甲磺酸伊馬替尼對(duì)難治性Ph 染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患者免疫功能及生存率的影響

金 英

（佳木斯市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，黑龍江 佳木斯 154002）

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphocytic leukemia，ALL）是惡性淋巴細(xì)胞在骨髓、外周血和其他器官克隆性增殖的一種異質(zhì)性疾病，占急性白血病的30%～40%[1，2]。T(9∶22)(q34∶q11)被稱為Ph 染色體，可形成BCR/ABL 融合基因，是成人ALL 最常見的染色體結(jié)構(gòu)異常。BCR/ABL 融合基因是一種活化的酪氨酸激酶，通過活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡，是ALL 患者最不良的預(yù)后因素[3-5]。甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）是一種強(qiáng)效的選擇性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），通過競(jìng)爭(zhēng)性阻斷慢性髓系白血病致癌基因ABL 激酶的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制酪氨酸激酶的活性，促進(jìn)白血病細(xì)胞的凋亡、抑制其增殖及黏附；其能選擇性攻擊攜帶BCR/ABL 融合基因的白血病細(xì)胞，但不會(huì)對(duì)正常造血干細(xì)胞（HSC）造成損傷[6-8]。本研究觀察了常規(guī)化療基礎(chǔ)上應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼對(duì)Ph 陽性ALL 患者的免疫功能、完全緩解率、生存時(shí)間、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間及不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取佳木斯市中心醫(yī)院2017 年6月-2020 年11 月收治的難治性Ph 陽性ALL 患者72例，采用隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分為對(duì)照組與聯(lián)合治療組，各36 例。對(duì)照組男18 例，女18 例；年齡25～59 歲，平均年齡（38.19±3.19）歲；聯(lián)合治療組男19 例，女17 例；年齡26～61 歲，平均年齡（37.84±2.85）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可對(duì)比。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核同意，患者及家屬均知情，且簽訂知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)，染色體核型分析，免疫分型及BCR/ABL 融合基因檢測(cè)明確診斷。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①藥物過敏者；②有明顯的心、肝、腎等臟器功能障礙者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 采取常規(guī)化療治療方案：紫杉醇（南漢德生物技術(shù)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960322，規(guī)格：5 ml∶30 mg）135～175 mg/m2，第1 天順鉑（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043888，規(guī)格：6 ml∶30 mg）25 mg/m2，第1～3 天靜滴，21 d 為1 個(gè)療程，連續(xù)治療2 個(gè)療程。

1.3.2 聯(lián)合治療組 在對(duì)照組常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g/片）1 次/d，0.50 g/次，餐后口服，無明顯不良反應(yīng)者，1 周內(nèi)增加劑量至600 mg/次，療程同對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組T 細(xì)胞免疫功能、完全緩解率（CR）、生存時(shí)間（OS）、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（RFS）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。T 細(xì)胞免疫功能指標(biāo)采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較 聯(lián)合治療組治療后T 細(xì)胞免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較（±s）

表1 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較（±s）

2.2 兩組完全緩解率比較 聯(lián)合治療組治療后完全緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組完全緩解率比較[n（%）]

2.3 兩組中位生存時(shí)間和中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間比較聯(lián)合治療組治療后中位生存時(shí)間和中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組中位生存時(shí)間和中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間比較（個(gè)月）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

Ph 染色體是ALL 最常見的再現(xiàn)性核型異常[9-12]。ALL 是一種惡性淋巴細(xì)胞在骨髓、外周血和其他器官克隆性增殖的異質(zhì)性疾病。而Ph 染色體所形成的BCR/ABL 融合基因能編碼一種具有異常酪氨酸激酶活性的BCR/ABL 融合蛋白，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖、抑制凋亡[13-16]。Ph 陽性ALL 較Ph 陰性ALL 完全緩解率低，而復(fù)發(fā)率和耐藥率高，生存時(shí)間和無復(fù)發(fā)生存時(shí)間短，預(yù)后極差。甲磺酸伊馬替尼是一種強(qiáng)效的酪氨酸激酶抑制劑，能選擇競(jìng)爭(zhēng)性阻斷致癌基因ABL 激酶與ATP 結(jié)合位點(diǎn)，抑制酪氨酸激酶活性，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制增殖及黏附[17-19]。有研究發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼治療Ph 陽性ALL 患者，能改善患者的免疫功能，具有較高的完全緩解率，并能延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間和無復(fù)發(fā)生存時(shí)間，并且治療期間的各種不良反應(yīng)發(fā)生率較低，預(yù)后良好。但是在難治性Ph 染色體陽性ALL 患者中的應(yīng)用效果尚存在爭(zhēng)議。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼治療難治性Ph 染色體陽性ALL 可有效改善患者免疫功能指標(biāo)水平，進(jìn)一步提高患者的免疫力，從而有效改善患者的耐受性。同時(shí)研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者完全緩解率為88.89%、中位生存時(shí)間30.63 個(gè)月、中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間25.12 個(gè)月，分別高于對(duì)照組的38.89%、11.62個(gè)月及9.64 個(gè)月（P＜0.05），提示采用常規(guī)化療方法聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼治療可提升完全緩解率，延長(zhǎng)患者中位和中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間，從而改善患者的預(yù)后效果，該結(jié)論與Suttorp M 等[20]的報(bào)道基本相似。分析認(rèn)為增加甲磺酸阿帕替尼治療可有效抑制淋巴白細(xì)胞增殖，阻斷腫瘤血管生長(zhǎng)，進(jìn)而對(duì)Ph 染色體陽性淋巴細(xì)胞血管生成產(chǎn)生抑制，進(jìn)一步促進(jìn)臨床治療效果的提升。聯(lián)合治療組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.67%，低于對(duì)照組的58.33%（P＜0.05），表明聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療常規(guī)化療不良反應(yīng)低，提高了治療安全性，在治療難治性Ph 染色體陽性ALL 中具有相對(duì)更優(yōu)的治療安全性。分析原因?yàn)榧谆撬岚⑴撂婺嵩诘退幬锼揭部蓪?shí)現(xiàn)一定抗腫瘤效果，進(jìn)而可有效地達(dá)到近期短期效果優(yōu)化，從而減輕患者臨床不良反應(yīng)。

綜上所述，甲磺酸伊馬替尼用于治療難治性Ph染色體陽性ALL 疾病患者，能有效改善患者免疫功能，并延長(zhǎng)患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間和總生存時(shí)間，且用藥安全性較高，可作為臨床首選藥物。