膿毒癥患者早期血小板相對減少對臨床結(jié)局的影響

卞兵兵， 李慧慧

膿毒癥(sepsis)是由細菌等病原微生物侵入機體引起的以炎癥、感染和器官灌注不足為主要表現(xiàn)的全身炎癥反應(yīng)綜合征。盡管抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了長足的進步，但膿毒癥的病死率仍居高不下。血小板減少在膿毒癥患者中發(fā)生率很高，是患者死亡的重要預(yù)測因子[1]。膿毒癥患者的血小板減少是通過血小板膜受體(如toll樣受體4和蛋白酶激活受體)的活化、吞噬作用和彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation， DIC)等多途徑實現(xiàn)的，不是單純的血小板生成減少[2]，因此，血小板減少的程度反映了凝血疾病潛在的嚴重程度。大多數(shù)膿毒癥相關(guān)凝血病的國際指南只關(guān)注了絕對血小板計數(shù)，很少考慮血小板的相對減少[2]。由于血小板計數(shù)正常值窗口很寬，同等水平的血小板計數(shù)可能并不意味著同等程度的凝血功能紊亂[3]。目前還沒有足夠的證據(jù)支持血小板相對減少在膿毒癥中的臨床意義?；诖?，本研究旨在評估血小板相對減少和絕對血小板計數(shù)對膿毒癥臨床結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源和研究對象 eICU合作研究數(shù)據(jù)庫(eICU Collaborative Research Database， eICU-CRD)是飛利浦醫(yī)療集團與麻省理工學(xué)院計算生理學(xué)實驗室合作創(chuàng)建的一個大型的多中心重癥監(jiān)護數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫收集了美國本土大量高質(zhì)量的臨床信息，包括生命體征、護理方案、疾病嚴重程度、診斷信息及治療信息等。數(shù)據(jù)可免費獲取，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于包括機器學(xué)習(xí)算法、臨床研究和決策支持工具的開發(fā)等[4]。本研究在eICU-CRD數(shù)據(jù)庫中按以下標(biāo)準(zhǔn)選擇病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院診斷符合第三版膿毒癥與感染性休克國際共識中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺乏入院時血小板檢查數(shù)據(jù)；②伴有肝素所致血小板減少癥；③入院后2 d內(nèi)死亡或出院者。

1.2血小板相對減少和結(jié)局指標(biāo)

患者入住ICU后24 h內(nèi)的絕對血小板計數(shù)作為基線值，每天的血小板相對下降率=[基線值-當(dāng)天最低血小板計數(shù))]/基線值×100%[6]。

采集第2天患者序貫器官衰竭估計評分(sequential organ failure assessment， SOFA)中的血液學(xué)評分，即0分：血小板計數(shù)>150×109/L；1分：≤150×109/L；2分：≤100×109/L；3分：≤50×109/L；4分：<20×109/L。參照文獻[9]，采用SOFA評分中的血液學(xué)評分作為絕對血小板計數(shù)的自變量，考察絕對血小板計數(shù)與住院病死率和凝血障礙相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系。主要結(jié)局是住院病死率。次要結(jié)局是出現(xiàn)凝血相關(guān)并發(fā)癥，定義為ICU住院2天后出現(xiàn)新的出血/血栓事件[7]。

1.3協(xié)變量 協(xié)變量包括患者年齡、性別、體重指數(shù)、種族、Charlson共病指數(shù)、感染部位及急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ評分系統(tǒng)(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ， APACHEⅡ評分)等。

2 結(jié)果

2.1一般資料 共30 114例膿毒癥患者，其中26 176例(87.0%)符合入排標(biāo)準(zhǔn)被納入研究，患者的納入流程見圖1。患者平均年齡66歲，主要是白種人(77.8%)。中位住院時間為7.4 d，住院病死率為12.3%。ICU住院第2天出現(xiàn)凝血相關(guān)并發(fā)癥，患者中血栓性并發(fā)癥139例(0.531%)，出血性并發(fā)癥145例(0.554%)。

表1 膿毒癥患者一般資料(n=26 176)

2.2血小板相對減少和絕對血小板計數(shù)對住院病死率的影響 在多因素Logistic回歸分析中，與第2天血小板相對減少20%比較，血小板相對減少20%～40%、40%～60%、60%～80%和>80%的患者住院病死率調(diào)整后優(yōu)勢比(OR)95%置信區(qū)間(95%CI)分別為：1.28(1.23，1.32)、1.86 (1.75，1.97)、2.99 (2.66，3.36)和6.05 (4.40，8.31)，基于SOFA評分的絕對血小板計數(shù)對住院病死率的影響有統(tǒng)計學(xué)意義[OR(95%CI):1.20(1.18，1.21)]。見表2。

表2 膿毒癥患者第2天血小板相對減少和絕對血小板計數(shù)與住院病死率的關(guān)系

2.3血小板相對減少和絕對血小板計數(shù)對凝血相關(guān)并發(fā)癥的影響

第2天血小板相對減少預(yù)測凝血相關(guān)并發(fā)癥的最佳臨界值為11.3%，絕對血小板計數(shù)的最佳臨界值約為100×109/L(見圖2)。血小板相對減少和絕對血小板計數(shù)均與凝血障礙相關(guān)疾病有關(guān)。

血小板相對減少≥11.4%的患者發(fā)生凝血相關(guān)并發(fā)癥的概率增加了25%[OR(95%CI): 1.25 (1.19，1.31)]，發(fā)生出血事件的概率增加了31%[OR(95%CI): 1.31 (1.22，1.40)]，血栓事件增加了43%[OR(95%CI): 1.43 (1.03，1.98)]；第2天絕對血小板計數(shù)≤100×109/L患者發(fā)生凝血相關(guān)并發(fā)癥的概率增加了16%[OR(95%CI): 1.16 (1.10，1.22)]，發(fā)生出血事件的概率增加了58%[OR(95%CI): 1.58 (1.46，1.70)]；而第2天絕對血小板計數(shù)≤100×109/L對發(fā)生血栓時間產(chǎn)生了保護作用[OR(95%CI): 0.85 (0.79，0.92)]。見表3。

表3 膿毒癥患者血小板相對減少和絕對血小板計數(shù)對凝血相關(guān)并發(fā)癥影響的Logistic回歸分析

2.4血小板相對減少和絕對血小板計數(shù)臨界值對住院病死率和凝血相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測能力 與單純使用絕對血小板計數(shù)相比，絕對血小板計數(shù)聯(lián)合血小板相對減少對住院病死率的預(yù)測效果更好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[AUC(95%CI): 0.606(0.594，0.611) vs. 0.550(0.543，0.577),P<0.001]。同樣，絕對血小板計數(shù)聯(lián)合血小板相對減少對凝血相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測效果顯著高于單純使用絕對血小板計數(shù)[AUC(95%CI):0.585(0.556，0.590)vs.0.538(0.522，0.557),P<0.001]。見圖3。

3 討論

本研究采用較大樣本量評估了膿毒癥患者血小板相對減少和絕對血小板計數(shù)對預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血小板相對減少率越高，住院病死率越高，這種關(guān)系獨立于絕對血小板計數(shù)；血小板相對減少是對膿毒癥患者病死率和凝血并發(fā)癥的風(fēng)險分層較好的工具，結(jié)合絕對血小板計數(shù)具有更好的預(yù)測效果。

血小板減少常見于ICU患者，約20%～40%的患者在其急性危重癥病程中血小板計數(shù)低于150×109個/L[8]。血小板減少與ICU住院時間較長、出血事件發(fā)生率較高、輸血需求較大和病死率較高相關(guān)。大多數(shù)關(guān)于血小板計數(shù)對預(yù)后影響的研究結(jié)果都認為ICU患者住院期間，無論患者入院時有沒有血小板減少癥，當(dāng)絕對血小板計數(shù)<(100～150)×109/L時都會帶來不良結(jié)局[9]。盡管絕對血小板計數(shù)保持在正常范圍內(nèi)的患者中出血事件并不常見，這類患者如果在短期內(nèi)血小板相對減少幅度較大，可能具有重要的預(yù)后意義。一項對329例ICU膿毒癥患者的研究[10]顯示，血小板相對減少50%與病死率密切相關(guān)，這一相關(guān)性獨立于絕對血小板計數(shù)。另一項針對內(nèi)科ICU患者的研究[11]中，ICU住院期間血小板相對減少30%與病死率獨立相關(guān)。本研究中膿毒癥患者血小板從第2天到第4天減少幅度最快，整個觀察期間減少20%～40%的患者最多。第2天血小板相對減少預(yù)測凝血相關(guān)并發(fā)癥的最佳臨界值為11.3%，低于文獻[10-11]報道的臨界值。而絕對血小板計數(shù)預(yù)測凝血相關(guān)并發(fā)癥的最佳臨界值為100×109/L，與文獻報道較為一致[12]。目前尚無指南性文件把血小板相對減少率作為膿毒癥相關(guān)凝血病的預(yù)測指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，較高的病死率與膿毒癥第2天血小板相對減少幅度的增加有關(guān)，這一關(guān)系獨立于絕對血小板計數(shù)之外。此外，本研究還確定了血小板相對減少與血栓和出血事件之間的獨立關(guān)聯(lián)性。另一方面，無凝血相關(guān)并發(fā)癥的亞組分析結(jié)果表明，血小板相對減少可能是通過免疫和(或)微血栓機制升高了病死率。本研究中血小板相對減少11.3%是發(fā)生血栓事件的獨立危險因素，這可能是發(fā)生血栓事件前凝血系統(tǒng)被啟動，凝血瀑布被觸發(fā)，血小板在參與凝血中被快速消耗所致[1]；這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了血小板相對減少率在膿毒癥相關(guān)的凝血功能障礙中的重要性。

很多原因會導(dǎo)致膿毒癥患者發(fā)生血小板減少癥，其中最重要的是血小板過度活化后的消耗性減少。膿毒癥早期，大量炎癥物質(zhì)和病原微生物持續(xù)高強度地刺激血小板，使血小板過度活化后其黏附、聚集和釋放的功能增強，導(dǎo)致微血栓的形成，進一步消耗大量的血小板及凝血物質(zhì)，最終導(dǎo)致DIC的發(fā)生，加速膿毒癥患者器官功能的損傷[13-14]。膿毒癥患者早期血小板的黏附率和聚集率均呈不同程度的增加，并且與病情嚴重程度相關(guān)。其次，血小板還參與機體的自身免疫調(diào)節(jié)，以及主動防御和損傷修復(fù)等病理生理過程[15-16]。血小板可能通過釋放細胞因子、促進血小板—中性粒細胞復(fù)合物形成，與血管內(nèi)皮細胞發(fā)生相互作用來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增強了中性粒細胞的遷移，進一步增加了微血管的通透性和器官損害。從本研究可以看出，絕對血小板計數(shù)水平與患者的嚴重程度呈負相關(guān)，絕對血小板計數(shù)越低，發(fā)生病死率和凝血并發(fā)癥的風(fēng)險風(fēng)險越大。因此，血小板作為臨床常用的實驗室指標(biāo)，采集方便，價格低廉，能更加便捷、直觀地評估膿毒癥患者疾病的嚴重程度及死亡風(fēng)險，有很大的臨床價值及經(jīng)濟效益。未來可以開展更多與膿毒癥相關(guān)性血小板減少病理生理過程相關(guān)的研究，更加深入的了解二者分子層面的聯(lián)系，進一步制定更多的治療方案。

本研究使用了大型的真實世界數(shù)據(jù)庫，提供了一個較為穩(wěn)健的研究結(jié)果。因為本研究的數(shù)據(jù)來自于多中心，該結(jié)果可推廣到不同重癥監(jiān)護病房的膿毒癥患者。但本研究有幾個局限性，首先，排除了早期死亡的患者可能導(dǎo)致樣本中患者的癥狀相對較輕；其次，數(shù)據(jù)來自于真實世界，沒有更為詳盡的凝血標(biāo)志物數(shù)據(jù)，例如D-二聚體、抗凝血酶活性和纖溶酶原激活物抑制劑-1等，因此無法進一步評估這些標(biāo)志物與血小板減少的相關(guān)性；第三，沒有并發(fā)癥的嚴重程度數(shù)據(jù)。

綜上所述，血小板相對減少是對膿毒癥患者病死率和凝血并發(fā)癥的風(fēng)險分層較好的工具，結(jié)合絕對血小板計數(shù)具有更好的預(yù)測效果。