胡椒堿的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展

林思 秦慧真 鄧玲玉 張淼 謝鳳鳳 李澤宇 朱華

關(guān)鍵詞胡椒堿;酰胺類(lèi)生物堿;藥理作用;心血管;抗腫瘤

胡椒堿（piperine，PIP）是胡椒科植物胡椒Pipernigrum L.中含量最高、活性最廣的一種酰胺類(lèi)生物堿成分[1]。PIP 作為胡椒的主要活性成分，在2020 年版《中國(guó)藥典》（一部）中規(guī)定，其在胡椒干燥品中含量不低于3.3%[2]?，F(xiàn)代藥理研究表明，PIP 具有保護(hù)心血管、調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗腫瘤、改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病、抗炎等藥理作用[3-4]。近年來(lái)，有關(guān)PIP 的研究日益增多，其藥理作用及相關(guān)機(jī)制逐漸被廣大學(xué)者關(guān)注。基于此，筆者以“胡椒堿”“藥理作用”“piperine”“pharmacological action”等作為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、萬(wàn)方、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)組合查詢2019-2021 年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)PIP 的藥理作用及機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供參考。

1 PIP保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用及機(jī)制

磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和凋亡的重要信號(hào)通路之一。PIP 可通過(guò)激活PI3K/Akt 信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的大鼠心肌細(xì)胞凋亡[5];可通過(guò)上調(diào)PI3K/Akt/內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）信號(hào)通路，抑制ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[6]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PIP 還可通過(guò)調(diào)節(jié)微小RNA（miR）-383/RP105/Akt 信號(hào)通路，保護(hù)缺血再灌注損傷引起的心肌細(xì)胞焦亡[7]。缺血再灌注后多數(shù)受損細(xì)胞會(huì)發(fā)生死亡或凋亡，由線粒體途徑誘發(fā)的細(xì)胞凋亡與心肌缺血再灌注損傷密切相關(guān)，而B(niǎo) 細(xì)胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）是線粒體途徑凋亡的重要調(diào)控因子[8]。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌缺血模型大鼠中，PIP 可下調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)，上調(diào)抑凋亡蛋白的表達(dá)，維持線粒體鈣穩(wěn)態(tài)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而減輕心肌缺血[9]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PIP 可通過(guò)調(diào)節(jié)胱天蛋白酶3（caspase-3）、Bcl-2、Bax/Bcl-2 蛋白的表達(dá)，改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病心肌病，恢復(fù)心肌功能，改善心臟標(biāo)志物心鈉肽、腦鈉肽和心肌肌鈣蛋白的表達(dá)水平，降低心肌氧化-亞硝化應(yīng)激水平和心肌Na+-K+-ATP酶濃度[10]。由此可見(jiàn)，調(diào)控抑凋亡蛋白和促凋亡蛋白水平是PIP 緩解心肌缺血再灌注損傷的另一重要途徑。研究報(bào)道，PIP 可抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、核因子E2 相關(guān)因子2（nuclearfactor-E2-related factor2，Nrf2）、核因子κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶的表達(dá)，改善異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌梗死[11]。同時(shí)，PIP 能明顯改善心肌功能，減輕阿霉素導(dǎo)致的心肌損傷，其作用機(jī)制可能是通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisomeproliferator-activated receptor，PPAR-γ），降低心肌氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，提高心肌細(xì)胞活力[12]。Dey 等[13]探討PIP 對(duì)高脂飲食致雄性Wistar 大鼠心肌組織氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PIP 干預(yù)后，大鼠心肌組織中器官特異性標(biāo)志物和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物的水平均明顯降低，心肌組織氧化應(yīng)激損傷得以改善。此外，PIP 還可抑制內(nèi)皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，發(fā)揮抗心肌纖維化的作用[14]。

由此可知，PIP 可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平，發(fā)揮保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用。

2 PIP調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用及機(jī)制

血糖是維持機(jī)體各組織器官生命活動(dòng)的主要能量來(lái)源，血糖值偏低或偏高都是血糖代謝異常的表現(xiàn)，故保持血糖在正常水平范圍尤其重要。肝糖原合成功能下降，可導(dǎo)致血糖升高從而誘發(fā)2 型糖尿病[15]。PIP 通過(guò)保護(hù)游離的氨基、巰基，減少β-淀粉樣蛋白聚集體的形成，從而預(yù)防糖化白蛋白引起的紅細(xì)胞氧化損傷，進(jìn)而預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展[16]。有研究報(bào)道，PIP 能顯著降低谷氨酸鈉誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠血清中半乳糖3 和白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）水平，下調(diào)脂肪組織中促炎因子mRNA水平和M1 樣極化標(biāo)志物黏附分子整合素的水平，這提示PIP 可通過(guò)抗炎作用發(fā)揮治療糖尿病的作用[17]。

肝臟是調(diào)控血糖濃度最主要的器官，PIP 可通過(guò)上調(diào)肝臟B類(lèi)Ⅰ型清道夫受體和小腸三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子G8 的表達(dá)，改善小鼠的脂質(zhì)代謝[18]。由于機(jī)體自身可儲(chǔ)存的肝糖原有限，多攝入的糖則轉(zhuǎn)變?yōu)橹?。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PIP 能明顯改善胰島素抵抗模型大鼠的糖脂代謝異常，增加模型大鼠肌肉線粒體DNA的拷貝數(shù)和PPAR-γ輔激活因子1α mRNA的表達(dá)，改善線粒體功能[19]。另外，PIP 可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞在脂肪組織和胰島中的聚集及M1 樣極化，減輕肥胖模型小鼠的巨噬細(xì)胞炎癥，改善胰腺β細(xì)胞的去分化和功能障礙，進(jìn)而延緩肥胖相關(guān)糖尿病的發(fā)展[20]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PIP 可降低3T3-L1 細(xì)胞中PPAR-γ、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c、脂肪合成酶、轉(zhuǎn)錄因子CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白和3-羥[基]-3-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶的表達(dá)水平，上調(diào)解偶聯(lián)蛋白1 的表達(dá)水平，從而顯著抑制3T3-L1 細(xì)胞的分化、脂滴沉積和甘油釋放[21]。

由此可知，PIP 可能是通過(guò)抗炎、抗氧化作用改善線粒體功能，從而調(diào)控糖脂代謝。

3 PIP的抗腫瘤作用及機(jī)制

PIP 對(duì)結(jié)腸癌、卵巢癌、白血病等均具有抑制作用。研究表明，PIP 可通過(guò)誘導(dǎo)人結(jié)腸癌SW480 細(xì)胞自噬和上調(diào)p53 信號(hào)通路活性，抑制SW480 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[22]。PIP 與塞來(lái)昔布聯(lián)合使用可導(dǎo)致人結(jié)腸癌HT-29 細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），激活胱天蛋白酶活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與下調(diào)分泌型糖蛋白/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）通路有關(guān)[23]。Rehman 等[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)評(píng)估了PIP 對(duì)結(jié)直腸癌模型大鼠腫瘤的抑制作用，結(jié)果顯示，PIP 可通過(guò)抑制NF-κB/Nrf2/Kelch 樣ECH 相關(guān)蛋白1/血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）信號(hào)通路，阻斷下游炎癥因子[如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、IL-1 等]的釋放，降低脂質(zhì)過(guò)氧化水平，從而發(fā)揮抗結(jié)腸癌作用。PIP 可抑制卵巢癌OVACAR-3 細(xì)胞增殖，將細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與抑制PI3K/Akt/糖原合成酶激酶3 β 信號(hào)通路有關(guān)[25]。同時(shí)，PIP 可通過(guò)下調(diào)P-糖蛋白、外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白、Ⅲ型膠原α 1 鏈和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導(dǎo)基因的表達(dá)，上調(diào)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶K的表達(dá)，增強(qiáng)紫杉醇和拓?fù)涮婵祵?duì)卵巢癌耐藥細(xì)胞的毒性作用[26]。PIP 還能抑制白血病細(xì)胞（K562、HL60）的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其作用途徑與線粒體途徑密切相關(guān)，可通過(guò)上調(diào)Bax、caspase-3、caspase-9 及ROS的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2 蛋白的表達(dá)，來(lái)誘導(dǎo)K562、HL60 細(xì)胞的凋亡，并將細(xì)胞周期阻滯于S期[27-28]。

相關(guān)研究表明，PIP 作用于胃癌HGC-27 細(xì)胞后，可通過(guò)抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[29]。Chen 等[30] 研究了PIP 對(duì)胃癌SNU-16 細(xì)胞的影響，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PIP 可抑制SNU-16 細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PIP 可顯著縮小腫瘤體積，作用機(jī)制可能與抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，PIP 可通過(guò)介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3/鋅指轉(zhuǎn)錄因子（STAT3/Snail）信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)大腸癌上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）過(guò)程，抑制大腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲[31];可通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，劑量依賴性地下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，降低人骨肉瘤U2OS、143B細(xì)胞的存活率和侵襲力[32];還可抑制TGF-β1/Smad2/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellularregulated protein kinase 1/2，ERK1/2）信號(hào)通路活性，下調(diào)金屬蛋白酶家族相關(guān)蛋白的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)EMT過(guò)程，進(jìn)而有效抑制人肺癌A549 細(xì)胞的增殖[33]。另有研究表明，PIP 對(duì)乳腺癌[34]、胰腺癌[35]、宮頸癌[36]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[37]等均具有一定療效，能濃度依賴性地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

由此可知，PIP 對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有抑制作用，其機(jī)制主要是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬、抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲等發(fā)揮抗腫瘤作用，涉及的分子機(jī)制主要包括調(diào)控Wnt/β-catenin、NF-κ B/Nrf-2/KeAP-1/HO-1、PI3K/Akt、TGF-β1/Smad2/ERK1/2 等信號(hào)通路。

4 PIP改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用及機(jī)制

神經(jīng)系統(tǒng)疾病在臨床上表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、意識(shí)功能的障礙，嚴(yán)重影響人類(lèi)軀體功能和生活質(zhì)量[38]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PIP 對(duì)阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinsondisease，PD）、亨廷頓病等常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病具有改善作用[39]。Li 等[40]通過(guò)模擬PD模型發(fā)現(xiàn)，PIP 能激活嘌呤能受體P2X-配體閥門(mén)離子通道4（P2RX4）促進(jìn)自噬，降低神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK-N-SH 細(xì)胞的存活率，減輕Thy1-SNCA轉(zhuǎn)基因小鼠的嗅覺(jué)障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，通過(guò)促進(jìn)人突觸核蛋白的降解發(fā)揮改善PD的作用。另外，PIP 還能通過(guò)腦腸軸的傳導(dǎo)抑制自噬水平，從而抑制促炎因子的釋放，減緩PD的發(fā)生[41]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PIP與槲皮素聯(lián)合使用后，可對(duì)魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的PD 模型大鼠表現(xiàn)出較好的抗氧化、抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用[42]。

AD是以認(rèn)知障礙（記憶障礙、學(xué)習(xí)障礙等）為主要特征的慢性神經(jīng)退行性疾病，減輕炎癥反應(yīng)是改善及治療AD的重要途徑之一[43]。實(shí)驗(yàn)證明，PIP 可降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的散發(fā)性AD模型小鼠的氧化與亞硝化應(yīng)激水平，恢復(fù)海馬區(qū)神經(jīng)傳遞和減少神經(jīng)炎癥[44]，降低β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1、早老素蛋白1、凋亡蛋白酶激活因子、caspase-3 和過(guò)氧化氫酶基因的表達(dá)，改善小鼠的認(rèn)知能力[45]。Wang 等[46]研究發(fā)現(xiàn)，PIP 能減輕D-半乳糖所致的小鼠氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥反應(yīng)和認(rèn)知障礙，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)蛋白激酶C/PI3K/Akt 信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)糖原合成酶激酶3β的激活有關(guān)。其次，PIP 能改善海馬脫髓鞘模型大鼠的記憶能力和髓鞘修復(fù)能力，具體表現(xiàn)為抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)，降低損傷區(qū)TNF-α 、IL-1 β 、NF-κB 的mRNA表達(dá)水平和膠質(zhì)細(xì)胞的活化，升高IL-10、叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophicfactor，BDNF）和髓鞘堿性蛋白的mRNA表達(dá)水平，增強(qiáng)海馬組織中Nrf2、HO-1 的表達(dá)能力和總抗氧化能力[47]。抑制神經(jīng)元凋亡是緩解AD的又一重要途徑，PIP 對(duì)永久性大腦中動(dòng)脈閉塞模型大鼠梗死灶周?chē)竽X皮層神經(jīng)細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用，可明顯減少大鼠神經(jīng)功能缺損及腦梗死面積，并抑制Bax、caspase-3 等凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)[48]。

PIP 在抗抑郁方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和上調(diào)BDNF表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用[49]。BDNF廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，主要參與認(rèn)知及情緒功能障礙的發(fā)病過(guò)程。有研究表明，PIP 和姜黃素聯(lián)用可減輕抑郁癥模型大鼠的抑郁、焦慮癥狀，其作用機(jī)制可能與上調(diào)海馬和杏仁核腦區(qū)中的BDNF、酪氨酸蛋白激酶受體B 蛋白的表達(dá)有關(guān)[50]。此外，PIP 對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷也具有一定改善作用，可通過(guò)減輕腦水腫程度，抑制細(xì)胞因子活性，下調(diào)TNF-α、IL-1β、BDNF 的表達(dá)，降低海馬膠質(zhì)細(xì)胞中膠質(zhì)纖維酸性蛋白的反應(yīng)性，從而抑制顱腦損傷所致的癲癇[51]。PIP 還是多發(fā)性硬化癥（一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病）的潛在治療藥物，可通過(guò)阻止炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，避免髓鞘和血腦屏障被破壞，從而對(duì)實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎表現(xiàn)出較好的預(yù)防和治療作用[52]。

由此可知，PIP 可用于改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具體作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制自噬效應(yīng)、減輕炎癥反應(yīng)、提高抗氧化能力、抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、調(diào)控神經(jīng)元中相關(guān)蛋白表達(dá)等發(fā)揮作用。

5 PIP的抗炎作用及機(jī)制

炎癥是機(jī)體對(duì)外界有害刺激引起的適應(yīng)性反應(yīng)，可通過(guò)NF-κB 信號(hào)通路、Janus 蛋白酪氨酸激酶（JAK）/STAT 信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路等介導(dǎo)炎癥因子的分泌，參與多種疾病如結(jié)腸炎、皮炎、乳腺炎等的發(fā)生發(fā)展。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，PIP 對(duì)中波紫外線誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與抑制磷酸化p38 蛋白和c-Jun 氨基末端激酶、激活蛋白1 的活性及環(huán)氧化酶2/前列腺素E2、iNOS 的合成有關(guān)[53]。Choi 等[54]利用偏苯三酸酐誘導(dǎo)特應(yīng)性皮炎小鼠模型，并采用PIP 進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PIP 可通過(guò)抑制信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6/GATA結(jié)合蛋白3/IL-4 信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，降低炎癥相關(guān)因子的表達(dá)來(lái)改善小鼠特應(yīng)性皮炎癥狀。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖誘導(dǎo)的炎癥模型小鼠中，PIP 可通過(guò)降低小鼠巨噬細(xì)胞J774.1 中細(xì)胞間黏附分子1 的表達(dá)，進(jìn)而減輕脂多糖引起的炎癥反應(yīng)[55]。另外，PIP 還可通過(guò)抑制TNF-α、IL-1β和NF-κB的表達(dá)和髓過(guò)氧化物酶的活性來(lái)改善乳腺炎[56]。Guo等[57]以2，4，6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型大鼠，灌胃PIP后，大鼠結(jié)腸畸變得以改善;其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制NF-κB抑制蛋白α（inhibitor α of NF-κB，IκBα）/NF-κB信號(hào)通路的活性，激活緊密連接蛋白1 和胞質(zhì)緊密黏連蛋白1 抗體等的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮改善結(jié)腸炎的作用。

由此可知，PIP 可通過(guò)抑制NF-κB等信號(hào)通路的活性，降低炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。

6 其他作用及機(jī)制

PIP 還可降低肥大細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，下調(diào)磷脂酶Cγ1、蛋白激酶C、三磷酸肌醇受體、p38、Akt 和ERK 的磷酸化水平，并作為特異性拮抗劑與MAS相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體X2 相結(jié)合，發(fā)揮抗過(guò)敏反應(yīng)[58]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PIP 具有一定的鎮(zhèn)痛作用，在非壓縮性腰椎間盤(pán)突出模型大鼠中，PIP 可通過(guò)升高miR-520a、IL-10、TGF-β 1 的表達(dá)，抑制p65、IL-1 β、TNF-α的表達(dá)，發(fā)揮改善大鼠腰椎間盤(pán)突出的作用[59]。在抑菌作用方面，PIP 可通過(guò)破壞細(xì)胞膜的完整性來(lái)抑制白色念珠菌的生長(zhǎng)，進(jìn)而達(dá)到抑菌效果[60];可顯著降低金黃色葡萄球菌中α溶血素的表達(dá)，從而抑制金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)[61]。PIP 還具有成骨作用，可呈濃度依賴性地增強(qiáng)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶的活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，其具體作用機(jī)制與增強(qiáng)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路有關(guān)[62]。研究表明，PIP 可通過(guò)緩解氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡等，改善肝功能[63]。另外，PIP 還可通過(guò)提高胰腺腺泡細(xì)胞存活率，減少膠原沉積，抑制促炎癥細(xì)胞因子、趨化因子的表達(dá)和TGF-β/Smad 信號(hào)通路活性，改善慢性胰腺炎所致胰腺纖維化[64]。

7 不足與展望

PIP 作為胡椒的主要活性成分，可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平，發(fā)揮保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用;可通過(guò)抗炎、抗氧化作用改善線粒體功能，進(jìn)而調(diào)控糖脂代謝;可通過(guò)介導(dǎo)Wnt/β-catenin、NF-κB/Nrf-2/KeAP-1/HO-1、PI3K/Akt、TGF-β1/Smad2/ERK1/2 等信號(hào)通路，發(fā)揮抗腫瘤作用;可通過(guò)抑制自噬效應(yīng)、減輕炎癥反應(yīng)、提高抗氧化能力、抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、調(diào)控神經(jīng)元中相關(guān)蛋白的表達(dá)，發(fā)揮改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用;還能通過(guò)抑制NF-κB等信號(hào)通路活性，降低炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。

雖然PIP 在藥理作用方面已有較多研究，但其作用機(jī)制并不完善，且多數(shù)研究均停留在藥效層面或某個(gè)信號(hào)通路及某個(gè)靶點(diǎn)上，不能從整體角度闡明其發(fā)揮藥理作用的相關(guān)信號(hào)通路與具體作用靶點(diǎn)之間的相互聯(lián)系。例如，在文獻(xiàn)梳理過(guò)程中，筆者發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt 信號(hào)通路與心肌缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、AD等多種疾病的發(fā)生均密切相關(guān)，這提示不同疾病相關(guān)靶點(diǎn)之間存在一定的聯(lián)系。因此，后續(xù)PIP 的相關(guān)研究可基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接等技術(shù)，構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-疾病”的相互作用網(wǎng)絡(luò)，對(duì)PIP 的具體靶點(diǎn)和信號(hào)通路等進(jìn)行全面深入的分析，充分明確其藥理作用機(jī)制。

綜上所述，PIP 具有廣泛的藥理作用，是心血管疾病、神經(jīng)性疾病等的潛在治療藥物。后續(xù)可深入明確PIP 具體作用靶點(diǎn)并進(jìn)行臨床相關(guān)試驗(yàn)研究，為PIP 的臨床應(yīng)用提供支撐。