枸櫞酸托法替布治療活動性強(qiáng)直性脊柱炎的隨機(jī)對照研究

姜克悅 劉磊 王文惠

南陽市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（河南南陽 473000）

強(qiáng)直脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以骶髂關(guān)節(jié)、脊柱附著點炎癥為主要表現(xiàn)的嚴(yán)重臨床疾患，患者可出現(xiàn)四肢大關(guān)節(jié)以及椎間盤纖維環(huán)及其附近結(jié)締組織纖維化和骨化，同時累及眼、肺、肌肉等多個組織臟器，該病屬于風(fēng)濕病范疇，發(fā)病機(jī)制尚未明確［1-3］?；顒有訟S 病情進(jìn)展迅速，若不及時采取高效的治療方案可致脊柱永久性強(qiáng)直、功能受限甚至殘疾［4-5］，尋找對該病治療高效可靠的方案十分必要、緊迫。目前國內(nèi)活動性AS的治療以非甾體消炎藥和免疫抑制劑為主，具體治療效果差異較大，部分患者的病情優(yōu)化不甚明顯，正處于治療瓶頸的眾多患者受到身心折磨，亟待更多新型藥物及治療方案出現(xiàn)。枸櫞酸托法替布是一種Janus kinase（JAK）激酶抑制劑，可阻斷多種炎癥信號通路并抑制JAK1、JAK3 活性［6］，國外研究顯示其在改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛等癥狀體征方面效果得到肯定［7］，但目前該藥在AS 中的應(yīng)用效果研究涉及較少。鑒于炎癥反應(yīng)在AS 尤其是活動性AS 的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色，結(jié)合枸櫞酸托法替布的藥理作用，推測其在活動性AS 治療中也可發(fā)揮一定作用，但目前尚未相關(guān)定論。本研究將對枸櫞酸托法替布治療活動性AS 患者的療效、安全性進(jìn)行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本研究為前瞻性研究設(shè)計，選取2017年1月至2021年1月在本院接受治療的活動性AS 患者90 例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合臨床AS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；（2）AS 處于活動期，Bath 強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)≥4，背痛視覺模擬評分（VAS）≥4，已應(yīng)用最大劑量非甾體抗炎藥3 個月且療效不佳；（3）患者年齡18 ～80 周歲；（4）全程配合治療、臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）脊柱完全強(qiáng)直者；（2）合并活動性結(jié)核；（3）合并其他組織臟器急慢性感染性疾??；（4）合并惡性腫瘤性疾病。參照隨機(jī)數(shù)表法將入組患者分為對照組、觀察組各45 例，對照組中男26 例，女19 例，年齡（48.23 ± 11.19）歲；觀察組中男27 例，女18 例，年齡（49.04 ± 10.72）歲。兩組患者的基礎(chǔ)資料分布情況見表1。所有入組患者本人均簽署知情同意書，本院倫理委員會審核批準(zhǔn)此次研究計劃。

表1 兩組患者的基礎(chǔ)資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups ±s

表1 兩組患者的基礎(chǔ)資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups ±s

組別對照組（n=45）觀察組（n=45）t/χ2值P 值性別男26 27 0.046 0.830女19 18年齡（歲）48.23±11.19 49.04±10.72 0.351 0.727 BMI（kg/m2）24.74±2.19 24.51±2.43 0.472 0.638病程（年）背部疼痛3.19±0.65 3.08±0.71 0.767 0.445背部關(guān)節(jié)炎癥2.95±0.42 2.92±0.45 0.327 0.744 AS 確診時間（年）2.03±0.45 2.11±0.49 0.807 0.422

1.2 治療方法 對照組患者接受活動性AS 常規(guī)治療，具體如下：柳氮磺吡啶腸溶片口服，每日3～4 次，共服用8 片/d；美洛昔康膠囊口服，1 粒（7.5 mg）/次，每日服用2 次。1月/療程，持續(xù)3 個療程。觀察組患者在對照組治療方案基礎(chǔ)上加入枸櫞酸托法替布治療，具體如下：枸櫞酸托法替布片口服，10 mg/次，每日服用2 次。1月/療程，持續(xù)3 療程。

1.3 療效相關(guān)指標(biāo)評估 治療前后，分別采用Bath 強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）、Bath 強(qiáng)直性脊柱炎計量指數(shù)（BASMI）、總體背痛評分（采用VAS 評價，總分0～10 分，疼痛越嚴(yán)重、分值越高）、Jenkins 睡眠評估問卷調(diào)查（JSEQ）評分評估患者的治療效果。

1.4 炎癥相關(guān)外周血指標(biāo)檢測 治療后，分別留取空腹外周靜脈血標(biāo)本并分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定其中C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，采用魏氏法測定血沉（ESR）水平。

1.5 整體療效評估 治療3 個療程后，評估所有活動性AS 的治療效果，包括顯效、有效、無效三類。顯效：AS 患者受累脊柱關(guān)節(jié)疼痛、僵硬基本消失或者顯著減輕，胸廓擴(kuò)張度接近正常，血液炎癥指標(biāo)水平下降至正?；蛘呓咏?；有效：受累脊柱關(guān)節(jié)疼痛和僵硬改善，胸廓擴(kuò)張度較治療前增加，血液炎癥指標(biāo)水平無改變或者出現(xiàn)下降；無效：病情改善未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或加重。治療顯效、有效病例均屬整體治療有效范疇。

1.6 治療安全性 治療期間，記錄皮疹、脫發(fā)、消化道癥狀、肺部感染、肺栓塞、肝功能損傷、腎功能損傷、心肌損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 使用軟件SPSS 20.0 對文中數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效相關(guān)指標(biāo)評估 治療前，兩組患者的BASFI、BASMI、VAS、JSEQ 評分值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的BASFI、BASMI、VAS、JSEQ 評分值均低于治療前；觀察組患者上述指標(biāo)評分值均低于對照組患者（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的療效相關(guān)指標(biāo)評估Tab.2 Evaluation of efficacy related indicators in two groups ±s

表2 兩組患者的療效相關(guān)指標(biāo)評估Tab.2 Evaluation of efficacy related indicators in two groups ±s

組別對照組（n=45）對照組（n=45）t/P 兩組間治療前t/P 對照組治療前后t/P 觀察組治療前后t/P 兩組間治療后時間點治療前治療3 療程后治療前治療3 療程后BASFI 6.23±0.87 4.10±0.69 6.19±0.89 3.23±0.54 0.216/0.830 12.868/＜0.001 19.074/＜0.001 6.661/＜0.001 BASMI 2.94±0.51 2.27±0.46 2.91±0.48 1.88±0.30 0.287/0.775 6.544/＜0.001 12.207/＜0.001 4.764/＜0.001 VAS 6.77±0.95 4.85±0.72 6.89±0.92 3.71±0.60 0.609/0.544 10.805/＜0.001 19.422/＜0.001 8.160/＜0.001 JSEQ 11.85±2.43 9.42±1.19 11.70±2.37 8.34±1.05 0.296/0.768 6.025/＜0.001 8.695/＜0.001 4.565/＜0.001

2.2 炎癥相關(guān)外周血指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者的CRP、ESR 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的外周血CRP、ESR 水平均低于治療前；其中觀察組患者的外周血CRP、ESR 水平均低于對照組患者（P＜0.05）。見表3。

表3 炎癥相關(guān)外周血指標(biāo)水平比較Tab.3 Comparison of inflammation related peripheral blood index levels ±s

表3 炎癥相關(guān)外周血指標(biāo)水平比較Tab.3 Comparison of inflammation related peripheral blood index levels ±s

組別對照組（n=45）對照組（n=45）t/P 兩組間治療前t/P 對照組治療前后t/P 觀察組治療前后t/P 兩組間治療后時間點治療前治療3 療程后治療前治療3 療程后CRP（mg/L）28.34±5.96 17.16±2.88 28.17±5.45 11.34±2.30 0.141/0.888 11.330/＜0.001 19.085/＜0.001 10.593/＜0.001 ESR（mm/h）50.34±8.16 30.71±5.45 49.85±8.34 21.42±4.76 0.282/0.779 13.420/＜0.001 19.860/＜0.001 8.612/＜0.001

2.3 整體療效比較 治療后，兩組患者的療效分級情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者的治療總有效率高于對照組患者（P＜0.05）。見表4。

表4 整體療效比較Tab.4 Comparison of overall efficacy 例

2.4 治療安全性 治療期間，觀察組患者出現(xiàn)2例輕度肝酶升高，對癥治療后好轉(zhuǎn)，不影響后續(xù)治療進(jìn)行；對照組患者出現(xiàn)1 例輕度肝酶升高，1 例皮疹，均不影響治療。兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

AS 患者關(guān)節(jié)功能損害程度與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，陳慧等［9］指出免疫性炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致AS發(fā)生發(fā)展的直接原因之一；SCALISE 等［10］研究認(rèn)為AS的發(fā)病機(jī)制涉及腸道生態(tài)失調(diào)引起“腸-關(guān)節(jié)軸”激活并引起炎癥。抑制AS 患者的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是改善病情的重要方法，尋找高效合理的具有抗炎作用的藥物十分關(guān)鍵。枸櫞酸托法替布是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，以細(xì)胞內(nèi)JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點實現(xiàn)抗炎等作用，目前認(rèn)為其適用于甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）成年患者［11-12］。枸櫞酸托法替布的具體作用實現(xiàn)具體通過調(diào)控信號通路，減少下游炎癥細(xì)胞因子合成，從而實現(xiàn)抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用［13-14］。枸櫞酸托法替布可阻斷IL-2、IL-7、IL-9、IL-15等與JAK3結(jié)合的共同γC 鏈細(xì)胞因子，還可阻斷IL-6、IL-11 等gp130家族因子，以及IFN-α/β、IFN-γ等Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族分子。枸櫞酸托法替布也可對Th1 細(xì)胞的分化及致病性Th17 細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面作用。

本研究將枸櫞酸托法替布加入活動性AS患者的治療，經(jīng)3 療程治療后評估其治療效果。BASFI、BASMI、VAS、JSEQ 均是評估AS患者肢體活動度、疼痛程度以及對正常睡眠質(zhì)量的影響的常用評分，HU 等［15］、SAYED ABDULLA 等［16］、PéCOURNEAU 等［17］證實了上述評分值對AS 病情的間接評估價值。文中觀察組患者經(jīng)過3 個療程治療后，BASFI、BASMI、VAS、JSEQ 評分值低于對照組患者，提示枸櫞酸托法替布加入整體治療可有效改善活動性AS 患者的肢體僵硬程度、減輕疼痛程度和優(yōu)化睡眠質(zhì)量。

枸櫞酸托法替布的抗炎作用是其治療疾病的最主要機(jī)制，在活動性AS 患者的治療中可能也通過減輕炎癥反應(yīng)來實現(xiàn)治療目的。CRP、ESR 是反映各種急慢性炎癥程度的非特異性指標(biāo)，潘賢峰［18］、高巧霞［19］分別在其研究中發(fā)現(xiàn)AS 患者CRP、ESR 水平異常增加，在輔助療效評估方面具有一定價值。本研究中兩組患者治療后CRP、ESR 水平均呈下降趨勢，其中觀察組患者該指標(biāo)水平下降更為顯著，提示枸櫞酸托法替布確實減輕了活動性AS 患者的全身炎癥反應(yīng)，側(cè)面提示其治療效果可靠性，與上文各個評分值下降的結(jié)果趨勢吻合。除抗炎作用外，枸櫞酸托法替布可能還通過其他作用途徑對活動性AS 病情產(chǎn)生影響。如有研究［20］發(fā)現(xiàn)枸櫞酸托法替布可調(diào)節(jié)機(jī)體體液免疫，抑制B細(xì)胞及T 細(xì)胞分化增殖、免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換。最后發(fā)現(xiàn)觀察組患者的治療有效率較高，療效分級更優(yōu)，明確了枸櫞酸托法替布治療的可靠性。

枸櫞酸托法替布在國內(nèi)臨床中的應(yīng)用并不多，在關(guān)注其治療效果同時，治療安全性也是臨床工作者較為關(guān)心的。枸櫞酸托法替布應(yīng)用后的不良反應(yīng)主要包括感染、肝酶及肌酐升高等，積極減少嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)是該藥后續(xù)普及推廣的基礎(chǔ)。文中兩組患者治療期間均無嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，經(jīng)對癥干預(yù)后不影響后續(xù)治療實施，初步提示枸櫞酸托法替布在活動性AS 治療中具有良好的安全性。但文中僅觀察了活動性AS 患者治療3 個月期間的不良反應(yīng)，若后續(xù)患者需要長期服藥，需進(jìn)一步進(jìn)行長期安全性隨訪。

由此可知：枸櫞酸托法替布聯(lián)合基礎(chǔ)方案治療活動性AS，在短期治療有效性及安全性方面較為可靠。關(guān)于該藥的遠(yuǎn)期療效及安全性問題有待后續(xù)研究。同時本研究也存在以下局限性：納入病例數(shù)有限可能使數(shù)據(jù)產(chǎn)生偏倚，且未涉及枸櫞酸托法替布發(fā)揮療效的具體信號通路等，需后續(xù)更多研究不斷拓展明確。