CT影像學(xué)及臨床病理學(xué)相關(guān)因素對胃癌旁腫瘤沉積的預(yù)測價值

高涵，陳偉志，雷振，徐娜，王巧麗

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，并且是全球第三大癌癥死亡原因[1]。目前影響胃癌預(yù)后的因素有TNM分期、HER2狀態(tài)、殘存病變(R0、R1、R2)、腫瘤部位、年齡、切除范圍等[2]。在結(jié)直腸癌中，腫瘤沉積(tumor deposits，TDs)被包括在TNM分期中，因為其已被證明是一個獨立的預(yù)后因素[3-4]。并且，術(shù)前準確地判斷TDs對選擇治療方案及判斷預(yù)后具有十分重要的意義[5]。但由于證據(jù)有限，TDs在胃癌TNM分期中的價值尚有爭議。在第8版AJCC癌癥指南中，TDs被認為是原發(fā)癌淋巴引流區(qū)內(nèi)的不連續(xù)的腫瘤結(jié)節(jié)，其內(nèi)沒有可識別的淋巴結(jié)組織、血管或神經(jīng)結(jié)構(gòu)[6]。多項研究表明，TDs陽性的胃癌患者生存率明顯降低[7]。目前CT影像學(xué)檢查在此方面的研究甚少，本研究主要探討CT影像學(xué)及臨床病理學(xué)對胃癌旁TDs的預(yù)測價值，旨在為臨床診療及患者預(yù)后評估提供更多幫助。

材料與方法

1.一般資料

選取2019年1月-2021年1月本院經(jīng)手術(shù)病理證實的原發(fā)性胃癌126例，其中男87例，女39例，年齡45～92歲，平均(63.8±8.2)歲，主要癥狀包括腹痛、貧血、消瘦，部分患者出現(xiàn)黑便、嘔血等。收集所有患者的CT影像學(xué)及臨床病理資料。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。入組標準：經(jīng)手術(shù)病理組織學(xué)確診為胃腺癌；患者術(shù)前均行多排螺旋CT平掃和三期增強掃描；CT平掃、動脈、靜脈及延遲期掃描均為薄層掃描，并將所有圖像上傳至通信系統(tǒng)PACS；患者術(shù)前未進行放療及化療；術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果包括原發(fā)腫瘤、TDs或淋巴結(jié)。臨床及病理資料完整。排除標準：病理學(xué)檢查結(jié)果顯示為非胃腺癌患者，如鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等；臨床病理資料缺失；CT圖像偽影，無法進行后處理；腫瘤最大厚度<5 mm，腫瘤體積較小，影響興趣區(qū)(ROI)測量；合并其它惡性腫瘤及相關(guān)治療史。

2.CT檢查方法

所有患者在根治性胃切除術(shù)前接受CT檢查，為了確保胃腔充分擴張，檢查前禁食至少6 h，在檢查前10～15 min肌肉注射山莨菪堿(654-2)20 mg，并飲水1000～1500 mL。采用Philips 128排CT，在單次屏氣期間，掃描范圍為膈頂?shù)侥毱矫?，患者處于仰臥位。平掃(0 s)后，檢查員使用自動注射器以2.5～3.0 mL/s的流率向患者肘靜脈注射對比劑碘伏醇(350 mg I/mL)，劑量1.5 mL/kg。注射對比劑后，分別在40、70和240 s獲得動脈期、靜脈期和延遲期圖像。圖像存檔并上傳至PACS系統(tǒng)。

3.圖像分析及影像資料獲取

由2名具有腹部影像學(xué)診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師(分別從事影像診斷工作20年及5年)選擇腫瘤最大層面并進行分析，若不能達成一致，雙方討論決定。窗位(WL)和窗寬(WW)分別設(shè)置為60 HU和360 HU。2名醫(yī)師在顯示原發(fā)灶最大層面的截面上手動勾畫興趣區(qū)(ROI)，ROI距離腫瘤邊緣1 mm，不包括血管結(jié)構(gòu)、壞死、胃腔、偽影。記錄平掃、動脈、靜脈及延遲期ROI的CT值。此外，為了消除對比劑差異等混雜因素，兩位醫(yī)師還在同一層面上測量了主動脈的CT值，并算出校正后的CT值比值R、R動脈期、R靜脈期、R延遲期，ROI的選取范圍約90 mm2。算法如下：R為平掃期腫瘤最大層面CT值/平掃期同層主動脈CT值；R動脈期、R靜脈期、R延遲期為(增強各期最大層面CT值-平掃CT值)/增強各期同層主動脈CT值。

評估內(nèi)容包括：①術(shù)前腫瘤T分期(參考第8版AJCC胃癌指南)；②靜脈期腫瘤強化是否均勻(本研究將靜脈期腫瘤內(nèi)斑片狀低強化區(qū)面積高于同層面腫瘤面積的25%視為不均勻強化)；③橫軸面平掃、動脈期、靜脈期及延遲期腫瘤最大層面校正后各期CT值比值。

4.術(shù)前臨床資料、術(shù)后病理學(xué)資料獲取

由1名放射科醫(yī)師查閱患者的電子病歷獲得相關(guān)臨床特征指標，包括性別、年齡、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原CA19-9和CA12-5、甲胎蛋白(AFP)以及病理學(xué)指標(病理學(xué)N分期、脈管侵犯及神經(jīng)侵犯)。

5.統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，兩位閱片者之間的一致性分析采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)，ICC值≤0.2表示一致性差，0.21～0.40表示一致性一般，0.41～0.60表示一致性中等，0.61～0.80表示一致性較好，≥0.81表示一致性很好。計數(shù)資料采用χ2或Fisher檢驗，計量資料采用t檢驗或方差分析；采用二元Logistic回歸模型分析胃癌旁TDs的獨立預(yù)測因素。采用受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線計算差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的多因素變量預(yù)測TDs的敏感度和特異度。

結(jié) 果

1.CT影像學(xué)表現(xiàn)一致性分析

兩名醫(yī)師測量的影像學(xué)T分期、腫瘤厚度、靜脈期強化是否均勻、R、R動脈期、R靜脈期及R延遲期的ICC值分別為0.887(0.839～0.920)、0.889(0.842～0.922)、0.894(0.849～0.925)、0.886(0.838～0.920)、0.956(0.938～0.969)、0.917(0.882～0.942)和0.946(0.924～0.962)，均大于0.81，測量結(jié)果一致性很好，選擇高年資醫(yī)師測量的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。

2.TDs與CT影像學(xué)及臨床病理學(xué)的單因素及多因素分析

126例胃癌患者中，TDs陽性患者35例，檢出率為27.8%。單因素分析顯示，影像學(xué)T分期(圖1～4)、靜脈期腫瘤強化不均勻(圖5、6)、術(shù)前CEA、病理學(xué)N分期及脈管侵犯與胃癌旁TDs相關(guān)(P<0.05，表1、2)，而腫瘤靜脈期厚度、平掃及增強三期CT校正值、性別、年齡、CA19-9、CA12-5、AFP及神經(jīng)侵犯與胃癌旁TDs無關(guān)(P>0.05，表1、2)。多因素Logistic回歸分析顯示影像學(xué)T分期(OR=5.196)、病理學(xué)N分期(OR=5.259)及脈管侵犯(OR=3.991)是胃癌旁TDs的獨立預(yù)測因素(P<0.05，表3)。

圖1 T2期胃癌。腫瘤侵犯固有肌層，漿膜面完整(箭)。 圖2 T3期胃癌。腫瘤局部穿透固有肌層到達漿膜下層(箭)。 圖3 T4a期胃癌。腫瘤侵犯漿膜，周圍脂肪間隙模糊(箭)。 圖4 T4b期胃癌。腫瘤侵犯漿膜及鄰近器官(箭)。 圖5 靜脈期腫瘤強化均勻(箭)。 圖6 靜脈期腫瘤強化不均勻(箭)。

表1 TDs陽性組與陰性組的CT影像學(xué)表現(xiàn)單因素分析 [n(%)]

3.ROC分析結(jié)果顯示

影像學(xué)T分期預(yù)測TDs的AUC為0.682，敏感度、特異度分別是91.4%、45.1%。病理學(xué)N分期預(yù)測TDs的AUC為0.721，敏感度、特異度分別是77.1%、67.0%。脈管侵犯預(yù)測TDs的AUC為0.731，敏感度、特異度分別是85.7%、60.4%(圖7)。

表2 TDs陽性組與陰性組的臨床病理特征單因素分析 [n(%)]

表3 CT影像學(xué)表現(xiàn)與臨床病理學(xué)特征的多因素分析

圖7 影像學(xué)T分期、病理學(xué)N分期及脈管侵犯預(yù)測TDs的ROC曲線圖。

討 論

TDs最早由Gabriel在1935年于直腸癌中發(fā)現(xiàn)[8]，經(jīng)Puppa等[9]報道，TDs不僅限于結(jié)直腸癌，而且在其他類型的腫瘤中也很常見，包括胃癌、膽管癌和胰腺癌等。許多研究顯示[10-11]，TDs的存在影響著患者的生存率，其可以作為胃癌疾病進展程度及預(yù)后的評估指標。本研究中TDs的發(fā)生率為27.8%，符合既往研究TDs的發(fā)生率10.5%～35%。研究顯示[11]，T分期越晚，出現(xiàn)TDs的風(fēng)險性則越高。隨著惡性腫瘤的不斷發(fā)展，腫瘤穿過肌層，突破漿膜層，并發(fā)生血管侵犯從而導(dǎo)致這一結(jié)果。Anup等[12]研究認為TDs的形成與T分期有著密切的關(guān)聯(lián)并認為TDs更適合被認為是漿膜侵犯的一種形式，建議將TDs納入TNM分期的pT4期中。丁平安等[11]研究也顯示T分期是TDs的獨立預(yù)測因素，本文CT影像學(xué)對胃癌T分期的診斷結(jié)果與之相符。由此可見，CT影像學(xué)對胃癌T分期的診斷可以為預(yù)測TDs的發(fā)生提供一定的參考價值，T分期愈晚，則表明患者發(fā)生TDs的風(fēng)險愈大。

有研究顯示[13]，隨著N分期的增加，TDs的發(fā)生率也隨之增加，這與本研究的結(jié)果相一致。胃周淋巴管豐富，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌的常見轉(zhuǎn)移途徑，這可能與TDs的發(fā)生密切相關(guān)。除此之外，筆者還發(fā)現(xiàn)TDs的發(fā)生和脈管侵犯有著的不可分割的關(guān)系。從TDs的形成來講，Belt等[14]認為TDs可能反映了“中轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移”，即癌細胞由淋巴管擴散，開始生長并在到達最近的淋巴結(jié)之前形成TDs。Puppa等[15]則認為TDs起源于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的包膜外擴展，TDs首先侵襲鄰近淋巴結(jié)，受侵淋巴結(jié)的癌細胞向外侵犯鄰近血管、神經(jīng)及淋巴管，進而增殖、播散形成TDs。另有研究顯示[15]，無論是否發(fā)生血管侵犯，腫瘤中TDs的分布相似。該研究認為TDs可能是一種累及血管和血管周圍結(jié)構(gòu)的新生、截然不同的破壞性侵襲。雖然現(xiàn)在無法確定胃癌旁TDs是何來源，但可以確認的是，TDs的發(fā)生與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管侵犯有著顯著的相關(guān)性。

當腫瘤侵襲性強、惡性程度高，腫瘤生長快速，血液供應(yīng)不及時，腫瘤則多呈不均勻強化。本研究顯示靜脈期腫瘤不均勻強化在預(yù)測TDs中差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能與本研究入組時沒有對病灶的大小進一步分層有關(guān)。有研究表明，灌注CT對腫瘤血液的評估有一定價值，能否用灌注CT對TDs進行預(yù)測分析需要進一步研究[16]。另外，在本研究中，單因素分析顯示腫瘤靜脈期厚度及各期CT校正值與胃癌旁TDs無明顯相關(guān)性(P>0.05)，分析原因可能是由于胃腔屬于空腔臟器，腫瘤的厚度受其充盈程度影響[17]。王志聰?shù)萚18]研究顯示CT腫瘤體積與術(shù)后病理 T、N分期均具有顯著相關(guān)性，能否利用CT測量原發(fā)腫瘤的體積來預(yù)測TDs的存在需要進一步研究。另外，空腔臟器內(nèi)氣體及液體的容積效應(yīng)也會影響各期CT值的準確性。利用雙能CT中碘對比劑含量的區(qū)別，來定量分析原發(fā)腫瘤的病變情況從而預(yù)測胃癌旁TDs是否可行仍有待探究[16]。

本研究顯示，影像學(xué)T分期、病理學(xué)N分期及脈管侵犯可以作為胃癌旁TDs的獨立預(yù)測因素。相對于胃癌旁TDs在CT影像學(xué)的研究，結(jié)直腸癌旁TDs的研究則更加成熟。羅錦文等[5]研究顯示，CT影像學(xué)中TDs病灶多較大，且有分葉、毛刺等形態(tài)學(xué)改變，其平掃CT值、動脈期強化值及長短徑比與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均有差異。后續(xù)筆者也將通過術(shù)前影像定位、術(shù)中結(jié)節(jié)追蹤、術(shù)后病理確定，實現(xiàn)結(jié)節(jié)"一對一"對應(yīng)，利用CT影像學(xué)的直接征象進一步預(yù)測胃癌旁TDs的存在，以便為臨床提供更加精準的治療策略和最佳手術(shù)類型。

本研究納入樣本量相對較少，分析因素不夠全面，可能不能完全反映TDs與CT影像學(xué)及臨床病理學(xué)的相關(guān)性。

綜上所述，胃癌患者TDs在影像學(xué)T分期、靜脈期腫瘤強化不均勻、術(shù)前CEA、病理學(xué)N分期及脈管侵犯中均有差異。多因素分析顯示，影像學(xué)T分期、病理學(xué)N分期及脈管侵犯是TDs的獨立預(yù)測因素。筆者希望本研究的結(jié)果將有助于強調(diào)胃癌旁TDs在CT影像學(xué)和臨床病理學(xué)中的重要性，盡管胃癌旁TDs的起源及如何納入TNM分期尚有爭議，但TDs的存在確實預(yù)示著患者預(yù)后不佳，不應(yīng)被忽視。