比伐盧定在體外膜肺氧合中的應(yīng)用進展

王煥瑩， 盧安東， 潘晨亮， 趙 晶， 白 明

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)是心臟驟停和心原性休克患者常用的體外生命支持技術(shù)，可部分或完全替代心肺功能[1]。根據(jù)體外生命支持組織(extracorporeal life support organization, ELSO)的數(shù)據(jù)，近年來使用ECMO中心的數(shù)量正在明顯增加，相關(guān)應(yīng)用領(lǐng)域也越來越廣泛[2]。盡管在危重患者的治療方面已取得明顯成效，但仍存在一些威脅患者健康和生存質(zhì)量的問題，其中出血和血栓事件是ECMO輔助過程中最常見的并發(fā)癥和死亡原因[3]。在ECMO過程中，自體血液和異體人工回路之間的相互作用以及血泵產(chǎn)生的高剪切力容易造成血液的高凝狀態(tài)，為了維持管路的正常運行和防止血栓并發(fā)癥，抗凝治療是必不可少的措施,但抗凝同時面臨的出血風(fēng)險嚴重威脅患者預(yù)后。普通肝素(unfractionated heparin， UFH) 因其起效快、易于滴定，在過去數(shù)年間作為ECMO支持中的常規(guī)抗凝劑，但其具有反應(yīng)時間不可預(yù)測、易觸發(fā)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia， HIT)、產(chǎn)生肝素抵抗(heparin resistance， HR)等局限性，與之相比，比伐盧定具有明顯的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)優(yōu)勢，近十年間在大型ECMO中心的應(yīng)用開始增多[4]。目前對于ECMO期間的抗凝策略尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各中心的抗凝策略也不盡相同[5]。為了進一步明確比伐盧定較UFH的可靠性和安全性，現(xiàn)就比伐盧定在ECMO中的應(yīng)用做一綜述,以期為ECMO期間抗凝提供更多參考。

1 UFH與比伐盧定的抗凝機制

1.1UFH的作用機制 UFH是ECMO中最常用的抗凝劑，優(yōu)點在于起效快、價格低廉、使用魚精蛋白易于逆轉(zhuǎn)等[6]。UFH主要與抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ， AT-Ⅲ)結(jié)合，通過滅活活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ來抑制內(nèi)源性凝血通路。同時，UFH還可通過促進內(nèi)皮細胞釋放組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor， TFPI)，抑制外源性凝血通路，但UFH同時存在許多自身局限性。首先，UFH只能抑制游離型凝血酶，不能抑制與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，而結(jié)合型凝血酶在血栓形成中起主要促進作用，這使得UFH的抗凝效果較弱[7]。其次，UFH由于其強抗原性，在與血小板因子4(platelet factor 4， PF4)結(jié)合后可觸發(fā)HIT[8]。HIT作為UFH治療的一種免疫介導(dǎo)的凝血副作用，一般發(fā)生在輸注UFH后第5～10天，發(fā)生率為0.5%～5.0%，這使得ECMO的治療更加復(fù)雜化[9]。此外，當(dāng)AT-Ⅲ不足或活性低下時，可導(dǎo)致部分凝血酶未被滅活，盡管使用大量UFH，活化的凝血時間(activated clotting time， ACT)或活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time， APTT)仍達不到目標(biāo)值，導(dǎo)致HR的發(fā)生[10]。HR主要指24小時內(nèi)應(yīng)用超過35 000單位UFH或AT-Ⅲ活性水平低于60%，需使用大劑量UFH達到目標(biāo)抗凝范圍。當(dāng)發(fā)生HR時，增加UFH劑量后，由于藥代動力學(xué)不穩(wěn)定、抗凝強度和時間與劑量不成比例、抗凝效果不可預(yù)測等，容易引發(fā)出血，安全性較差。以上不足使人們迫切尋找一種可替代UFH的抗凝劑。

1.2比伐盧定的作用機制 比伐盧定是由20個氨基酸人工合成的水蛭素衍生物，通過與凝血酶末端12個氨基酸序列的高親和力結(jié)合，來抑制凝血酶。凝血酶可以通過水解比伐盧定多肽鏈中 Arg3和 Pro4之間的肽鍵，通過減弱比伐盧定的抑制作用，來恢復(fù)自身在凝血級聯(lián)反應(yīng)中的生物活性，因此比伐盧定與凝血酶之間的相互作用具有可逆性[11]。比伐盧定作為一種被批準(zhǔn)用于所有接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)患者圍術(shù)期的抗凝劑，隨著經(jīng)驗的不斷積累，近年來在ECMO中的應(yīng)用也逐漸增多，越來越多證據(jù)證實比伐盧定在機械循環(huán)支持中的安全性[8]。首先，比伐盧定藥代動力學(xué)呈線性特征，主要通過腎臟和以蛋白酶降解兩種途徑清除，在腎功能正常的患者體內(nèi)，半衰期約為25分鐘，在中、重度腎損害患者中比伐盧定清除率降低20%。且比伐盧定半衰期短，凝血功能在停藥約1小時后可恢復(fù)正常，很少需要以血液濾過方式進行緊急清除。其次，比伐盧定起效迅速，以0.75 mg/kg劑量推注后，迅速達到預(yù)期的抗凝效果，ACT、APTT等監(jiān)測凝血指標(biāo)的變化與比伐盧定劑量呈線性關(guān)系。最關(guān)鍵的是與UFH相比，比伐盧定半衰期短，抑制凝血酶作用可逆，可降低出血事件風(fēng)險和具有較高的安全性[12]。

2 比伐盧定在ECMO中的應(yīng)用現(xiàn)狀及優(yōu)勢

2.1比伐盧定在ECMO中的應(yīng)用 ECMO可為心臟驟停患者重要臟器提供充足的血氧供應(yīng)。但ECMO過程中發(fā)生的出血和血栓事件一直是令人困擾的難題。因此，在ECMO期間實現(xiàn)最佳的抗凝管理至關(guān)重要。目前，關(guān)于比伐盧定在ECMO中應(yīng)用的相關(guān)文獻較少，結(jié)論尚不統(tǒng)一。有學(xué)者[13-14]研究發(fā)現(xiàn)，比伐盧定在ECMO中的應(yīng)用降低了出血和死亡事件，有望成為UFH的有效替代品。在ECMO輔助的44例休克患者中，Berei等[15]在血栓、出血、死亡事件方面沒有發(fā)現(xiàn)差異，表明雖然比伐盧定是一種可行的UFH替代抗凝方案，但可能不具有臨床明顯優(yōu)勢。Kaseer等[4]指出，在ECMO中使用比伐盧定抗凝的患者，始終將APTT維持在治療范圍內(nèi)，在不增加患者發(fā)生重大出血事件風(fēng)險方面，比伐盧定的抗凝效果較UFH穩(wěn)定。在另一項薈萃分析[16]中指出，對于ECMO輔助下出現(xiàn)UFH禁忌證或抗凝無效的患者來說，比伐盧定較其他抗凝劑似乎是最佳的選擇。目前關(guān)于比伐盧定在ECMO中的應(yīng)用，大部分結(jié)果來源于回顧性研究，未來需要進行更多更高質(zhì)量的隨機對照研究來證明比伐盧定在ECMO中的有效性及安全性。

2.2比伐盧定可能存在的優(yōu)勢

2.2.1 血栓和出血事件 近年來隨著治療策略和技術(shù)的不斷改進，ECMO輔助下血栓和出血事件發(fā)生率均有不同程度的降低，但總體而言仍然較為常見[17]。根據(jù)體外生命支持系統(tǒng)(ECLS)統(tǒng)計，ECMO輔助中30%～60%的患者會發(fā)生出血事件，雖然手術(shù)部位的出血最常見，但顱內(nèi)出血致死率最高[18]。據(jù)報道，ECMO輔助下的顱內(nèi)出血發(fā)生率為5%～19%，嚴重威脅患者生命[19]。Cheng等[20]在一項薈萃分析中，對ECMO輔助的1866例心臟驟停和心原性休克患者進行研究，其中對于677例患者的13項研究中，下肢缺血事件發(fā)生率為16.9%。在包括260例患者的5項研究中，出血事件發(fā)生率約為40.0%。Mazzeffi等[21]通過對體外生命支持患者進行研究發(fā)現(xiàn)，出血事件發(fā)生率約為56.0%，其中發(fā)生嚴重出血事件患者的90天存活率明顯下降?？傮w而言，血栓和出血事件作為ECMO術(shù)后常見的并發(fā)癥，嚴重威脅患者預(yù)后，因此在ECMO輔助過程中選擇合適的抗凝劑至關(guān)重要。

2.2.2 比伐盧定與血栓和出血事件 盡管ELSO于2014年發(fā)布了旨在規(guī)范ECMO管理的抗凝指南，但并未明確推薦抗凝劑的種類與劑量，不同ECMO中心的抗凝策略仍然存在差異，在預(yù)防或減少出血并發(fā)癥方面尚未達成共識[22]。Hamzah等[8]對ECMO支持的兒童患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，比伐盧定組出血事件的發(fā)生率較UFH組低，兩組血栓事件無明顯差異，表明比伐盧定用于小兒ECMO支持安全可靠。Ranucci等[23]通過對一組心臟術(shù)后的靜脈-動脈 體外膜肺氧合(veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation， V-A ECMO)患者進行觀察，根據(jù)抗凝方案不同，將患者分為比伐盧定組和UFH組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，比伐盧定組APTT值維持在目標(biāo)范圍內(nèi)的時間更長,波動性較小，且降低了失血量和輸血需求，在兩組間的血栓事件中沒有差異，證明比伐盧定可以安全用于心臟術(shù)后的ECMO抗凝。Brown等[13]在一項單中心研究中納入15例患者，在ECMO維持過程中的不同階段分別使用UFH或比伐盧定。UFH抗凝時發(fā)生28例出血事件和4例血栓事件，比伐盧定抗凝時發(fā)生7例出血事件，結(jié)果表明，比伐盧定在ECMO中可作為UFH的安全替代抗凝劑。Macielak等[24]發(fā)現(xiàn)，在ECMO支持過程中，比伐盧定組和UFH組在血栓和出血方面沒有明顯差異，但與UFH相比，比伐盧定組APTT在目標(biāo)范圍內(nèi)的平均百分比高，APTT較小的波動性有效防止了出血事件的發(fā)生。在一些臨床試驗中，與是否使用糖蛋白GPIIb/IIIa抑制劑的UFH組相比，比伐盧定可實現(xiàn)臨床凈獲益，這主要與出血事件的減少有關(guān)[25-26]。根據(jù)上述研究，在ECMO中使用比伐盧定可減少出血事件，且不增加血栓事件，具有較高的安全性。但未來仍需前瞻性、大規(guī)模、多中心研究來進一步證實比伐盧定對血栓和出血事件的影響。

2.2.3 比伐盧定與輸血事件 在ECMO輔助過程中，由于出血事件和凝血功能障礙的高發(fā)，需要適當(dāng)輸注血液制品，而血產(chǎn)品的輸注同時也會反映出血事件，因此在抗凝過程中可作為評價安全性的指標(biāo)之一[5]。輸血在增加醫(yī)療負擔(dān)的同時，還會引起輸血相關(guān)的急性肺損傷、容量超負荷、感染、死亡等風(fēng)險。研究[27]發(fā)現(xiàn)，在血液制品儲存過程中，紅細胞會發(fā)生變形能力喪失、滲透脆性增加等結(jié)構(gòu)變化，游離血紅蛋白水平增加，可能會進一步增加血栓形成和感染風(fēng)險。有文獻[28]報道，接受ECMO治療的患者輸注紅細胞的劑量與住院病死率增加有關(guān)。因此，如何維持凝血-抗凝系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，降低血液產(chǎn)品輸注，成為ECMO輔助過程中另一大關(guān)注點。其中直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitor， DTI)比伐盧定在ECMO中應(yīng)用帶來的相對優(yōu)勢，引起學(xué)者們廣泛關(guān)注。Rivosecchi等[29]對接受靜脈-靜脈體外膜肺氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation， V-V ECMO)支持的295例患者進行研究發(fā)現(xiàn)，24小時內(nèi)輸血超過10 mL/kg被定義為大出血，比伐盧定組較UFH組大出血事件明顯降低，同時，比伐盧定組患者輸注紅細胞、新鮮冰凍血漿和血小板明顯減少。在一項對心臟術(shù)后ECMO輔助的21例患者分析中發(fā)現(xiàn)，與UFH組相比，比伐盧定組出血明顯減少，新鮮冷凍血漿和血小板濃縮物輸注亦明顯減少[23]。Seelhammer等[14]通過對納入424例ECMO輔助的成人和兒童患者進行全身抗凝分析發(fā)現(xiàn)，在ECMO維持的最初24小時，比伐盧定組兒童患者較UFH組血液制品的輸注明顯減少。上述研究證實，在ECMO過程中使用比伐盧定抗凝，可減少血液制品的輸注需求，同時也降低了輸血帶來的死亡相關(guān)風(fēng)險。

2.2.4 比伐盧定與HIT ECMO治療期間使用UFH抗凝引起的血小板減少，可引發(fā)嚴重的出血及血栓并發(fā)癥，導(dǎo)致患者病死率增加[30]。HIT是由UFH-血小板Ⅳ因子復(fù)合物參與形成，HIT抗體引起的一種免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，以血小板減少為特征，病死率高達20%～30%[31]。比伐盧定由于低抗原性以及不與PF4結(jié)合，不易導(dǎo)致HIT，血小板減少的發(fā)生率極低。當(dāng)臨床上懷疑發(fā)生HIT并出現(xiàn)血栓時，應(yīng)立即停用UFH, 使用直接凝血酶抑制劑比伐盧定替代治療[32]。Koster等[33]研究指出，對于HIT和(或)UFH誘導(dǎo)的血小板減少癥血栓形成綜合征(HITTS)患者，在ECMO期間使用比伐盧定是安全有效的。Zhang等[34]發(fā)現(xiàn)，在ECMO期間，比伐盧定可通過抑制血小板活化，從而抑制HIT抗體水平的升高，降低HIT的發(fā)生，這對于有HIT或具有HIT風(fēng)險的患者至關(guān)重要。Burstein等[32]通過對比分析DTI相對于UFH在ECMO中的優(yōu)缺點，提出比伐盧定是可疑或確診HIT患者的首選抗凝劑，也可作為一線抗凝劑更有效地維持ECMO管路通暢。上述研究表明，由于比伐盧定與PF4之間無相互作用，發(fā)生HIT風(fēng)險較少，HIT患者使用比伐盧定進行抗凝治療安全有效。

2.2.5 比伐盧定對病死率的影響 ECMO輔助期間死亡的發(fā)生與多種因素有關(guān)，但出血和血栓是導(dǎo)致死亡的主要原因[35]。Berei等[15]通過對ECMO輔助的44例休克患者進行研究發(fā)現(xiàn)，與UFH組相比，比伐盧定治療的患者在抗凝的最初96小時內(nèi)，在ECMO運行過程中以及入院期間的任何時間內(nèi)，血栓事件發(fā)生率相似，住院病死率和30天病死率亦無明顯差異，但比伐盧定組死亡事件相對較低。Kaseer等[4]對ECMO支持的52例患者進行分析發(fā)現(xiàn)，兩組住院病死率及30天病死率雖無明顯差異，但比伐盧定組病死率較低。在V-V ECMO中發(fā)現(xiàn)，比伐盧定組脫機后1年存活率更高，為66.9%，UFH組為54.30%[29]。有相關(guān)研究[28]發(fā)現(xiàn)，血液制品的輸注增加了住院病死率的發(fā)生。Seelhammer等[14]研究證實了在ECMO中使用比伐盧定抗凝治療的患者，在減少血液制品輸注的同時，降低了病死率。比伐盧定在ECMO中的應(yīng)用，可減少危及生命的血栓栓塞和出血事件，可作為UFH的一種有效替代抗凝劑。但目前尚缺乏高質(zhì)量的前瞻性研究證實比伐盧定在ECMO中的優(yōu)勢。因此，仍需大規(guī)模臨床試驗進一步證實ECMO中的最佳抗凝策略。

3 比伐盧定在ECMO中應(yīng)用的相對局限性

3.1比伐盧定缺乏相應(yīng)拮抗劑 當(dāng)在ECMO過程中使用UFH作為抗凝劑時，可使用魚精蛋白拮抗UFH來恢復(fù)凝血功能。由于魚精蛋白具有強堿性基團，UFH為帶負電荷的強酸性基團，兩者結(jié)合可形成穩(wěn)定復(fù)合物，從而使UFH失去抗凝活性。然而比伐盧定缺乏相應(yīng)的拮抗劑，對于出血風(fēng)險高的患者應(yīng)謹慎使用。因此，當(dāng)抗凝劑量過大、血紅蛋白和紅細胞容積明顯下降、出血等事件發(fā)生時，只能通過停止使用比伐盧定來預(yù)防及減少出血。在一項體外研究[36]中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者發(fā)生嚴重出血時，使用血液濾過或血漿置換能夠清除部分比伐盧定,但在體內(nèi)殘留的部分較難以清除。據(jù)Martin等[37]報道，通過研究發(fā)現(xiàn)一種JPB5配體，可以拮抗比伐盧定，這一研究有望進一步增加比伐盧定的安全性，但在當(dāng)前階段的體外抗凝過程中還未實現(xiàn)。

3.2比伐盧定的經(jīng)濟學(xué)效益 目前歐洲心臟病學(xué)會(ESC)和美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)指南給予比伐盧定較高的推薦級別，尤其對于出血高風(fēng)險患者。但比伐盧定單支價格較高，在應(yīng)用過程中限制了其使用。Hamzah等[8]報道了盡管藥物采購成本較高，但使用比伐盧定抗凝治療更具經(jīng)濟成本效益。Puymirat等[38]通過對216例接受PCI的急性冠脈綜合征(ACS)患者進行隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，盡管藥物費用較高，但比伐盧定的總費用略低，考慮可能與比伐盧定組患者平均住院時間較短有關(guān)。相關(guān)經(jīng)濟學(xué)報告[39]也指出，在不同的適應(yīng)癥中使用比伐盧定可節(jié)省成本。盡管比伐盧定藥物價格較高，但在ECMO中綜合成本分析，包括抗凝劑、相關(guān)實驗室檢查等相關(guān)費用，比伐盧定更具成本效益。

3.3比伐盧定與支架內(nèi)血栓 相關(guān)臨床試驗發(fā)現(xiàn)，比伐盧定會增加急性(<24小時)支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險。在ACS中，預(yù)防支架血栓形成的P2Y12-ADP受體拮抗劑在負荷劑量后至少延遲2小時才發(fā)揮其抗栓作用，且比伐盧定由于抗凝作用起效快，可能參與PCI術(shù)后最初幾小時內(nèi)支架內(nèi)血栓的發(fā)生。Laine等[40]比較了UFH和比伐盧定在中高危ACS患者PCI圍術(shù)期治療中的作用，發(fā)現(xiàn)UFH和比伐盧定輸注能有效抑制PCI術(shù)中凝血酶的生成，但在比伐盧定輸注結(jié)束后4小時，凝血酶已恢復(fù)到基線水平，而UFH組的凝血酶生成在輸注結(jié)束后4小時仍明顯低于基礎(chǔ)值。此研究[41]提示，比伐盧定的半衰期短，凝血酶活性在未達到最佳血小板活性時迅速恢復(fù)，可能是急性支架血栓形成的主要原因，相關(guān)研究提示，延時注射比伐盧定可以降低急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險。但還需更多研究來加以證實。目前大部分研究只是單獨討論比伐盧定對支架內(nèi)血栓的影響，其對ECMO輔助下支架內(nèi)血栓的影響尚不完全清楚。后期可在相關(guān)研究中進一步評估ECMO輔助下使用比伐盧定抗凝發(fā)生支架內(nèi)血栓的現(xiàn)象。綜上，比伐盧定在ECMO中的應(yīng)用安全性和穩(wěn)定性較高，對患者的生存結(jié)局未造成重大影響，它已逐漸成為HIT、HR和血栓形成時需要抗凝患者的一種可接受的替代方案。但比伐盧定至今缺乏相應(yīng)的拮抗劑，對ECMO輔助下行PCI患者的急性支架內(nèi)血栓的影響尚不明確，還需進一步的研究來證實其安全性和有效性。

比伐盧定由于存在的一些潛在優(yōu)勢，在ECMO中的應(yīng)用越來越廣泛，同時在應(yīng)用過程中更多的優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)。比伐盧定相比UFH減少了出血等事件，可成為UFH的有效替代抗凝劑。預(yù)期在ECMO輔助過程中應(yīng)用比伐盧定有效性和安全性較高，但需要高質(zhì)量隨機對照研究來證實，以便為未來的ECMO抗凝提供一個更佳的選擇方案。