)防性抗凝起始時間與持續(xù)時間等問題?？紤]到患者異質(zhì)性，對于上述問題仍需要進(jìn)行大宗、多中心臨床研究。

現(xiàn)有的文獻(xiàn)、研究絕大多數(shù)以探索脊柱圍手術(shù)期抗凝治療方案為主，而腰椎術(shù)后血栓形成風(fēng)險是脊柱手術(shù)里最高的，可能與其手術(shù)體位、手術(shù)時間、術(shù)后臥床時間等因素相關(guān)。因此，筆者認(rèn)為為了減少偏倚，理應(yīng)對頸、胸、腰椎手術(shù)的圍手術(shù)期凝血狀態(tài)分開進(jìn)行研究分析，提供更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。

預(yù)防性抗凝受患者自身諸多影響，應(yīng)提倡個體化治療，即根據(jù)患者VTE風(fēng)險評估后應(yīng)用恰當(dāng)?shù)目鼓委煼桨甘呛侠?、安全的，并且化學(xué)抗凝治療的過程中有必要對VTE高危的患者的凝血狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測，避免抗凝不足或抗凝過度。對于病情復(fù)雜的患者，其圍手術(shù)期的抗凝方案應(yīng)該由脊柱外科醫(yī)生、麻醉醫(yī)生和心血管內(nèi)醫(yī)生等多科室討論共同決定，以優(yōu)化個性化抗凝治療方案。