不同化學(xué)結(jié)構(gòu)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在心血管疾病中的應(yīng)用

林中樵， 陳佩佩， 王蕾

不同化學(xué)結(jié)構(gòu)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在心血管疾病中的應(yīng)用

林中樵1， 陳佩佩2， 王蕾1

（1. 山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院(山西白求恩醫(yī)院, 山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院), 綜合醫(yī)療科, 太原 030032； 2. 中國科學(xué)院, 國家納米科學(xué)中心, 納米加工實(shí)驗(yàn)室, 北京 100190）

鹽皮質(zhì)激素受體的過表達(dá)或過度激活通常參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展. 通過拮抗鹽皮質(zhì)激素受體, 抑制其過度激活, 阻斷鹽皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng), 能夠有效治療相關(guān)疾病. 拮抗鹽皮質(zhì)激素受體化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了拮抗效應(yīng)的強(qiáng)弱和臨床上的針對性應(yīng)用. 通過對鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化, 改善其藥理特性, 不僅增加了對鹽皮質(zhì)激素受體的選擇性, 還降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度, 同時在心血管疾病治療方面也有不同側(cè)重. 本文總結(jié)了不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯(Spironolactone)、 依普利酮(Eplerenone)和非奈利酮(Finerenone)的作用機(jī)制、 藥理特性和心血管疾病臨床應(yīng)用的各自優(yōu)勢, 以期在后續(xù)臨床應(yīng)用以及新藥研發(fā)方面提供新的思路.

鹽皮質(zhì)激素； 受體甾體類化合物； 非甾體類化合物； 心血管疾病

心血管疾病是危害人類生命健康最嚴(yán)重的疾病之一. 鹽皮質(zhì)激素受體在心血管系統(tǒng)中廣泛分布， 生理狀態(tài)下參與細(xì)胞的增殖分化， 病理狀態(tài)下則加重組織器官功能損傷. 醛固酮（Aldosterone， Ald）是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌的一種鹽皮質(zhì)激素， 也是鹽皮質(zhì)激素受體的內(nèi)源性配體. 在經(jīng)典的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中， 醛固酮結(jié)合并激活鹽皮質(zhì)激素受體來維持體內(nèi)水鹽平衡［1］. 隨著局部RAAS研究的深入， 鹽皮質(zhì)激素受體的作用不局限于調(diào)節(jié)水鹽平衡. 心血管系統(tǒng)中鹽皮質(zhì)激素受體的過度激活或表達(dá)增加， 會加速心血管疾病如高血壓、 心力衰竭和心室肥厚等的發(fā)展， 其對于心肌離子通道的再分布作用還可引起嚴(yán)重心律失常［2］. 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑能夠阻斷鹽皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)， 通過抑制鹽皮質(zhì)激素受體的過度激活來有效治療相關(guān)疾病， 具有良好的臨床應(yīng)用前景.本文綜合評述了鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的不同化學(xué)結(jié)構(gòu)、 作用機(jī)制和在心血管疾病中的臨床應(yīng)用， 以期在鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑后續(xù)臨床應(yīng)用以及新一代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑研發(fā)方面有所貢獻(xiàn).

1 鹽皮質(zhì)激素受體及其不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的拮抗劑

鹽皮質(zhì)激素受體（Mineralocorticoid receptor， MR）是一種核受體， 屬核受體超家族類固醇激素受體亞群. 1987年， Arriza等［3］首次將鹽皮質(zhì)激素受體克隆出來. 鹽皮質(zhì)激素受體表達(dá)于心、 血管、 腎、 大腦和脂肪組織等多個部位， 參與局部的物質(zhì)代謝或病理損傷. 在腎小管上皮中， 過度激活鹽皮質(zhì)激素受體會促進(jìn)鉀離子外流和水鈉潴留， 參與腎性高血壓的發(fā)生發(fā)展［4］. 在心血管系統(tǒng)中， 過度激活鹽皮質(zhì)激素受體會促進(jìn)膠原合成以及炎癥因子釋放， 參與血管重塑和心肌肥厚. 在脂肪組織中， 過度激活鹽皮質(zhì)激素受體會導(dǎo)致脂肪代謝障礙［5］. 在大腦中， 雖然鹽皮質(zhì)激素受體缺失影響海馬神經(jīng)元發(fā)育， 但是過度激活鹽皮質(zhì)激素受體可以改善壓力應(yīng)激下的情緒行為［6，7］. 因此， 鹽皮質(zhì)激素受體在諸多疾病的病理生理過程中扮演著重要角色. 臨床上也已應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑抑制醛固酮對鹽皮質(zhì)激素受體的過度激活， 以治療高血壓、 心室肥厚和糖尿病腎病等疾病［8］（圖1）.

Fig.1　Over?activation of MR lead to multiple organ damage[8]

Copyright 2021， Elsevier.

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（Mineralocorticoid receptor antagonist， MRA）是一類小分子化合物， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)在空間上與鹽皮質(zhì)激素受體形成互補(bǔ)， 因此能與醛固酮競爭性結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體. 但其本身不具備活性， 與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合后可促進(jìn)鹽皮質(zhì)激素受體降解或干擾激素-受體復(fù)合物核轉(zhuǎn)位而發(fā)揮拮抗效應(yīng). 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的應(yīng)用早于鹽皮質(zhì)激素受體的發(fā)現(xiàn). 1953年， Simpson等［9］首次分離和純化出醛固酮. 1959年， John等［10］基于醛固酮的分子結(jié)構(gòu)研發(fā)出第一代甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯（Spironolactone）， 用于拮抗醛固酮的生物效應(yīng)， 至今依舊在臨床上使用. 此后， 科學(xué)家在螺內(nèi)酯的基礎(chǔ)上， 引入氧環(huán)優(yōu)化側(cè)鏈結(jié)構(gòu)以增加選擇性， 研發(fā)出第二代甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑依普利酮（Eplerenone）. 第三代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑以非奈利酮（Finerenone）為代表， 具有與螺內(nèi)酯和依普利酮完全不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)， 被劃歸為非甾體類. 其全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變了以氫鍵互補(bǔ)的單一結(jié)合方式， 具有更高選擇性和親和力；在臨床試驗(yàn)中展示出更低的不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度.

2 鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制

2.1　鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)構(gòu)

鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)構(gòu)可分為3個部分： N端結(jié)構(gòu)域、 DNA結(jié)合域和C端配體結(jié)合域. N端結(jié)構(gòu)域（N-terminal domain， MR-NTD）位于氨基端， 大小和長度高度可變. MR-NTD包含配體非依賴性交互因子-1（AF-1）， 起到與轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子相互作用以及與C端配體結(jié)合域（LBD）的分子內(nèi)相互作用的功能， 從而調(diào)節(jié)MR的活性［11］. DNA結(jié)合域（DNA binding domain， MR-DBD）位于受體中部， 由66個氨基酸組成. 2個垂直的-螺旋和8個保守的半胱氨酸殘基同2個鋅原子形成的“鋅指”結(jié)構(gòu)組成球形構(gòu)象， 可識別和結(jié)合特定DNA序列. MR-DBD還可結(jié)合激素反應(yīng)元件（Hormone response element， HRE）， 參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控. C端配體結(jié)合域（Ligand binding domain， MR-LBD）位于羧基端， 結(jié)構(gòu)上高度保守， 包含11個-螺旋（H1以及H3～H12）和2個短-片層， 組成類似三明治的三折疊構(gòu)型［圖2（A）］［12］. H3， H5， H7， H11和H12螺旋的22個殘基， H5和H6螺旋之間的鏈， 以及H11和H12螺旋環(huán)構(gòu)成MR的配體結(jié)合域， 可結(jié)合特異性激素， 參與MR的核轉(zhuǎn)位［13］.

2.2　鹽皮質(zhì)激素受體作用機(jī)制

鹽皮質(zhì)激素受體最經(jīng)典的作用是參與水鹽調(diào)節(jié)， 其特異性作用需要11羥基類固醇脫氫酶（11-HSD2）參與. 在經(jīng)典途徑中， 11-HSD2可將皮質(zhì)酮和皮質(zhì)醇滅活， 使之不與醛固酮競爭MR活性位點(diǎn). 醛固酮進(jìn)入胞內(nèi)后與MR-LBD結(jié)合， 通過Thr817殘基使H5螺旋的C末端旋轉(zhuǎn)約15.5°， 與原先的鏈形成夾角即重定位. MR-LBD空間構(gòu)象使得鹽皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)變?yōu)榧討B(tài)［圖2（B）和（C）］［14］.醛固酮通過與MR-LBD的多個氨基酸殘基相互作用發(fā)揮其活性， 其中醛固酮的21-羥基通過與MR-LBD H3螺旋的Asn770殘基產(chǎn)生氫鍵， 穩(wěn)定MR-LBD的活性構(gòu)象［1，15］. 醛固酮-MR復(fù)合物核轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核后， 鹽皮質(zhì)激素受體的DBD先與激素反應(yīng)元件（HRE）結(jié)合形成二聚體， 其后通過Lys624， Val625和Arg629位點(diǎn)錨定DNA特定序列， 促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄醛固酮誘導(dǎo)蛋白（AIP）mRNA并翻譯［圖2（D）］［16］. AIP可增加細(xì)胞膜鈉通道的開放頻率和數(shù)量， 促進(jìn)對鈉的重吸收. 在心肌、 血管內(nèi)皮和血管平滑肌等腎外組織， 醛固酮可以通過經(jīng)典途徑激活非上皮型MR產(chǎn)生非上皮作用［17］. DuPont等［18］發(fā)現(xiàn)， 血管MR的表達(dá)增加和活化可下調(diào)miRNA-155的表達(dá)， 參與血管老化. 在血管內(nèi)皮中， MR活化通過增加細(xì)胞氧化應(yīng)激水平， 促進(jìn)炎性標(biāo)志物細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)， ICAM-1啟動子也含有MR反應(yīng)元件， 能在轉(zhuǎn)錄水平上增加ICAM-1表達(dá)［19］. Voelkl等［20］發(fā)現(xiàn)平滑肌細(xì)胞鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)錄受醛固酮-MR復(fù)合物的調(diào)節(jié)， 鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增加可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞表性改變， 參與血管鈣化. Messaoudi等［21］通過基因組學(xué)激活心肌MR上調(diào)心肌細(xì)胞23個基因表達(dá)， 其中結(jié)締組織生長因子 （CTGF）的表達(dá)增加（包括mRNA和蛋白質(zhì)）被認(rèn)為與心室重塑和心力衰竭有關(guān). 因此， 鹽皮質(zhì)激素受體在血管重塑、 心肌肥厚、 促炎及纖維化方面的機(jī)制和不同的共調(diào)節(jié)因子的差異表達(dá)或錨定不同的DNA序列有關(guān)系.

Fig.2　Spatial structures of MR?LBD and MR?DBD[13,15,21]

（A） Three-dimensional structure of MR-LBD［12］； （B） Amino acid residues of aldosterone［12］， Copyright 2012， Elsevier； （C） Relocation of H5 helix of MR-LBD， then MR from antagonism state to agonist state［14］， Copyright 2019， PNAS； （D） Schematic diagram of DBD recognition specific DNA sequence［16］， Copyright 2014， Plos one.

3 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)和拮抗機(jī)制

3.1　鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

鹽皮質(zhì)激素受體的內(nèi)源性配體是醛固酮（Aldosterone）， 化學(xué)式為C21H28O5. 醛固酮具有甾體結(jié)構(gòu)， 以環(huán)戊烷多氫菲為基本單位［22］. 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)， 可分為甾體類化合物和非甾體類化合物. 甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑為醛固酮的衍生物， 即母核結(jié)構(gòu)相同， 在側(cè)鏈上發(fā)生不同基團(tuán)取代， 代表化合物為螺內(nèi)酯（Spironolactone）和依普利酮（Eplerenone）. 非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在二氫吡啶類化合物基礎(chǔ)上改良而來， 代表化合物為非奈利酮（Finerenone）.

甾體類化合物螺內(nèi)酯（Spironolactone）是初代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑， 化學(xué)式為C24H32O4S， 化學(xué)名稱為17-羥基-3-氧代-7-（乙酰硫基）-17-孕甾-4-烯-21-羧酸--內(nèi)酯. 與醛固酮相比， 螺內(nèi)酯主要的改變是第二個甾環(huán)的第7號碳原子上偶聯(lián)乙酰巰基， 具有較好的脂溶性［23］. 螺內(nèi)酯與醛固酮一樣對鹽皮質(zhì)激素受體具有親和性， 但與受體結(jié)合后抑制其活性， 從而產(chǎn)生拮抗作用. 由于巰基形成氫鍵能力比羥基低， 因此螺內(nèi)酯與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合不穩(wěn)定.

同為甾體類化合物的依普利酮（Eplerenone）是第二代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑， 化學(xué)式為C24H30O6， 化學(xué)名稱為9，11-乙氧基-17-羥基-3-氧-17-孕-4-烯-7，21-二羧酸--內(nèi)甲酯. 與螺內(nèi)酯相比， 依普利酮主要的改變是第二個甾環(huán)的第7號碳原子上偶聯(lián)羧基， 同時第9號和第11號碳原子形成環(huán)氧環(huán)， 因此增加了對鹽皮質(zhì)激素受體的選擇性. 由于羧基形成了穩(wěn)定氫鍵， 依普利酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合更為穩(wěn)定， 但親和力低于螺內(nèi)酯.

甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的高選擇性和高親和力不可兼得， 因此尋求新的非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑受到重視. 二氫吡啶類（DHPs）藥物是常用的鈣通道阻滯劑［24］. 體外研究結(jié)果顯示， DHPs具有拮抗鹽皮質(zhì)激素受體的作用， 因而備受關(guān)注［25，26］. 非甾體類化合物非奈利酮（Finerenone）在4-喹啉-二氫吡啶的基礎(chǔ)上衍生而成， 化學(xué)式為C21H22N4O3， 化學(xué)名稱為（4）-4-（4-氰基-2-甲氧基苯基）-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺. 非奈利酮對鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合域不同于螺內(nèi)酯， 對MR有極高選擇性， 主要通過阻斷轉(zhuǎn)錄輔調(diào)節(jié)因子募集， 拮抗鹽皮質(zhì)激素受體的效應(yīng)［27］. 同時非奈利酮不具有鈣通道阻滯效應(yīng)， 體現(xiàn)了對鹽皮質(zhì)激素受體的專一性. 圖3展示了醛固酮和不同鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu).

Fig.3　Chemical structures of aldosterone and MRAs

3.2　鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的作用機(jī)制

醛固酮通過結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體配體結(jié)合域（MR-LBD）發(fā)揮作用. 目前認(rèn)為， 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的拮抗效應(yīng)在空間上主要是通過與醛固酮競爭性抑制MR-LBD， 干擾鹽皮質(zhì)激素受體活性構(gòu)象；在功能上主要通過抑制共激活分子募集和激素-受體復(fù)合物核轉(zhuǎn)位而產(chǎn)生的. 不同結(jié)構(gòu)的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合域的相互作用以及對鹽皮質(zhì)激素受體功能上的影響存在差異.

3.2.1與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合域的不同作用機(jī)制甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑具有相似的針對 MR-LBD的拮抗機(jī)制. 螺內(nèi)酯主要與MR-LBD的Ser810殘基形成氫鍵［圖4（A）］， 依普利酮同時與 MR-LBD的Ser810殘基和Arg817殘基形成氫鍵， 但兩者都無氨基酸殘基的改變［28］. 非甾體類鹽皮質(zhì) 激素受體拮抗劑對MR-LBD的空間占據(jù)更為徹底［圖4（B）］， 因而針對鹽皮質(zhì)激素受體的選擇性更高. Mizuki等［29］利用晶體衍射分析發(fā)現(xiàn)非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑Esaxerenone除了與MR-LBD 的Arg817殘基的氧原子和Ser810殘基形成氫鍵外， 還發(fā)生了氨基酸殘基重排列， 即與MR-LBD來自 多個殘基的側(cè)鏈， 如Gln776， Trp806， Leu814， Phe829和Met852， 被翻轉(zhuǎn)并形成一個“口袋”包裹 Esaxerenone， 產(chǎn)生形狀互補(bǔ)［圖4（C）和（D）］. 這種重排列導(dǎo)致MR-LBD構(gòu)象改變， 使得第12片段由正常激活位移至第3和第4片段周圍， 影響調(diào)節(jié)因子與MR-NTD的結(jié)合. 同為非甾體類化合物， 非奈利酮主要與Asn770殘基和Ser810殘基形成特異性氫鍵結(jié)合， 與MR-LBD的氨基酸殘基重排列與Esaxerenone類似［28］. 非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的獨(dú)特作用機(jī)制帶來了更高選擇性和穩(wěn)定的拮抗效應(yīng)， 應(yīng)用上更具有優(yōu)勢.

Fig.4　Schematic diagram of the binding sites between mineralocorticoid receptor antagonists and MR?LBD[29]

（A） Superimposition of MR-LBD/spironolactone （dark green）； （B） Superimposition of MR-LBD /esaxerenone（orange）；（C） Rearrangement of residues surrounding esaxerenone； （D） Residues from MR-LBD/esaxerenone（orange） and MR-LBD/eplerenone（light green） are shown in the stick model. In the picture， orange： esaxerenone， dark green： spironolactone， light green： eplerenone， Copyright 2020， John Wiley and Sons.

3.2.2對鹽皮質(zhì)激素受體功能上的不同影響鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑與MR-LBD發(fā)生空間上相互作用后， 在功能上主要通過抑制共激活分子募集和激素-受體復(fù)合物核轉(zhuǎn)位， 從而拮抗鹽皮質(zhì)激素受體. 鹽皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄需要轉(zhuǎn)錄共激活因子SRC-1和RNA聚合酶Ⅱ的參與， 其中MR與類固醇受體輔激活子1a（SRC-1a， SRC-1的剪接變體）的相互作用最強(qiáng). 甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯可使MR-LBD的H12片段不穩(wěn)定， 影響RNA聚合酶Ⅱ的募集并延遲MR-DBD的核轉(zhuǎn)位， 但不影響SRC-1的募集［30，31］. 同為甾體類的依普利酮則是使MR活性構(gòu)象不穩(wěn)定， 促進(jìn)MR核轉(zhuǎn)位. 但在依普利酮作用下， MR結(jié)合靶基因后形成惰性構(gòu)象， 從而抑制轉(zhuǎn)錄過程［32，33］. 非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在功能上的拮抗效應(yīng)較為全面. 非甾體類的代表化合物非奈利酮不僅抑制共調(diào)節(jié)因子的募集， 還抑制MR結(jié)合轉(zhuǎn)錄共激活因子SRC-1和RNA聚合酶Ⅱ， 且延遲MR-DBD與SCNN1A基因序列的結(jié)合調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄［27］. 因此， 對于共調(diào)節(jié)因子的差異調(diào)節(jié)很可能與異常MR激活有關(guān)， 值得進(jìn)一步研究.

4 不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的藥理特性

螺內(nèi)酯是人工合成的甾體化合物（IC50=24 nmol/L）， 進(jìn)入人體后80%由肝臟迅速代謝為有活性的坎利酮（Canrenone）， 代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟和膽道排泄［34］. 但因螺內(nèi)酯可非特異結(jié)合孕激素受體和雄激素受體， 產(chǎn)生性激素樣副作用；同時長期使用可引起血鉀升高， 限制了部分患者的使用.

依普利酮同屬甾體類化合物， 對鹽皮質(zhì)激素受體的選擇性高， 但親和力低， IC50=990 nmol/L.依普利酮在體內(nèi)無活性形式， 口服劑量為10～100 mg之間的血藥峰濃度和藥時曲線下面積呈劑量依賴性， 表觀分布容積（）為42～90 L， 血漿清除率（）約為10.0 L/h［35］. 依普利酮對孕激素受體和雄激素受體的選擇性低， 但其升高血鉀的副作用依舊存在.

非奈利酮屬于非甾體類化合物， 對鹽皮質(zhì)激素受體的選擇性和親和力都較高， IC50=18 nmol/L， 表觀分布容積（d）為124 L， 血漿清除率（CL）為44.0 L/h［36］. 非奈利酮平均分布于心臟和腎臟［37］， 對血鉀水平幾乎沒有影響， 極大避免了高鉀血癥帶來的心血管副作用（如心律失常等）， 具有良好的應(yīng)用背景［36］， 詳見表1.

Table 1　Pharmacokinetic differences between three MR antagonistic compounds[38～40]

5 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在調(diào)節(jié)心血管重塑中的作用

心血管重塑包括細(xì)胞自身表型改變和細(xì)胞外基質(zhì)纖維化， 是導(dǎo)致心血管疾?。ǜ哐獕骸?心肌梗死和心力衰竭等）發(fā)病和死亡的重要原因. 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是心血管重塑的主要病理過程. 不同的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)過度激活鹽皮質(zhì)激素受體能夠增加超氧化物和炎癥因子表達(dá)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)， 同時促進(jìn)膠原合成， 參與心血管重塑［41，42］. 本課題組［43，44］也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯能夠下調(diào)老年高血壓大鼠血管CTGF的表達(dá)， 減輕血管纖維化， 并增加心臟冠狀動脈、 腎內(nèi)動脈和基底動脈的舒張能力. 拮抗鹽皮質(zhì)激素受體能夠減輕炎癥反應(yīng)和降低膠原合成， 減少心血管纖維化， 改善心血管重塑［8］（圖5）.

Fig.5　Anti?inflammatory and anti?fibrosis roles of MR antagonistic compounds[8]

Copyright 2021, Elsevier.

5.1　鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在心血管炎癥反應(yīng)中的作用

氧化應(yīng)激水平增加會促進(jìn)炎癥反應(yīng). Menon等［45］發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯可抑制肺動脈高壓小鼠肺周圍血管炎癥反應(yīng)， 減輕肺動脈肌化， 通過改善血管重塑治療肺動脈高壓. 在甲亢的高血壓大鼠體內(nèi)， 螺內(nèi)酯降低了心臟脂質(zhì)過氧化物水平， 增加了抗氧化劑谷胱甘肽水平， 通過降低氧化應(yīng)激減輕炎癥反應(yīng)， 改善心室重塑［46］.

炎癥反應(yīng)伴隨著巨噬細(xì)胞的募集. 依普利酮可抑制醛固酮誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞募集和浸潤， 降低炎癥狀態(tài)下心肌細(xì)胞炎癥因子IL-6的表達(dá)， 減輕醛固酮小鼠的心室重塑［47］. 在急性心梗后大鼠體內(nèi)， 依普利酮通過IL-33/sST2信號通路下調(diào)炎癥因子IL-1的表達(dá)， 減輕心肌炎癥反應(yīng)［48］. 非奈利酮則是直接抑制MR共調(diào)節(jié)因子的募集， 切斷下游信號通路， 進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)［39］.

5.2　鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在膠原合成中的作用

膠原蛋白（Collagen）由成纖維細(xì)胞分泌， 于細(xì)胞外聚合形成膠原纖維， 血清Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原是常用的纖維化標(biāo)志物. 螺內(nèi)酯聯(lián)合受體阻滯劑治療能夠顯著改善無癥狀或者中度心衰患者的血管舒張功能， 同時降低心衰指標(biāo)BNP和血清前膠原Ⅲ水平［49］. Hayashi等［50］發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯可降低首發(fā)前壁心?；颊哐迦┕掏脱迩澳z原Ⅲ表達(dá)水平， 提升左心室射血分?jǐn)?shù)， 說明螺內(nèi)酯可通過抑制心肌膠原合成改善心梗后心室重塑. 針對依普利酮用于急性心肌梗死后心力衰竭的療效和生存研究（EPHESUS）的回顧分析顯示， 依普利酮能夠降低心肌梗死患者血清Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原水平［51，52］. 依普利酮通過抑制膠原的合成， 減緩心肌纖維化所致的心室重塑， 同時不受其利尿和早期保鉀作用的影響［52，53］. 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， 非奈利酮能夠降低細(xì)胞外基質(zhì)蛋白Tenascin-X的表達(dá)， 抑制膠原的合成和沉積， 發(fā)揮抗纖維化作用［54］.

6 不同鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在心血管疾病中的應(yīng)用優(yōu)勢

甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯最初作為利尿劑用于緩解水腫和治療原發(fā)性醛固酮增多癥和原發(fā)性高血壓. 針對射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者， 螺內(nèi)酯有著較好的治療效果. Pitt等［55］報道的螺內(nèi)酯隨機(jī)對照研究（RALES）最早提出小劑量應(yīng)用螺內(nèi)酯能降低重度心衰患者（包括心衰引起的和突發(fā)心臟?。┑乃劳雎?， 并明顯改善重度心衰患者的臨床癥狀. 在射血分?jǐn)?shù)保留型心衰合并頑固性高血壓患者中， 加用螺內(nèi)酯能顯著降低收縮壓和舒張壓， 且長期預(yù)后與單純射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者相似［56］. 在應(yīng)用螺內(nèi)酯治療射血分?jǐn)?shù)保留型心衰的臨床實(shí)驗(yàn)（TOPCAT）中， 對于合并肥胖、 糖尿病及左心室肥厚等靶器官損害的射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者， 螺內(nèi)酯能顯著減少心血管事件、 心臟驟停及心衰住院等主要終點(diǎn)的發(fā)生率， 同時螺內(nèi)酯通過改善心肌纖維化促進(jìn)左室舒張功能［57］. 因此， 在心衰的基礎(chǔ)治療上加用螺內(nèi)酯對于提升射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者的預(yù)后效果存在益處.

同為甾體類化合物的依普利酮是第二代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑. 與螺內(nèi)酯相比， 其對鹽皮質(zhì)激素受體有更高的選擇性， 雖然同時有血鉀升高的副作用， 但其它不良反應(yīng)少， 耐受性好， 能較好替代螺內(nèi)酯. 依普利酮在心血管疾病方面的應(yīng)用更側(cè)重于對心梗后心衰的治療. EPHESUS實(shí)驗(yàn)［58］顯示， 在平均18個月的隨訪期中， 聯(lián)用依普利酮組患者因心血管因素的死亡數(shù)以及死于心血管事件和因心衰住院等研究主要終點(diǎn)的發(fā)生率均低于對照組， 心血管猝死的發(fā)生率也明顯降低. Montalescot等［59］的研究也證實(shí)， 對于無心力衰竭的急性ST段抬高型心肌梗死患者， 早期的基礎(chǔ)治療上加用依普利酮在平均13個月的隨訪中顯著降低了心衰的發(fā)生率. 在使用依普利酮抗心肌纖維化治療的急性ST斷抬高型心肌梗死患者中， Ⅲ型前膠原氨基端前肽基線水平>3.6 mmol/L的患者服用依普利酮有更好的療效［39］. 因此， 依普利酮在心梗后心室重塑及心衰方面有著良好應(yīng)用前景.

非甾體類的非奈利酮更適用于伴有其它合并癥的心衰患者. 針對心衰的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑耐受研究（ARTS-HF）［60，61］顯示， 對于合并糖尿病或者慢性腎臟病的射血分?jǐn)?shù)減低型心衰老年患者， 服用不同劑量非奈利酮的受試者和服用依普利酮的受試者在90 d的觀察期內(nèi)， NT-proBNP的降低幅度相似， 但非奈利酮組各劑量組患者由于各種原因死亡、 因心血管再入院、 因慢性心衰惡化緊急就診等次要終點(diǎn)的發(fā)生率均低于依普利酮治療組；且在血鉀方面， 非奈利酮組受試者的血鉀變化幅度低于依普利酮組. 另一項(xiàng)針對非奈利酮改善慢性腎臟病和糖尿病腎病的研究（FIDELIO-DKD）［62］也表明， 在平均2.6年的中位隨訪期中， 無論受試者是否患有動脈粥樣硬化性心血管疾?。–VD）， 非奈利酮都顯著降低了心血管事件（心肌梗死、 心衰和猝死等）的發(fā)生率， 同時高鉀血癥的發(fā)生率較低. 因此， 對于有多病共存的心臟病患者， 非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑非奈利酮有著良好的治療潛力.

7 展望

目前的臨床研究肯定了鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在治療心血管疾病包括頑固性高血壓、 心肌梗死、 心力衰竭等方面的益處. 非甾體類的非奈利酮作為新一代的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑， 在繼承前兩代藥物優(yōu)點(diǎn)的同時， 降低了不良反應(yīng)發(fā)生幾率、 提升了耐受性， 特別是在伴有其它器官疾病的心血管病患者的治療方面具有極大優(yōu)勢. 非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑同時通過氫鍵作用和氨基酸殘基重排列與鹽皮質(zhì)激素受體形成更牢固空間結(jié)構(gòu)的特性， 成為新藥的研發(fā)焦點(diǎn). 這也給研究人員在下一代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的研發(fā)上帶來了思考， 即通過設(shè)計藥物的空間結(jié)構(gòu)， 使之能盡可能占據(jù)受體的活性位點(diǎn)， 同時側(cè)鏈能夠與更多個氨基酸殘基交聯(lián)形成氫鍵或發(fā)生重排列增加穩(wěn)定性；也可嘗試從調(diào)控MR-DBD與激素反應(yīng)元件（HRE）結(jié)合形成二聚體這方面著手， 直接抑制鹽皮質(zhì)激素受體錨定DNA特定序列， 阻斷后續(xù)的基因轉(zhuǎn)錄. 雙管齊下， 可更好地發(fā)揮拮抗效應(yīng).

除了傳統(tǒng)的心血管疾病和腎臟疾病應(yīng)用， 近年來鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑用于血管性癡呆等腦血管疾病和代謝方面的研究也有進(jìn)展［63，64］. 本課題組近期研究發(fā)現(xiàn)， 利用依普利酮拮抗自發(fā)性高血壓大鼠海馬鹽皮質(zhì)激素受體， 能夠促進(jìn)自發(fā)性高血壓大鼠突觸蛋白的表達(dá)， 并改善高血壓所致的認(rèn)知功能障礙， 這有望成為新的拓展應(yīng)用. 相信在不久的將來， 全新結(jié)構(gòu)的拮抗化合物將被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床， 造?；颊?同時， 隨著對鹽皮質(zhì)激素受體研究的不斷深入， 鹽皮質(zhì)激素受體將在更多的領(lǐng)域得到應(yīng)用（圖6）.

Fig.6　Application prospect of mineralocorticoid receptor antagonist

［1］ Kolkhof P.， B?rfacker L.，..， 2017， 234（1）， T125—T140

［2］ Ouvrard?Pascaud A.， Sainte?Marie Y.， Bénitah J. P.， Perrier R.， Soukaseum C.， Cat A. N. D.， Royer A.， Le Quang K.， Charpentier F.， Demolombe S.， Mechta?Grigoriou F.， Beggah A. T.， Maison?Blanche P.， Oblin M. E.， Delcayre C.， Fishman G. I.， Farman N.， Escoubet B.， Jaisser F.，， 2005，（23）， 3025—3033

［3］ Arriza J. L.， Weinberger C.， Cerelli G.， Glaser T. M.， Handelin B. L.， Housman D. E.， Evans R. M.，， 1987，（4812）， 268—275

［4］ Ayuzawa N.， Fujita T.，....， 2021，（2）， 279—289

［5］ Cannavo A.， Bencivenga L.， Liccardo D.， Elia A.， Marzano F.， Gambino G.， D'amico M. L.， Perna C.， Ferrara N.， Rengo G.， Paolocci N.，....， 2018，， 1204598

［6］ Gesmundo I.， Villanova T.， Gargantini E.， Arvat E.， Ghigo E.， Granata R.，， 2016，， 66

［7］ Otte C.， Moritz S.， Yassouridis A.， Koop M.， Madrischewski A.， Wiedemann K.， Kellnerr M.，， 2007，（1）， 232—238

［8］ Kolkhof P.， Joseph A.， Kintscher U.，..， 2021，， 105859

［9］ Garthwaite S. M.， Mcmahon E. G.，...， 2004，（1/2）， 27—31

［10］ Kagawa C. M.， Sturtevant F. M.， Van Arman C. G.，....， 1959，（2）， 123—130

［11］ Lavery D. N.， McEwan I. J.，..， 2005，， 449—464

［12］ Huyet J.， Pinon G. M.， Fay M. R.， Rafestin?Oblin M. E.， Fagart J.，..， 2012，（2）， 187—195

［13］ Pippal J. B.， Fuller P. J.，...， 2008，（5/6）， 405—413

［14］ Fuller P. J.， Yao Y. Z.， Jin R. T.， He S. T.， Martín?Fernandez B.， Young M. J.， Smith B. J.，....， 2019，（37）， 18578—18583

［15］ Nordqvist A.， O'mahony G.， Fridén?Saxin M.， Fredenwall M.， Hogner A.， Granberg K. L.， Aagaard A.， B?ckstr?m S.， Gunnarsson A.， Kaminski T.， Xue Y. F.， Dellsén A.， Hansson E.， Hansson P.， Ivarsson I.， Karlsson U.， Bamberg K.， Hermansson M.， Georgsson J.， Lindmark B.， Edman K.，， 2017，（1）， 50—65

［16］ Hudson W. H.， Youn C.， Ortlund E. A.，， 2014，（9）， e107000

［17］ Alzamora R.， Michea L.， Marusic E. T.，， 2000，（5）， 1099—1104

［18］ DuPont J. J.， McCurley A.， Davel A. P.， McCarthy J.， Bender S. B.， Hong K.， Yang Y.， Yoo J. K.， Aronovitz M.， Baur W. E.， Christou D. D.， Hill M. A.， Jaffe I. Z.，， 2016，（14）， e88942

［19］ Marzolla V.， Armani A.， Mammi C.， Moss M. E.， Pagliarini V.， Pontecorvo L.， Antelmi A.， Fabbri A.， Rosano G.， Jaffe I. Z.， Caprio M.，...， 2017，， 233—242

［20］ Voelkl J.， Alesutan I.， Leibrock C. B.， Quintanilla?Martinez L.， Kuhn V.， Feger M.， Mia S.， Ahmed M. S. E.， Rosenblatt K. P.， Kuro?o M.， Lang F.，...， 2013，（2）， 812—822

［21］ Messaoudi S.， Gravez B.， Tarjus A.， Pelloux V.， Ouvrard?Pascaud A.， Delcayre C.， Samuel J.， Launay J. M.， Sierra?Ramos C.， de la Rosa D. A.， Clément K.， Farman N.， Jaisser F.，， 2013，（2）， 361—367

［22］ Liao X. J.， Tang L.D.， Liang Y. W.， Geng H. W.， Xu S. H.，..， 2011，（2）， 217—220

［23］ Jia L. H.， Zhou L.， Du W.， Zhou L. N.， Zhang M. J.， Hou B. H.， Bao Y.， Wang Z.， Yin Q. X.，...， 2018，（7）， 836—845

［24］ Jiang L.， Ye W. T.， Su W. K.， Yu C. M.，..， 2019，（1）， 21—25

［25］ Kosaka H.， Hirayama K.， Yoda N.， Sasaki K.， Kitayama T.， Kusaka H.， Matsubara M.，...， 2010，（1—3）， 49—55

［26］ Martín?Martinez M.， Pérez?Gordillo F. L.， de la Rosa D. A.， Rodríguez Y.， Gerona?Navarro G.， González?Muniz R.， Zhou M.M.，...， 2017，（7）， 2629—2650

［27］ Amazit L.， Le Billan F.， Kolkhof P.， Lamribet K.， Viengchareun S.， Fay M. R.， Khan J. A.， Hillisch A.， Lombès M.， Rafestin?Oblin M. E.， Fagart J.，...， 2015，（36）， 21876—21889

［28］ Kolkhof P.， Borden S. A.，...， 2012，（2）， 310—317

［29］ Takahashi M.， Ubukata O.， Homma T.， Asoh Y.， Honzumi M.， Hayashi N.， Saito K.， Tsuruoka H.， Aoki K.， Hanzawa H.，， 2020，（10）， 1615—1623

［30］ Couette B.， Lombes M.， Baulieu E. E.， Rafestin?Oblin M. E.，.， 1992，（Pt 3）， 697—702

［31］ Le Billan F.， Khan J. A.， Lamribet K.， Viengchareun S.， Bouligand J.， Fagart J.， Lombès M.，.， 2015，（9）， 3977—3989

［32］ Rogerson F. M.， Yao Y. H.， Smith B. J.， Fuller P. J.，....， 2004，（10）， 704—709

［33］ Hultman M. L.， Krasnoperova N. V.， Li S. Z.， Du S.， Xia C. S.， Dietz J. D.， Lala D. S.， Welsch D. J.， Hu X.，..， 2005，（6）， 1460—1473

［34］ Vergin H.， Mahr G.， Metz R.， Eichinger A.， Nitsche V.， Martens H.，.....， 1997，（8）， 334—340

［35］ Cook C. S.， Berry L. M.， Bible R. H.， Hribar J. D.， Hajdu E.， Liu N. W.，..， 2003，（11）， 1448—1455

［36］ B?rfacker L.， Kuhl A.， Hillisch A.， Grosser R.， Figueroa?Pérez S.， Heckroth H.， Nitsche A.， Ergüden J. K.， Gielen?Haertwig H.， Schlemmer K. H.， Mittendorf J.， Paulsen H.， Platzek J.， Kolkhof P.，， 2012，（8）， 1385—1403

［37］ Heinig R.， Gerisch M.， Engelen A.， Nagelschmitz J.， Loewen S.，...， 2018，（6）， 715—727

［38］ Kolkhof P.， Jaisser F.， Kim S. Y.， Filippatos G.， Nowack C.， Pitt B.，...， 2017，， 271—305

［39］ Agarwal R.， Kolkhof P.， Bakris G.， Bauersachs J.， Haller H.， Wada T.， Zannad F.，..， 2021，（2）， 152—161

［40］ Yang J.， Young M. J.，...， 2016，， 78—85

［41］ Fraccarollo D.， Berger S.， Galuppo P.， Kneitz S.， Hein L.， Schütz G.， Frantz S.， Ertl G.， Bauersachs J.，， 2011，（4）， 400—408

［42］ Shen J. Z.， Morgan J.， Tesch G. H.， Rickard A. J.， Chrissobolis S.， Drummond G. R.， Fuller P. J.， Young M. J.，， 2016，（8）， 3213—3223

［43］ Li S.，， Shanxi Medical University， Taiyuan， 2019（李晟. 醛固酮在老年高血壓大鼠小血管纖維化中的作用研究， 太原：山西醫(yī)科大學(xué)， 2019）

［44］ Li S.， Liu Y.， Song Q. Y.， Li L.， Zhao X. F.， Li H.， Wang L.，......， 2020，（12）， 1414—1419 （李晟， 劉宇， 宋奇穎， 李麗， 趙曉芳， 李晗， 王蕾. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報， 2020，（12）， 1414—1419）

［45］ Menon D. P.， Qi G. M.， Kim S. K.， Moss M. E.， Penumatsa K. C.， Warburton R. R.， Toksoz D.， Wilson J.， Hill N. S.， Jaffe I. Z.， Preston I. R.，..， 2021，（3）， 20458940211025240

［46］ Mayyas F. A.， Aljohmani A. I.， Alzoubi K. H.，...， 2020，（3）， 206—215

［47］ Liao C. W.， Chou C. H.， Wu X. M.， Chen Z. W.， Chen Y. H.， Chang Y. Y.， Wu V. C.， Rose?John S.， Hung C. S.， Lin Y. H.， Wu C. H.， Ho Y. L.， Chang H. W.， Lin L. Y.， Hu F. C.， Liu K. L.， Wang S. M.， Huang K. H.， Chen Y. M.， Kuo C. C.， Chang C. C.， Liao S. C.， Yen R. F.， Wu K. D.，....， 2020，（3）， 165627

［48］ Chen B.， Geng J.， Gao S. X.， Yue W. W.， Liu Q.，..， 2018，（3）， 137—144

［49］ Macdonald J. E.， Kennedy N.， Struthers A. D.，， 2004，（7）， 765—770

［50］ Hayashi M.， Tsutamoto T.， Wada A.， Tsutsui T.， Ishii C.， Ohno K.， Fujii M.， Taniguchi A.， Hamatani T.， Nozato Y.， Kataoka K.， Morigami N.， Ohnishi M.， Kinoshita M.， Horie M.，， 2003，（20）， 2559—2565

［51］ Iraqi W.， Rossignol P.， Angioi M.， Fay R.， Nuée J.， Ketelslegers J. M.， Vincent J.， Pitt B.， Zannad F.，， 2009，（18）， 2471—2479

［52］ Stienen S.， Rossignol P.， Barros A.， Girerd N.， Pitt B.， Zannad F.， Ferreira J. P.，...， 2020，（2）， 194—204

［53］ Rossignol P.， Ménard J.， Fay R.， Gustafsson F.， Pitt B.， Zannad F.，....， 2011，（19）， 1958—1966

［54］ Grune J.， Beyhoff N.， Smeir E.， Chudek R.， Blumrich A.， Ban Z.， Brix S.， Betz I. R.， Schupp M.， Foryst?Ludwig A.， Klopfleisch R.， Stawowy P.， Houtman R.， Kolkhof P.， Kintscher U.，， 2018，（4）， 599—608

［55］ Pitt B.， Zannad F.， Remme W. J.， Cody R.， Castaigne A.， Perez A.， Palensky J.， Wittes J.，....， 1999，（10）， 709—717

［56］ Rossignol P.， Claggett B. L.， Liu J. K.， Vardeny O.， Pitt B.， Zannad F.， Solomon S.，..， 2018，（4）， 407—414

［57］ Cohen J. B.， Schrauben S. J.， Zhao L.， Basso M. D.， Cvijic M. E.， Li Z. Y.， Yarde M.， Wang Z. Q.， Bhattacharya P. T.， Chirinos D. A.， Prenner S.， Zamani P.， Seiffert D. A.， Car B. D.， Gordon D. A.， Margulies K.， Cappola T.， Chirinos J. A.，， 2020，（3）， 172—184

［58］ Rossello X.， Ariti C.， Pocock S. J.， Ferreira J. P.， Girerd N.， Mcmurray J. J. V.， Van Veldhuisen D. J.， Pitt B.， Zannad F.，...， 2019，（5）， 477—486

［59］ Montalescot G.， Pitt B.， de Sa E. L.， Hamm C. W.， Flather M.， Verheugt F.， Shi H.， Turgonyi E.， Orri M.， Vincent J.， Zannad F.，..， 2014，（34）， 2295—2302

［60］ Pitt B.， Anker S. D.， B?hm M.， Gheorghiade M.， K?ber L.， Krum H.， Maggioni A. P.， Ponikowski P.， Voors A. A.， Zannad F.， Nowack C.， Kim S. Y.， Pieper A.， Kimmeskamp?Kirschbaum N.， Filippatos G.，..， 2015，（2）， 224—232

［61］ Filippatos G.， Anker S. D.， B?hm M.， Gheorghiade M.， K?ber L.， Krum H.， Maggioni A. P.， Ponikowski P.， Voors A. A.， Zannad F.， Kim S. Y.， Nowack C.， Palombo G.， Kolkhof P.， Kimmeskamp?Kirschbaum N.， Pieper A.， Pitt B.，..， 2016，（27）， 2105—2114

［62］ Filippatos G.， Anker S. D.， Agarwal R.， Pitt B.， Ruilope L. M.， Rossing P.， Kolkhof P.， Schloemer P.， Tornus I.， Joseph A.， Bakris G. L.，， 2021，（6）， 540—552

［63］ Diaz?Otero J. M.， Yen T. C.， Fisher C.， Bota D.， Jackson W. F.， Dorrance A. M.，......， 2018，（5）， H1304—H1315

［64］ Armani A.， Cinti F.， Marzolla V.， Morgan J.， Cranston G. A.， Antelmi A.， Carpinelli G.， Canese R.， Pagotto U.， Quarta C.， Malorni W.， Matarrese P.， Marconi M.， Fabbri A.， Rosano G.， Cinti S.， Young M. J.， Caprio M.，， 2014，（8）， 3745—3757

Application of Mineralocorticoid Receptor Antagonists with Different Chemical Structures in Cardiovascular Diseases

LINZhongqiao1， CHENPeipei2， WANGLei1*

（，，，，030032，；，，，100190，）

Over-activation or over-expressions of mineralocorticoid receptors lead to cardiovascular disease and di-sease progression. Antagonizing mineralocorticoid receptor， inhibiting its over activation and blocking the biological effects mediated by mineralocorticoid receptor， which is effective treatment of those diseases. The different chemical structures of mineralocorticoid receptor antagonists determine the strength of antagonistic effect and clinical targeted application. With the development of the times， optimization of the chemical structure of mineralocorticoid receptor antagonists improves the pharmacological properties， increases the selectivity and reduce the side effects. At the same time， there are different emphases in the treatment of cardiovascular diseases. This paper summarizes the action mechanisms， pharmacological characteristics and clinical application advantages of different kinds of mineralocorticoid receptor antagonists： spironolactone， eplerenone and finerenone， in order to provide new ideas in subsequent clinical application and future new drug research and development.

Mineralocorticoid receptor； Steroid compounds； Non-steroid compounds； Cardiovascular disease

O625.45

A

10.7503/cjcu20220059

2022-01-23

2022-03-04.

王 蕾, 女, 博士, 主任醫(yī)師, 主要從事高血壓靶器官損傷的基礎(chǔ)與臨床的研究. E-mail: wang_leicn2021@163.com

山西省重點(diǎn)研發(fā)計劃項(xiàng)目(批準(zhǔn)號：201803D31145)和山西省留學(xué)人員科技活動擇優(yōu)資助項(xiàng)目(批準(zhǔn)號：20200031)資助.

Supported by the Key R&D Projects of Shanxi Province, China(No.201803D31145) and the Shanxi Province Preferential Funding Projects for Returned Overseas, China(No.20200331).

（Ed.： L， H， W， K）