慢性應(yīng)激與抑郁癥患者腦影像學(xué)改變及預(yù)后的關(guān)系

李 娜，李 永，王朝敏，辛 博，關(guān)一旭

1河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科，河北 石家莊 050011；2昆山市精神衛(wèi)生中心重癥精神科，江蘇 昆山215300

抑郁癥是世界范圍內(nèi)廣泛關(guān)注的精神健康問(wèn)題，是一種高致殘性、易復(fù)發(fā)的心理障礙。抑郁癥的病因病機(jī)尚未完全明確，但目前的觀點(diǎn)認(rèn)為其發(fā)病是遺傳、環(huán)境因素共同作用的結(jié)果［1］。既往研究發(fā)現(xiàn)，童年遭遇過(guò)應(yīng)激事件的抑郁癥患者，功能磁共振顯示其杏仁核對(duì)負(fù)性刺激的反應(yīng)明顯強(qiáng)于未遭受過(guò)應(yīng)激試驗(yàn)的抑郁癥患者［2］。慢性應(yīng)激對(duì)神經(jīng)元形態(tài)和功能均有重要影響，其損傷的杏仁核、海馬等腦區(qū)，是與情緒產(chǎn)生、識(shí)別、調(diào)節(jié)相關(guān)的腦部組織，故慢性應(yīng)激可能是抑郁癥發(fā)病的可能誘因之一。過(guò)去認(rèn)為抑郁癥是一種功能性疾病，但隨著神經(jīng)腦影像的發(fā)展，研究證實(shí)抑郁癥患者存在腦結(jié)構(gòu)改變［3］。但目前關(guān)于抑郁癥腦影像學(xué)的影像學(xué)研究主要集中于某腦區(qū)體積的改變，鮮有報(bào)道從全腦水平上探討慢性應(yīng)激對(duì)抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)與功能的影響［4］。皮層厚度是與大腦發(fā)育有關(guān)的重要指標(biāo)，那么存在慢性應(yīng)激的抑郁癥患者與不存在慢性應(yīng)激的抑郁癥患者之間的大腦皮層厚度是否存在差異？本研究旨在研究慢性應(yīng)激與抑郁癥患者大腦皮層厚度這一腦影像學(xué)參數(shù)改變的關(guān)系，并觀察其對(duì)患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)抽樣的方法選取2019年2月～2021年2月120例抑郁癥患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～60歲；符合美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版（DSM-V）中抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評(píng)分≥18分；韋氏智力評(píng)分≥90分；對(duì)本研究知情同意且自愿配合檢查與隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在腦部器質(zhì)性病變、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重的全身性疾病者；伴有精神分裂癥、物質(zhì)相關(guān)障礙、精神發(fā)育遲滯等其他DSM-V軸I、II疾病者；有酒精、藥物濫用史者；溝通、配合困難者；體內(nèi)有心臟起搏器或金屬植入物。3組性別、年齡、文化程度等一般資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 受試者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of subjects［n(%)］

1.2 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 慢性應(yīng)激狀態(tài)［6］采用生活事件量表（LES）評(píng)估患者慢性應(yīng)激狀態(tài)。LES包含生活、社交、工作學(xué)習(xí)3個(gè)方面，共48個(gè)生活事件，由受試者根據(jù)1年內(nèi)自身實(shí)際經(jīng)歷填寫事件性質(zhì)、影響程度、影響持續(xù)時(shí)間，單個(gè)事件影響程度計(jì)分0～4分，影響持續(xù)時(shí)間計(jì)分1～4分。單個(gè)事件刺激量=影響程度分×持續(xù)時(shí)間分×事件發(fā)生次數(shù)，總分=正性事件刺激量+負(fù)性事件刺激量，分值越高表明個(gè)體承受的慢性應(yīng)激越強(qiáng)。抑郁癥患者LES總分＞100分者納入慢性應(yīng)激組（n=78），≤100分者納入非慢性應(yīng)激組（n=42）。

1.2.2 抑郁癥狀［7］采用HAMD-17進(jìn)行評(píng)估，量表包含17個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目評(píng)分0～4分。

1.3 腦影像學(xué)檢查

1.3.1 圖像采集 均采用飛利浦3.0T MR 成像系統(tǒng)（Philips Medical Systems NV,The Netherlands），8通道線圈，對(duì)受試者進(jìn)行頭顱MRI掃描。通過(guò)三維擾相梯度回波序列獲得結(jié)構(gòu)核磁共振圖像，掃描參數(shù)：TR 8.5 ms，TE 3.4 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，層厚1 mm，單次激發(fā)，視野24 cm×24 cm，矩陣256×256，體素大小0.47 mm×0.47 mm×1 mm，全腦共采集156層軸位圖像。

1.3.2 圖像處理 采用FreeSurfer v5.3.0軟件進(jìn)行圖像皮層表面建造。對(duì)圖像灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液進(jìn)行圖像分割，灰白質(zhì)交界、折疊表面膨脹面進(jìn)行細(xì)分，對(duì)分割后的圖像進(jìn)行人工校驗(yàn)，手動(dòng)調(diào)整細(xì)微偏差。經(jīng)局部矯正、邊緣平滑后，獲得腦表面初始圖像，應(yīng)用變形算法對(duì)軟腦膜表面進(jìn)行重建，計(jì)算機(jī)將腦半球皮質(zhì)帶厚度計(jì)算成間隔1 mm的格子，以灰白質(zhì)交界至軟腦膜表面最短距離作為皮層厚度。

1.4 治療及預(yù)后評(píng)估

患者住院及隨訪期間均由2名以上主治醫(yī)師對(duì)病情及好轉(zhuǎn)情況進(jìn)行盲法評(píng)估并確定最佳治療方案。所有患者隨訪6～12月，隨訪6月內(nèi)連續(xù)3月HAMD評(píng)分＜17分則認(rèn)定為臨床治愈，可終止隨訪，未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)者持續(xù)隨訪，直至出院后12月，同時(shí)記錄患者抑郁發(fā)作時(shí)間。

1.5 觀察指標(biāo)

分別比較慢性應(yīng)激組、非慢性應(yīng)激組、對(duì)照組全腦皮層厚度及HAMD-17評(píng)分，并采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析LES評(píng)分與大腦皮層平均厚度、HAMD-17評(píng)分的相關(guān)性；抑郁癥患者出院后隨訪6～12月，統(tǒng)計(jì)抑郁發(fā)作時(shí)間，比較慢性應(yīng)激組、非慢性應(yīng)激組抑郁發(fā)作時(shí)間及6月內(nèi)臨床治愈率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，3組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大腦皮層厚度比較

對(duì)照組、非慢性應(yīng)激組、慢性應(yīng)激組左側(cè)額葉三角部、雙側(cè)額上回、左側(cè)額緣、雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)顳中回、左側(cè)頂下緣上回、左側(cè)扣帶回、右側(cè)額葉島蓋部、右側(cè)額下回及皮層平均厚度均呈下降趨勢(shì)，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），未見皮層厚度增加腦區(qū)（表2）。

表2 三組大腦皮層厚度差異腦區(qū)比較Tab.2 Comparison of cerebral cortex thickness differences among the three groups(mm,Mean±SD)

2.2 HAMD-17評(píng)分比較

對(duì)照組、非慢性應(yīng)激組、慢性應(yīng)激組HAMD-17評(píng)分呈升高趨勢(shì)，經(jīng)兩兩比較組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（24.62±3.67vs21.09±2.8vs6.75±1.22，F(xiàn)=366.027，P＜0.05）。

2.3 LES評(píng)分與大腦皮層平均厚度、HAMD-17評(píng)分相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，LES評(píng)分與大腦皮層平均厚度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.672，P＜0.05），與HAMD-17評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.665，P＜0.05）。

2.4 慢性應(yīng)激組與非慢性應(yīng)激組患者預(yù)后比較

慢性應(yīng)激組6月臨床治愈低于非慢性應(yīng)激組（P＜0.05），抑郁發(fā)作時(shí)間長(zhǎng)于非慢性應(yīng)激組（P＜0.05，表3）。

表3 慢性應(yīng)激組與非慢性應(yīng)激組患者預(yù)后比較Tab.3 Comparison of prognosis between chronic stress group and non-chronic stress group

2.5 影像學(xué)表現(xiàn)

抑郁癥合并慢性應(yīng)激患者腦影像學(xué)檢查可見皮層平均厚度變薄（圖1）。

圖1 抑郁癥患者影像學(xué)表現(xiàn)Fig.1 Imaging findings of patients with depression.

3 討論

應(yīng)激是指機(jī)體在外界刺激下的適應(yīng)性反應(yīng)，多數(shù)情況下機(jī)體可逐漸適應(yīng)，而一些慢性的應(yīng)激可對(duì)機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成破壞，進(jìn)而影響其適應(yīng)水平，故其可能是諸多生理、心理問(wèn)題的原因［8］。既往研究發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者在抑郁發(fā)作前通常經(jīng)歷更多應(yīng)激生活事件，推測(cè)慢性應(yīng)激可能在抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用［9］。

深入了解慢性應(yīng)激與抑郁癥的關(guān)系，對(duì)預(yù)防抑郁癥的發(fā)生、改善抑郁癥患者預(yù)后具有重要意義。皮層厚度可反映神經(jīng)纖維密度，因此可作為大腦發(fā)育改變的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)［10］。本研究將抑郁癥患者分為慢性應(yīng)激組與非慢性應(yīng)激組，進(jìn)行全腦皮層厚度比較，研究結(jié)果顯示抑郁癥患者多個(gè)腦區(qū)皮層厚度小于健康對(duì)照組，且慢性應(yīng)激組小于非慢性應(yīng)激組，差異腦區(qū)包括額葉三角部、額緣、額上回、顳中回、楔前葉、頂下緣上回、扣帶回、額葉島蓋部、額下回。關(guān)于慢性應(yīng)激與抑郁癥的關(guān)系，既往研究有不同的觀點(diǎn)，有觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)激為導(dǎo)致抑郁癥的直接原因；也有觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)激僅是誘因之一，可激發(fā)機(jī)體某種潛在狀態(tài)；另有學(xué)者認(rèn)為，慢性應(yīng)激與抑郁互相影響［11-12］。本研究結(jié)果顯示抑郁癥患者存在多個(gè)腦區(qū)皮層萎縮，且慢性應(yīng)激可加重抑郁癥患者的大腦皮層萎縮，提示慢性應(yīng)激引起的部分腦區(qū)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常改變可能是抑郁癥病理改變的一部分，與既往研究一致［13］。Pearson相關(guān)性分析顯示，LES評(píng)分與大腦皮層平均厚度呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)大腦皮層萎縮與慢性應(yīng)激程度存在相關(guān)性。前額葉背外側(cè)及扣帶回參與感情、語(yǔ)言、精神狀態(tài)的監(jiān)測(cè)和報(bào)告，前扣帶回還參與認(rèn)知、情緒的調(diào)節(jié)及對(duì)外界世界的感知和自身行為的監(jiān)視，后扣帶回還負(fù)責(zé)情感加工，因此與抑郁癥患者的認(rèn)知加工及情緒管理有關(guān)；楔前葉負(fù)責(zé)整合外界環(huán)境獲取的信息與情緒，提取情景記憶等，因此相應(yīng)皮層萎縮可能與抑郁癥患者的情感情緒整合異常有關(guān)［14-16］。

抑郁癥的藥物治療有促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生的作用，研究發(fā)現(xiàn)，目前的電驚厥治療、情緒穩(wěn)定劑、非典型抗抑郁藥、5-HT再抑制劑等抑郁癥療法均可上調(diào)海馬齒狀回神經(jīng)元存活率、增值率［17-19］；另有研究表明，抗抑郁藥可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，進(jìn)而控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)，上述調(diào)節(jié)作用與抗抑郁治療的療效具有直接和間接關(guān)聯(lián)［20］。慢性應(yīng)激可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，并增強(qiáng)神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間的作用，且有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者扣帶回前部小膠質(zhì)激活增加，抑郁癥自殺患者前額葉白質(zhì)小膠質(zhì)激活也顯著增加［21］。據(jù)上述分析推測(cè)，慢性應(yīng)激與抑郁癥的發(fā)生、病情加重及抗抑郁治療的療效可能存在一定關(guān)聯(lián)。本研究顯示，存在慢性應(yīng)激的抑郁癥患者HAMD-17評(píng)分高于不存在慢性應(yīng)激的患者，且LES與HAMD-17評(píng)分存在正相關(guān)關(guān)系，提示慢性應(yīng)激會(huì)加重抑郁癥患者的癥狀，且慢性應(yīng)激程度與抑郁癥狀存在顯著的正相關(guān)系。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激組6月臨床治愈低于非慢性應(yīng)激組，抑郁發(fā)作時(shí)間長(zhǎng)于非慢性應(yīng)激組，證實(shí)存在慢性應(yīng)激的抑郁癥患者預(yù)后更差，進(jìn)一步證實(shí)了上述猜測(cè)。

綜上所述，慢性應(yīng)激可加劇抑郁癥患者多個(gè)腦區(qū)皮層萎縮，通過(guò)多種機(jī)制參與抑郁癥的發(fā)病及病情進(jìn)展，與患者預(yù)后密切相關(guān)。