高脂血癥與頸動脈粥樣硬化斑塊的關系研究

馮瑩印，高 曉，宋金玉，曹立榮，紀盛章

（天津市第四中心醫(yī)院放射科，天津 300140）

動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）每年造成1790 萬人死亡，占全球死亡總人數的31%，因此成為當今死亡的第1 大原因[1]，也是我國居民死亡的主要原因[2]。動脈粥樣硬化涉及多種過程，如氧化應激和炎癥[3]，包括許多可改變的危險因素，如血脂異常、吸煙、高血壓和糖尿病。高脂血癥作為心腦血管疾病，特別是動脈粥樣硬化的重要危險因素，在一般人群中較為常見，是中老年人的常見病。血脂過高可引起脂質代謝紊亂，特別是膽固醇，被認為是動脈粥樣硬化的關鍵因素。大型隨機雙盲試驗表明[4]，藥物誘導的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低，尤其是他汀類藥物，可降低ASCVD 和全因死亡率。頸動脈粥樣硬化作為動脈粥樣硬化的一種重要形式，卒中是其主要后果。頸動脈斑塊的組成與動脈粥樣硬化性腦血管事件顯著相關[5]。既往研究表明[6，7]，血脂與頸動脈粥樣硬化斑塊有關。因此，有必要對高脂血癥患者的頸動脈粥樣硬化斑塊特征進行進一步研究，分析高脂血癥與頸動脈粥樣硬化斑塊之間的關系，為伴有高脂血癥的頸動脈粥樣硬化患者風險分層管理提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象來自中國動脈粥樣硬化風險評估（CARE-Ⅱ）[8]，回顧性分析2011 年5 月-2015 年12 月CARE-Ⅱ研究中584 例因急性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作行頸動脈高分辨MRI 血管壁成像患者，男418 例，女166 例；年齡26～87 歲，平均年齡（61.50±10.13）歲。納入標準：①年齡18～80 歲；②超聲確定癥狀側頸總動脈分叉上下2 cm 范圍內存在粥樣硬化斑塊。排除標準：①心源性中風；②顱內出血、感染、腫瘤；③頸部放療史；④幽閉恐懼癥；⑤MRI 檢查禁忌證。收集患者性別、年齡、體重指數（BMI）、吸煙史、高血壓史、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、冠心病病史和心血管疾病家族史。高脂血癥依據2016 中國成人血脂異常防治指南定義為至少符合以下任意一項：空腹總膽固醇＞220 mg/dl，甘油三酯＞150 mg/dl，低密度脂蛋白＞140 mg/dl，高密度脂蛋白＜40 mg/dl。高危斑塊定義為AHAⅥ型斑塊或最大脂質壞死核心（lipid rich necrotic core，LRNC）面積百分比＞40%[9]。該研究已獲得機構倫理審查委員會的批準。

1.2 頸動脈高分辨MRI 血管壁成像 使用專用的8通道相控陣表面線圈，CARE-Ⅱ所有患者均在3.0T磁共振掃描儀上進行檢查，使用標準化的多對比成像協(xié)議獲取頸動脈血管壁圖像。成像中心為癥狀側頸動脈分叉處。掃描參數見表1。

表1 頸動脈高分辨MRI 掃描參數

1.3 圖像分析 頸動脈血管壁圖像由2 名經驗豐富的放射科醫(yī)生采用雙盲法使用專業(yè)軟件CASCADE進行獨立分析。兩位評價者都有3 年以上的心血管斑塊成像經驗。如意見不一致，經協(xié)商確定。首先對圖像質量進行4 分制評分（1=差，血管壁分辨不清；2=良，血管壁邊緣可見；3=好，血管壁顯示清晰；4=優(yōu)，血管壁及斑塊顯示非常清晰），質量評分≤2 分的圖像被排除在本研究之外。在軸位圖像手動勾畫頸總動脈或頸內動脈管腔和管壁邊界，測量并計算平均、最大管壁厚度、平均管壁面積、平均管壁體積、平均管腔面積、平均總血管面積、平均標準化管壁指數。平均標準化管壁指數=（總血管面積-管腔面積）/總血管面積。鈣化、LRNC、斑塊內出血（intraplaque hemorrhage，IPH）、纖維帽破裂采用標準[9，10]進行鑒定和量化。

1.4 觀察指標 將患者分為高脂血癥組和非高脂血癥組，比較兩組癥狀側頸動脈粥樣硬化斑塊特征和臨床特征，評估高脂血癥與頸動脈斑塊特征的相關性，分析頸動脈粥樣硬化斑塊特征與血脂成分的相關性。

1.5 統(tǒng)計學方法 所有數據使用SPSS 24.0 進行分析，計量資料采用（±s）表示，行獨立樣本t檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗；采用Logistic 回歸分析（二元變量）評估高脂血癥與頸動脈斑塊特征的相關性；應用多元線性或Logistic 回歸分析頸動脈粥樣硬化斑塊特征與血脂的相關性。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及實驗室指標比較 入組高脂血癥組351 例（60.10%），非高脂血癥組233 例（39.90%）。兩組年齡、性別、吸煙史、高血壓史、收縮壓、舒張壓、冠心病史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組心血管病家族史、糖尿病史、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組一般資料及實驗室指標比較[±s，n（%）]

表2 兩組一般資料及實驗室指標比較[±s，n（%）]

表2（續(xù)）

2.2 兩組頸動脈斑塊特征比較 兩組平均管腔面積、最大管壁厚度、平均管壁厚度、平均標準化管壁指數、LRNC 發(fā)生率、LRNC 體積百分比、IPH 發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組頸動脈斑塊特征比較[±s，n（%）]

表3 兩組頸動脈斑塊特征比較[±s，n（%）]

2.3 高脂血癥和頸動脈斑塊的相關性 Logistic 回歸分析顯示，高脂血癥與平均管腔面積（OR=0.983，95%CI：0.972～0.995，P＜0.05）、LRNC （OR=1.998，95%CI：1.399～2.853，P＜0.05）相關；校正性別、年齡、高血壓、糖尿病、BMI、心血管病家族史后，高脂血癥與平均管腔面積（OR=0.983，95%CI：0.972～0.995，P＜0.05）、LRNC （OR=1.851，95%CI：1.282～2.673，P＜0.05）仍相關，見圖1、圖2；而高脂血癥與管壁體積及平均標準化管壁指數在校正臨床特征前后均不相關，見表4。

表4 高脂血癥與頸動脈斑塊的相關性

圖1 男性高脂血癥患者頸動脈硬化斑塊LRNC 在各序列的表現

圖2 男性高脂血癥患者頸動脈斑塊中IPH 在各序列的表現

2.4 高脂血癥脂質譜與頸動脈斑塊的相關性 應用Logistic 回歸分析并校正性別、年齡、高血壓、糖尿病、心血管病家族史、冠心病、BMI 后，TC 與平均管腔面積負相關（β=-0.040，95%CI：-0.073～-0.006，P=0.020），與最大管壁厚度正相關（β=0.005，95%CI：0.001～0.009，P=0.015），與IPH（OR=1.009，95%CI：1.002～1.016，P=0.009）及AHA Ⅵ型斑塊（OR=1.009，95%CI：1.002～1.015，P=0.007）相關。LDL-C、TG、HDL-C 在校正臨床特征前后與頸動脈斑塊特征均不相關。

3 討論

本研究采用高分辨MRI 血管壁成像技術比較了高脂血癥患者和非高脂血癥患者頸動脈斑塊的特征差異，結果發(fā)現高脂血癥患者平均管腔面積更小，最大、平均管壁厚度更厚，平均標準化管壁指數更大，LRNC、IPH 發(fā)生率更高、LRNC 體積更大，提示高脂血癥患者未來缺血性卒中風險更高。高脂血癥與平均管腔面積負相關，與LRNC 相關，這點需要在臨床管理中加以重視。

3.1 高脂血癥致動脈粥樣硬化機制 高脂血癥是動脈粥樣硬化的重要危險因素，高TC、LDL-C、TG 和/或低HDL 水平的血脂異常與人類動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關。在所有種類的脂質中，膽固醇被認為是動脈粥樣硬化的關鍵因素[3]。通常認為，當血液中存在過多的膽固醇，LDL-C 沉積在內皮下間隙，并形成多余的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），ox-LDL 通過血管細胞中的促炎因子導致內皮功能障礙和單核細胞重新聚集到動脈內膜[11]，然后單核細胞分化成巨噬細胞，巨噬細胞吸收脂蛋白成為泡沫細胞，最終導致脂肪條紋的形成——這是早期動脈粥樣硬化的標志[12]，隨后脂紋逐漸發(fā)展成嚴重的動脈硬化斑塊。

3.2 血脂與頸動脈粥樣硬化斑塊 研究表明[13-16]，脂質譜與頸動脈斑塊顯著相關，在頸動脈斑塊的病理生理學中起著關鍵作用[17，18]。本研究中，高脂血癥與平均管腔面積負相關，進一步證實高脂血癥加重頸動脈粥樣硬化發(fā)展。本研究發(fā)現，管壁體積、平均標準化管壁指數在校正臨床特征后與高脂血癥不相關，表明高脂血癥沒有加重頸動脈斑塊負荷。本研究中，TC、LDL-C、TG、HDL-C 與管壁體積和平均標準化管壁指數均不單獨相關，TC 與最大管壁厚度呈正相關，表明單獨的TC、LDL-C、TG、HDL-C 同樣沒有增加頸動脈斑塊負荷。既往研究指出[19]，頸動脈壁體積或斑塊負荷與HDL-C 水平顯著相關，平均標準化管壁指數與HDL-C 濃度呈負相關、與LDL-C 正相關。Virani SS 等[15]的研究中，TC、LDL-C在校正混雜因素后與最大管壁厚度、頸動脈壁體積、平均標準化管壁指數相關，與HDL-C 不相關，這之前的研究結果存在差異。本研究結果與前期研究同樣存在差異，其原因可能是入組人群不同和臨床因素差異造成。

本研究發(fā)現，高脂血癥與LRNC 相關，與LRNC體積百分比不相關，進一步分析后發(fā)現TC、LDL-C、TG、HDL-C 與LRNC 的存在及體積百分比均不單獨相關，與Virani SS 等[15]的研究一致。有研究表明[20]，在冠心病患者中低水平HDL-C 與LRNC 體積的增加顯著相關。Wasserman BA 等[21]的研究發(fā)現，TC 和LDL-C 與LRNC 的存在和LRNC 體積增加相關，這與之前的研究結果存在爭議，且與本研究結果也不同。本研究人群存在前循環(huán)缺血癥狀，且TC、TG、LDL-C 的水平較高，HDL-C 水平較低，這可能是導致結果不同的原因。Gao X 等[22]研究發(fā)現，在癥狀性患者中2 型糖尿病與LRNC 存在顯著相關。另有學者指出高水平TC 是LRNC 存在的唯一危險因素[20]。因此，關于LRNC 存在的危險因素還需進一步研究。本研究發(fā)現，高水平TC 與AHAⅥ型斑塊和IPH 的存在相關，表明高水平TC 患者存在更多的高風險斑塊。Zhao XQ 等[23]研究發(fā)現，Lp（a）、HDL-C、ApoA1水平與AHAⅥ型斑塊和IPH 的存在顯著相關，與TC 水平不相關。本研究Ⅵ型斑塊及IPH 較少，未來TC 與高風險斑塊的相關性需要進一步研究。

本研究存在一定局限性。首先，本研究為橫斷面研究，沒有對高脂血癥的分類加以細致區(qū)分，對于高脂血癥持續(xù)時間、治療時間等信息沒有收集，這些因素可能會對頸動脈斑塊產生影響。其次，在本研究中，LRNC 是在未曾強化的MRI 序列上識別，當LRNC 伴有出血時可能會高估LRNC。

綜上所述，高脂血癥患者頸動脈粥樣硬化更嚴重，未來缺血性卒中風險更高。高水平TC 與高風險斑塊相關，在臨床管理治療中應重點關注。