直腸癌新輔助治療后再分期的影像學(xué)評(píng)估及進(jìn)展

劉文娟，王振常，李玉意，呂晗，李佳

直腸癌是全球發(fā)病率排名第三的消化道惡性腫瘤[1]，且多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期[2]。直腸癌進(jìn)行術(shù)前新輔助治療(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT))的目的是提高手術(shù)的切除率和保肛率，從而延長(zhǎng)患者的無病生存期?！吨袊?guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020版)》[3]推薦臨床T3期和(或)N+期的可切除直腸癌患者進(jìn)行術(shù)前的新輔助放化療，T4期或局部晚期不可切除的患者必須行NCRT。NCRT后再分期的準(zhǔn)確性直接影響臨床治療方案的選擇。影像檢查為臨床直腸癌局部分期的重要手段，常用的影像檢查包括MRI、直腸腔內(nèi)超聲(endorectal ultrasonography，ERUS)、CT、正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)等[4-6]。然而，腫瘤放化療后的壞死、瘤周組織的水腫及炎性反應(yīng)、殘留的癌組織與替代的纖維瘢痕組織均成為影像分期準(zhǔn)確性的巨大挑戰(zhàn)，也給臨床醫(yī)師選擇合適的檢查方法帶來困難。近年來基于CT和MRI的影像組學(xué)、超聲的彈力成像等新的技術(shù)手段也不斷用于直腸癌NCRT的療效評(píng)估[7-9]。本團(tuán)隊(duì)提出的我國(guó)影像學(xué)檢查的臨床適用性評(píng)價(jià)(medical imaging clinical appropriateness，MICA)是影像科與臨床醫(yī)生基于循證醫(yī)學(xué)共同慎重評(píng)價(jià)某種影像學(xué)檢查的必要性和合理性，最終以指南方式呈現(xiàn)，對(duì)于我國(guó)醫(yī)療資源優(yōu)化配置和使用有很大的促進(jìn)作用[10]。本文對(duì)不同影像檢查方法和手段對(duì)直腸癌NCRT后再分期的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述，旨在對(duì)直腸癌NCRT后再分期這一臨床場(chǎng)景進(jìn)行影像學(xué)檢查的臨床適用性評(píng)價(jià)。

ERUS

1.常規(guī)超聲

ERUS是直腸癌術(shù)前分期的常用影像學(xué)檢查方法，具有操作簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)。一項(xiàng)2014年的Meta分析顯示ERUS判斷NCRT后直腸癌T0期的敏感度、特異度約為37.0%、93.9%，而對(duì)于T3～T4期的敏感度、特異度分別為87.6%、66.4%；判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度為49.8%、78.7%[5]。2019年我國(guó)一項(xiàng)研究[4]表明ERUS診斷T再分期的總體符合率為67.4%(58/86，kappa=0.483)，其中T3期的超聲診斷符合率最高，這也與其他研究[6]相一致。ERUS對(duì)與T再分期總體的符合率不高可能是因?yàn)榻?jīng)NCRT后腫瘤壞死組織被纖維化瘢痕組織所替代，表現(xiàn)為低回聲信號(hào)與腫瘤組織相似，會(huì)對(duì)T0～T2期的腫瘤過高分期。同時(shí)，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生部位是影響直腸癌NCRT后的ERUS再分期符合率的獨(dú)立因素，中高位的直腸癌準(zhǔn)確性較高[6]，低位直腸解剖結(jié)構(gòu)特殊，該段直腸包繞內(nèi)、外括約肌、肛提肌等肌群，治療后各肌層水腫、粘連，容易導(dǎo)致誤分期。有一項(xiàng)針對(duì)NCRT后淋巴結(jié)的研究發(fā)現(xiàn)，直徑<3 mm的淋巴結(jié)約占50%，而ERUS對(duì)這類淋巴結(jié)的甄別能力較差，導(dǎo)致其評(píng)估N分期的符合率低[11]。治療后的淋巴結(jié)也會(huì)發(fā)生纖維化，表現(xiàn)為與通常轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)不同的強(qiáng)回聲[12]。

2.超聲彈性成像

超聲彈性成像是通過應(yīng)變率比值反映病變與鄰近組織相對(duì)硬度的檢查手段，可量化評(píng)估腫瘤治療效果。國(guó)內(nèi)有學(xué)者應(yīng)用壓迫性彈性成像技術(shù)可將ERUS對(duì)于T0～T2期診斷的符合率從45.0%～58.5%提高到69.0%～70.1%[13-14]。剪切波彈性成像時(shí)一種新型彈性技術(shù)，可以通過測(cè)量剪切波速度獲得病變的絕對(duì)彈性值，絕對(duì)彈性值的增加可以反映NCRT后病變浸潤(rùn)深度的增加，為評(píng)估分期提供了新的維度的信息。楊蕊等[15]應(yīng)用直腸腔內(nèi)剪切波彈性成像選取58 kPa作為最佳診斷臨界點(diǎn)時(shí)，超聲彈性成像診斷NCRT后病變局限于腸壁內(nèi)的符合率為78.9%，選取43 kPa作為最佳診斷臨界點(diǎn)時(shí)，診斷T0期的符合率為89.7%，均較常規(guī)ERUS顯著提高。

ERUS診斷直腸癌NCRT后再分期時(shí)，對(duì)于T3～T4期的準(zhǔn)確性要高于T0～T2期，以T3期為最高，且中高位直腸癌準(zhǔn)確性較高。超聲彈性成像可以提高直腸癌T0～T2期的診斷準(zhǔn)確性。ERUS對(duì)直腸癌NCRT后N再分期準(zhǔn)確性不高。

CT

1.常規(guī)CT

CT是直腸癌臨床最常用的影像檢查手段之一，主要應(yīng)用于晚期直腸癌患者的分期，尤其是合并其他臟器轉(zhuǎn)移方面。CT檢查用于評(píng)估NCRT后直腸癌再分期研究較少。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，CT增強(qiáng)掃描評(píng)價(jià)中低位直腸癌NCRT后T分期、N分期、環(huán)周切緣受累符合率分別為63.6%(68/107)、52.3%(56/107)、92.5%(99/107)，T分期、N分期中分別有23例、29例為過高分期，11例、19例為過低分期[16]。國(guó)外的一項(xiàng)研究報(bào)道增強(qiáng)CT對(duì)于直腸癌NCRT后再分期T分期、N分期、環(huán)周切緣受累符合率分別為37%、62%、71%[17]。T分期的符合率低可能與放化療后的瘢痕組織在CT圖像上顯示密度不均，邊緣凹凸不平，局部可能呈毛刺狀所致。目前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是短徑>5 mm，形態(tài)不規(guī)則、邊緣毛糙，且強(qiáng)化不均勻，但研究表明無論是從淋巴結(jié)的CT密度還是大小都無法準(zhǔn)確區(qū)分轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和反應(yīng)性增生淋巴結(jié)[16]。胸腹盆CT增強(qiáng)檢查可在一小部分直腸癌NCRT后的圍手術(shù)期患者中發(fā)現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶，從而改變治療策略[18]。

2.CT影像組學(xué)

影像組學(xué)是從醫(yī)學(xué)影像圖像中挖掘高通量的定量影像特征，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法篩選出能夠提供有用的診斷、預(yù)測(cè)或預(yù)后信息等最有價(jià)值的影像特征，可用于疾病的定性、療效評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)等研究。Bibault等[19]學(xué)者應(yīng)用深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)病理完全緩解(pathological complete response，pCR)的符合率可以達(dá)到80%(ypT0N0期)。李華秀等[20]采用受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析CT影像組學(xué)標(biāo)簽的診斷效能，ROC曲線下面積(area under curve，AUC)為0.791，該研究認(rèn)為聯(lián)合臨床癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)≥3.4 ng/mL、臨床分期為T4期構(gòu)建的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型診斷效能(AUC=0.881)大于影像組學(xué)標(biāo)簽?zāi)Ｐ停哂信R床應(yīng)用價(jià)值。對(duì)于淋巴結(jié)再分期，Huang等[21]基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)及臨床聯(lián)合模型可將轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的預(yù)測(cè)符合率提高到77.8%。預(yù)測(cè)直腸癌NCRT后效果的CT影像組學(xué)研究較少，樣本量較少，尚需進(jìn)行大樣本研究。

增強(qiáng)CT對(duì)于直腸癌NCRT后T、N再分期準(zhǔn)確性均不高，但判斷環(huán)周切緣受累的準(zhǔn)確性較高。胸腹盆CT增強(qiáng)檢查在圍手術(shù)期可能改變治療策略。CT影像組學(xué)及臨床聯(lián)合模型可以提高T、N再分期的準(zhǔn)確性。

MRI

1.常規(guī)MRI

MRI是各國(guó)指南公認(rèn)的直腸癌治療前局部分期的推薦影像學(xué)檢查[3,22]。因此，對(duì)于NCRT后的直腸癌分期研究也比較多，普遍認(rèn)為MRI對(duì)與NCRT后直腸癌再分期的效果不如治療前分期[23]。2014年的Meta分析結(jié)果MRI判斷NCRT后直腸癌T0期的敏感度、特異度約為15.3%、94.6%，對(duì)于T3～T4期的敏感度、特異度分別為82.1%、53.5%；判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度為61.8%、72.0%；判斷環(huán)周切緣受累的敏感度、特異度為85.4%、80.0%[5]。另外有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于T分期來說，MRI總的診斷符合率是60%，但對(duì)于T3期的診斷符合率可以達(dá)到83.5%，對(duì)于T0～T2期腫瘤的診斷符合率卻只有25%，淋巴結(jié)分期的符合率為55%[12]。2019年的一項(xiàng)涵蓋1262例直腸癌放化療后再分期的Meta分析結(jié)果顯示，MRI對(duì)T3～T4期直腸癌診斷敏感度為81%，特異度為67%，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷敏感度為77%，特異度為77%[24]。對(duì)于放化療敏感的腫瘤會(huì)因腫瘤壞死產(chǎn)生炎性反映、水腫以及形成黏液湖，在T2WI上呈高信號(hào)，會(huì)在腫瘤周圍脂肪組織顯示為稍高信號(hào)的模糊狀影，和腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)鑒別不開，所以分期不準(zhǔn)確的大多為病理的T0～T2期錯(cuò)誤分為T3期。

2.擴(kuò)散加權(quán)成像

擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)及表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖有助于NCRT后直腸癌黏液變和直腸系膜內(nèi)纖維條索增生的鑒別診斷[25]。Lambregts等[26]研究結(jié)果顯示T2WI聯(lián)合DWI能提高直腸癌NCRT后的T分期符合率。Intven等[27]的研究也認(rèn)為DWI及ADC的改變是直腸癌NCRT后病理學(xué)T0期的最佳診斷方法。也有具有爭(zhēng)議的基礎(chǔ)研究指出，直腸癌NCRT后多伴有鄰近組織的水腫及炎性改變可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)水分子擴(kuò)散受限而引起DWI信號(hào)增高，僅從DWI信號(hào)來看可能與腫瘤組織混淆，會(huì)導(dǎo)致T再分期不準(zhǔn)確[28]。對(duì)于淋巴結(jié)來說，Lambregts等[29]研究表明NCRT后的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC值會(huì)明顯低于非轉(zhuǎn)移性的，但NCRT后淋巴結(jié)會(huì)發(fā)生反應(yīng)性增生，ADC值同樣會(huì)減低。因此，NCRT后的淋巴結(jié)再分期依然具有挑戰(zhàn)。因此，國(guó)外報(bào)道認(rèn)為預(yù)測(cè)pCR的最佳方法是綜合MRI的T2WI、DWI及內(nèi)鏡檢查[30]。

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)擴(kuò)散加權(quán)成像是基于多b值的可以定量評(píng)估人體組織擴(kuò)散和灌注的指數(shù)模型。對(duì)于IVIM是否有助于預(yù)測(cè)pCR，既往研究仍然具有爭(zhēng)議，部分研究[31-32]認(rèn)為應(yīng)用IVIM有助于預(yù)測(cè)直腸癌NCRT后pCR，而有的研究[33]則持相反意見。近年來擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)也用于直腸癌NCRT后的分期評(píng)估，這種技術(shù)也是DWI基礎(chǔ)上進(jìn)一步的發(fā)展延伸，平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusion，MD)和平均峰度系數(shù)(mean kurtosis，MK)可以定量評(píng)估腫瘤水分子擴(kuò)散程度和量化擴(kuò)散差異。程鑫濤等[34]和Hu等[35]的研究均顯示MK評(píng)估NCRT療效價(jià)值最高，AUC分別為0.823和0.908。但Yang等[36]最新的研究表明，pCR組NCRT后MD值明顯高于非pCR組，NCRT后MD值的AUC值最高(0.788)，敏感度為82.9%。因此，IVIM和DKI在NCRT后直腸癌再分期方面還有較大的研究?jī)r(jià)值。

3.動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)(dynamic contrast-enhanced，DCE)MRI在獲得腫瘤形態(tài)學(xué)信息的同時(shí)，還可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病變的強(qiáng)化方式，獲得腫瘤組織的生理性變化情況，可對(duì)組織的特征進(jìn)行半定量、定量、定性分析。興趣區(qū)的容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)是腫瘤診斷和分期最常用的DCE參數(shù)之一。Shen等[37]研究表示T2WI聯(lián)合DCE-MRI對(duì)于直腸癌NCRT后再分期的準(zhǔn)確性可達(dá)到86.4%。Wei等[24]研究表示，釓劑增強(qiáng)MRI也可用于提高診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的特異度。目前的研究均認(rèn)為DCE-MRI對(duì)于直腸癌NCRT后pCR的定性分析價(jià)值較高，關(guān)于其他分期及定量分析的研究尚少，另外DCE-MRI分析對(duì)于勾畫興趣區(qū)要求較高，實(shí)際操作時(shí)可能會(huì)造成誤差。

4.MRI影像組學(xué)

影像組學(xué)可從常規(guī)MRI圖像提取海量的影像定量特征，識(shí)別出大量圖像征象表達(dá)受限的信息，得到腫瘤的全面特征。因此近年來應(yīng)用影像組學(xué)評(píng)估直腸癌NCRT療效的臨床研究日漸增多，且多數(shù)研究認(rèn)為影像組學(xué)評(píng)估pCR的價(jià)值較高。不同學(xué)者基于T2WI的影像組學(xué)評(píng)估NCRT后pCR的AUC可達(dá)0.91、0.88[38-39]，基于T2WI及DWI的影像組學(xué)評(píng)估pCR的AUC為0.83～0.86、0.918～0.971[40-41]。但應(yīng)用MRI影像組學(xué)預(yù)測(cè)直腸癌NCRT后其他T分期研究較少。Zhu等[21]學(xué)者將直腸癌NCRT前、后的MRI數(shù)據(jù)、興趣區(qū)淋巴結(jié)的影像組學(xué)特征建立聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，可以較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)患者的術(shù)前分期(AUC=0.82)。Zhou等[42]學(xué)者證實(shí)放射科醫(yī)生的分期結(jié)果結(jié)合MRI影像組學(xué)分析有助于預(yù)測(cè)直腸癌患者在NCRT后的淋巴結(jié)狀態(tài)，特別是對(duì)于治療后的MR T1～T2期腫瘤患者。目前的MRI影像組學(xué)研究樣本量相對(duì)較小，可重復(fù)性及穩(wěn)定性較差，需要進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究。

MRI對(duì)于NCRT后直腸癌T再分期的效果不如治療前分期，且T0～T2期的符合率低于T3～T4期，對(duì)于N再分期的準(zhǔn)確性亦不高。DWI及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI可以提高再分期的效果。影像組學(xué)的研究被認(rèn)為可以預(yù)測(cè)直腸癌NCRT后pCR及淋巴結(jié)的狀態(tài)。

PET

PET是唯一可在活體上顯示生物分子代謝、受體及神經(jīng)介質(zhì)活動(dòng)的新型影像技術(shù)，85%是用于腫瘤的檢查。PET可與CT、MRI有機(jī)結(jié)合可以實(shí)現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)和功能/代謝/生化影像的實(shí)時(shí)融合。有研究指出氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose，F(xiàn)DG)-PET/CT預(yù)測(cè)直腸癌NCRT后再分期的準(zhǔn)確性優(yōu)于MRI分期，93.5%的陰性預(yù)測(cè)值表明FDG-PET/CT基本可以排除pCR[43]。一項(xiàng)關(guān)于PET/MRI的研究報(bào)道PET/MRI和MRI對(duì)于直腸癌NCRT后T分期的符合為率為92%、89%，N分期的符合率為92%、86%[44]。PET作為一種無創(chuàng)的全身檢查手段，不僅可以對(duì)直腸癌NCRT后進(jìn)行腫瘤的局部再分期，還可監(jiān)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，可作為一種重要的評(píng)估方法。但因其價(jià)格昂貴，沒有完全普及，在這方面的研究尚少，是否可以將其作為直腸癌NCRT后唯一的檢查手段尚需大樣本研究。

綜上所述，直腸癌NCRT后T再分期時(shí)，ERUS、MRI、CT的診斷準(zhǔn)確性相差不大，均低于治療前分期，T0～T2期的腫瘤患者可能會(huì)被高估為T3～T4期。評(píng)估淋巴結(jié)分期時(shí)三者的準(zhǔn)確性均不滿意，但CT、MRI評(píng)估環(huán)周切緣準(zhǔn)確性較高。鑒于國(guó)內(nèi)各醫(yī)院對(duì)ERUS的使用情況不一，對(duì)于直腸癌NCRT后再分期的影像學(xué)檢查臨床使用性評(píng)價(jià)，MRI平掃加增強(qiáng)、ERUS及超聲彈力成像均是通常適用的，結(jié)合MRI影像組學(xué)可以提高分期的準(zhǔn)確性。MRI平掃因其較高的軟組織分辨力是可能適用的。CT檢查會(huì)產(chǎn)生電離輻射，但CT增強(qiáng)檢查因其對(duì)環(huán)周切緣陽(yáng)性判斷的符合率高，在局部再分期時(shí)是可能適用的，胸腹盆CT增強(qiáng)檢查可能改變直腸癌NCRT后圍手術(shù)期的治療方案。CT的平掃檢查對(duì)于軟組織分辨力差，且存在電離輻射，通常不適用。PET/CT及PET/MRI因其價(jià)格昂貴，局部再分期時(shí)也通常不適用。以上僅是基于證據(jù)的綜合評(píng)價(jià)，最終指南的制訂須遵循指南報(bào)告規(guī)范[45]。另外，影像學(xué)檢查的臨床適用性評(píng)價(jià)是普適性的方法，臨床醫(yī)師要嚴(yán)格的把握患者影像檢查的禁忌癥，根據(jù)具體情況進(jìn)行靈活決策。