吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER-2陽性晚期乳腺癌的藥物經濟學評價

王琳 陳在余

關鍵詞吡咯替尼;拉帕替尼;卡培他濱;人表皮生長因子受體-2;晚期乳腺癌;藥物經濟學

乳腺癌是影響全球女性健康的高發(fā)癌癥，在女性癌癥死因譜上居全球首位和中國第4 位[1]。2019 年，中國共有36.84 萬例新發(fā)女性乳腺癌患者，約為1990 年新發(fā)女性乳腺癌病例數的4.5 倍[2]。近年來，乳腺癌的發(fā)病率和病死率均不斷增長，給我國造成了一定的疾病負擔。因此，選擇一種兼具有效性和經濟性的治療方案，不僅可以使患者達到較好的治療效果，還能在一定程度上提高患者的用藥依從性，減輕患者的治療負擔，優(yōu)化我國醫(yī)療衛(wèi)生資源配置。

人表皮生長因子受體-2（human epidermal growthfactor receptor-2，HER-2）是迄今為止被研究得比較透徹的乳腺癌基因之一，它既是臨床治療監(jiān)測的預后指標，也是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個重要靶點[3]。HER-2的正常功能是調節(jié)細胞的生長、生存、黏附、分化及其他應答反應，但其過表達會引起不良臨床效果[3]。根據HER-2 表達情況，乳腺癌可以分為HER-2 陽性乳腺癌和HER-2 陰性乳腺癌，其中HER-2 陽性乳腺癌的預后較差，患者生存期較短。根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2020》[4]，目前的抗HER-2 藥物主要為單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑等，治療方式包括單一治療和聯(lián)合化療。雖然單克隆抗體（如曲妥珠單抗等）的治療效果令人滿意，但該類藥物不可避免的耐藥性和心臟毒性問題在一定程度上限制了其廣泛應用[5]。而酪氨酸激酶抑制劑通過與細胞內三磷酸腺苷競爭性阻斷HER-2 信號，從而抑制蛋白質酪氨酸殘基磷酸化，阻斷下游信號通路的轉導[5]，在一定程度上可以改善HER-2抗體的耐藥性，并提高治療效果。

目前用于治療HER-2 陽性乳腺癌的酪氨酸激酶抑制劑主要為拉帕替尼和吡咯替尼，其中吡咯替尼是首個由中國自主研發(fā)上市的新型酪氨酸激酶抑制劑，其作用機制與拉帕替尼有所不同，是HER-1、HER-2、HER-4 的不可逆抑制劑。2 項大型臨床試驗PHOEBE[6] 和NCT02422199[7]均顯示，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱相對于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER-2 陽性晚期乳腺癌具有更好的臨床療效，且更能延長患者的無進展生存（progression-free survival，PFS）時間。雖然上述2 項試驗均顯示吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER-2 陽性晚期乳腺癌具有良好的有效性，但筆者檢索國內外相關文獻，尚未見有關該治療方案的藥物經濟學研究?；诖?，本研究擬從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，使用動態(tài)Markov模型探討吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER-2 陽性晚期乳腺癌的經濟性，以期為臨床治療方案的選擇及國家衛(wèi)生決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群和治療方案

本研究的目標人群與治療方案參照PHOEBE 試驗。PHOEBE試驗是一項在我國29 個中心進行的多中心、開放標簽、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗[6]。該試驗入選患者年齡為18～70 歲;經病理檢查證實為HER-2 陽性轉移性乳腺癌;既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療，允許接受過蒽環(huán)類藥物治療（非必須項）;轉移性疾病階段最多接受過二線化療;根據實體腫瘤療效評價標準1.1 版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours1.1，RECIST 1.1），至少存在1 個可測量病灶;東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）健康狀況評分為0 分或1 分;預期壽命至少12 周。將所有入選患者按照1 ∶1 比例隨機分為觀察組和對照組，觀察組患者接受馬來酸吡咯替尼片（400 mg/d）聯(lián)合卡培他濱片治療，對照組患者接受甲苯磺酸拉帕替尼片（1 250mg/d）聯(lián)合卡培他濱片治療?？ㄅ嗨麨I的用法用量均為每次1 000 mg/m2，每日2 次。每21 天為1 個治療周期，3種藥物均在每周期第1～14 天服用?；赑HOEBE 試驗中患者的身高和體質量數據，按照許文生氏公式[體表面積=0.006 1×身高+0.012 8×體質量-0.152 9][8]計算可得目標人群的平均體表面積為1.577 m2。該試驗的主要終點為PFS時間，次要終點為總生存（overall survival，OS）時間、客觀緩解率等。

1.2 模型結構

本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，通過建立動態(tài)Markov 模型來模擬HER-2 陽性晚期乳腺癌患者的疾病進展（progressive disease，PD）狀況。使用Excel 2016 軟件建模，根據疾病的臨床發(fā)展路徑，設定具有PFS、PD和死亡3 個狀態(tài)的Markov模型（圖1）。模型轉移概率通過生存分析獲得。本模型所包含的假設有：（1）假設1 000例患者且其進入模型時的初始狀態(tài)為PFS 狀態(tài)，然后開始接受藥物治療，治療終點為PD 或死亡。（2）假設治療方案各循環(huán)周期中不良反應的發(fā)生率與PHOEBE試驗一致，不考慮因不良反應而發(fā)生的藥物用量減少和停藥情況，不考慮PD 后因改變治療方式而發(fā)生的不良反應。（3）假設患者轉移至PD 狀態(tài)后應停止當前治療方案，采用與PHOEBE試驗中一致的治療方案。（4）假設納入的患者均為住院患者。

根據《中國藥物經濟學評價指南2020》，本研究中成本和效用的年貼現(xiàn)率設定為5%，敏感性分析范圍設定為0～8%[9]。模型模擬時限為8 年（因為此時有99%的患者已經死亡），循環(huán)周期為21 d（循環(huán)周期的長度依據用藥周期設定）。按照世界衛(wèi)生組織（World HealthOrganization，WHO）建議，以1～3 倍人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）作為意愿支付（willingnessto pay，WTP）閾值[9]，故本研究以3 倍2020 年我國人均GDP（72 500×3=217 500 元）[10]作為WTP閾值。

1.3 生存分析

由于PHOEBE試驗中的OS數據還不夠成熟，因此，本研究的OS 數據來源于NCT02422199 試驗[7]。使用GetData Graph Digitizer 軟件讀取PHOEBE 試驗和NCT02422199 試驗中2 組患者的PFS 和OS 曲線，獲得隊列PFS時間和OS時間樣本數據。根據文獻[11]方法，使用RStudio 軟件獲得個體患者數據（individual patientdata，IPD）;使用Stata 14 軟件得到擬合的K-M生存曲線，觀察K-M生存曲線與原始生存曲線的擬合程度，然后用Weibull 分布參數模擬新的PFS 和OS曲線，對重新擬合的曲線與原始生存曲線的中位PFS 時間和中位OS 時間進行比較，判斷所選擇的擬合函數的合理性。根據文獻[12]方法對重構曲線進行視覺模擬，按照赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）進行檢驗，結果如表1所示。

在使用Stata 14 軟件進行Weibull 分布擬合后，獲得的尺度參數（γ）和形狀參數（λ）可以用來計算模型的轉移概率。根據PFS 曲線擬合數據可得λPFS為0.012 4，γPFS為1.623 7，從而可計算得到從PFS 狀態(tài)到PFS 狀態(tài)的轉移概率（pFTF）和從PFS 狀態(tài)到PD 狀態(tài)的轉移概率（pFTP）。pFTF=EXP{λPFS×[（t-u）γPFS-tγPFS]}，式中的u為循環(huán)周期;pFTP=1-pFTF-pFTD，式中的pFTD 為自然死亡率（查閱第六次中國人口普查資料[10]可以獲得）。同理，根據OS曲線擬合數據可得λOS為0.002 85，γOS為1.513，從而可計算得到從存活狀態(tài)到存活狀態(tài)的轉移概率（pSTS）和從存活狀態(tài)到死亡狀態(tài)的轉移概率（pSTD）。為了得到PD 狀態(tài)到PD 狀態(tài)的轉移概率（pPTP）和從PD狀態(tài)到死亡狀態(tài)的轉移概率（pPTD），需要用到如下校正公式：pPTP=[（nPFS+nPD）×pSTSnPFS×pFTF×pSTSnPFS×pFTF-nPFS×pFTD]/nPD，而pPTD=1-pPTP。式中，nPFS 表示上一個周期處于PFS 狀態(tài)的患者數，nPD表示上一個周期處于PD狀態(tài)的患者數[13]。

1.4 成本

因本研究是從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，故成本僅需考慮直接醫(yī)療成本，包括藥品成本（含給藥成本）、疾病管理成本、不良反應處理成本等。其中，藥品成本來自戊戌數據庫（https：//www.wuxuwang.com）2020 年各省份中標藥品價格的中位值，疾病管理成本來自北京、上海、深圳、合肥、廈門、南京、成都、河南8 個省市醫(yī)療服務價格數據庫中的價格平均值，不良反應處理成本來自使用相關藥物進行預防或治療的成本，主要考慮3～4 級不良反應。疾病管理成本和不良反應成本按照各年度我國居民醫(yī)療保健和個人用品消費價格指數增長率調整成2020年數據。

1.4.1 藥品成本馬來酸吡咯替尼片和甲苯磺酸拉帕替尼片按照用法用量，參照戊戌數據庫（https：//www.wuxuwang.com）2020 年各省份中標藥品價格的中位值計算藥品成本。查閱卡培他濱的藥品說明書發(fā)現(xiàn)，體表面積為1.53～1.66 m2（本研究中患者的平均體表面積為1.577 m2）的患者每次給藥劑量應為20 050 mg，對應的藥品規(guī)格為0.5 g/片時，患者需服用4 片。PHOEBE試驗明確指出，患者治療失敗導致PD 的后續(xù)治療方案為應用注射用曲妥珠單抗或換用另一組的治療方案，具體換用某藥物的患者比例如表2 所示。曲妥珠單抗是抗HER-2 的單克隆抗體，是第1 個針對HER-2 陽性乳腺癌且以癌基因為靶點的分子靶向藥物[14]。注射用曲妥珠單抗的規(guī)格為每瓶440 mg（20 mL），用法用量為首次8mg/kg，之后6 mg/kg，每3 周給藥1次。

給藥成本包括護理費（PFS 時為Ⅲ級護理，PD時為Ⅱ級護理）、住院費、靜脈注射費、床位費。各項目具體費用參照上述8 個省市的醫(yī)療服務價格標準的平均值，具體數據來源于各省市醫(yī)保局官方網站。藥品成本（含給藥成本）及分布情況如表3 所示。

1.4.2 疾病管理成本根據PHOEBE 試驗及一項關于吡咯替尼真實世界療效與安全性的研究[16]，2 組患者每治療2 個周期（6 周）需要進行1 次體檢及療效評價，每2個周期進行1 次腫瘤影像學評估，每個周期進行1 次實驗室檢查（檢查項目包括肝功能、血常規(guī)、超聲心電圖、糞常規(guī)、血生化）。疾病管理成本及分布情況如表3所示。

1.4.3 不良反應處理成本根據PHOEBE 試驗報道，2組患者最常出現(xiàn)的不良反應為腹瀉和手足綜合征（發(fā)生率≥5%）。本研究主要考慮3～4 級不良反應，從文獻[15]中獲得醫(yī)院來源的腹瀉單次治療費用為每次200元;給予維生素B6 預防手足綜合征[17]，治療期間每天1片，折合單價為每天0.23 元，數據來源于戊戌數據庫2020 年各省份中標藥品價格的中位值。不良反應處理成本及分布情況如表3所示。

1.5 效用值

由于PHOEBE 試驗未報道效用值的相關數據，因此，本研究采用徐喜卿等[18]研究中的效用值。該研究中患者的主要社會人口學特征和臨床特征與本研究相似。按照該研究結果，本研究將處于PFS 狀態(tài)患者的效用值設定為0.87，處于PD 狀態(tài)患者的效用值設定為0.71。效用值參數及分布情況如表4 所示。

1.6 敏感性分析

藥物經濟學評價使用模型法進行分析時，往往面臨著許多不確定性因素，包括參數不確定性和模型不確定性。參數敏感性分析方法包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析等，其中單因素敏感性分析結果以旋風圖形式呈現(xiàn)，可反映多個不確定性因素對結果影響的大小;概率敏感性分析可考察模型內所有參數的不確定性對結果的綜合影響，采用1 000 次蒙特卡洛模擬使納入分析的所有參數同時變化，其結果以成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。模型敏感性使用腫瘤領域目前比較常用的分區(qū)生存模型進行分析，該模型也包含PFS、PD和死亡3 個狀態(tài)，但通過PFS 曲線和OS曲線便可以得到各個狀態(tài)的人數比例，進一步計算各狀態(tài)在1 個循環(huán)周期內的成本和產出，根據人均成本差異和人均產出差異計算出增量成本-效果比（incremental cost effectiveratio，ICER），用來與動態(tài)Markov 模型結果進行比較。

2 結果

2.1 基礎分析結果

基于Markov 模型的基礎分析結果如表5 所示。由表5 可知，在模擬期限內，觀察組的治療方案相對于對照組有更高的成本和效用，其人均增量成本為67 953.82元，人均增量效用為0.40 QALYs;由此計算所得的ICER為168 861.89 元/QALY，表明在以3 倍2020 年我國人均GDP（217 500 元）為WTP閾值的情況下，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱相較于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER-2 陽性晚期乳腺癌更具有經濟性。

2.2 參數不確定性分析結果

單因素敏感性分析的旋風圖如圖2 所示。由圖2 可知，對照組患者進入PD 狀態(tài)后使用曲妥珠單抗治療比例、對照組患者進入PD狀態(tài)后使用吡咯替尼治療比例、觀察組患者進入PD 狀態(tài)后使用拉帕替尼治療比例、觀察組患者進入PD 狀態(tài)后使用曲妥珠單抗治療比例、卡培他濱藥物成本等參數對ICER 影響較大，但這些參數均不能導致基礎分析結果翻轉，說明基礎分析結果具有良好的穩(wěn)健性。

概率敏感性分析的成本-效果散點圖如圖3 所示，成本-效果可接受曲線如圖4 所示。由圖3 可知，所有散點基本處于第一象限，提示相較于對照組，觀察組治療方案具有更多的效用，同時成本也更高;當WTP 閾值為217 500 元/QALY（3 倍2020 年我國人均GDP）時，大部分散點位于閾值線以下。由圖4 可知，當WTP 閾值在0～320 000 元/QALY范圍內變化時，2 組治療方案的經濟性也會發(fā)生相應的改變：當WTP 閾值在166 500元/QALY左右時，2 條曲線相交，表明觀察組治療方案相對于對照組具有經濟性的概率為50.00%;當WTP閾值為217 500 元/QALY時，觀察組治療方案具有經濟性的概率為94.10%，對照組治療方案具有經濟性的概率為5.9%。概率敏感性分析結果再一次證明了基礎分析結果的穩(wěn)健性。

2.3 模型不確定性分析結果

分區(qū)生存模型結果如表6 所示。由表6 可知，觀察組治療方案相較于對照組多花費的人均成本為64 893.60元，可多獲得0.42 QALYs，由此計算得到的ICER 為152 820.96 元/QALY，低于本研究的WTP閾值（217 500元/QALY），表明觀察組治療方案較對照組更具經濟性，這與基于Markov模型的基礎分析結果一致。

3 討論

3.1 本研究結論

本研究通過動態(tài)Markov 模型評價了HER-2 陽性晚期乳腺癌患者使用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱（觀察組）對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（對照組）進行二線治療的經濟性。療效評估數據來自基于中國人群的PHOEBE試驗，對該試驗中獲得的生存曲線數據通過一定的方法轉換為患者個體數據，經過曲線重構和外推獲得模型在模擬時限內每一個循環(huán)周期的轉移概率。效用值同樣來自基于中國人群的效用調查數據，避免了地區(qū)差異對評價結果的影響。基礎分析結果顯示，在以3 倍2020 年我國人均GDP（217 500 元）為WTP閾值的條件下，觀察組治療方案相對于對照組的ICER為168 861.89 元/QALY，低于WTP 閾值，表明針對HER-2 陽性晚期乳腺癌患者，采用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案更具有經濟性。敏感性分析結果與基礎分析結果保持一致，表明基礎分析結果穩(wěn)健性良好。

3.2 國外相關研究

目前，國外僅見關于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案的經濟性評價，采用的模型方法主要為Markov 模型和分區(qū)生存模型。其中，使用Markov 模型的文獻設定了4 個健康效用狀態(tài)——對治療有反應、疾病穩(wěn)定、PD、死亡。該模型是在常見的三狀態(tài)模型（PFS、PD、死亡）的基礎上將PFS 狀態(tài)劃分為對治療有反應的狀態(tài)和疾病穩(wěn)定狀態(tài)，更加貼合臨床實際?？紤]到模型的透明度、重現(xiàn)性及數據來源獲取方面的問題，本研究采用的是常見的Markov三狀態(tài)模型，并在此基礎上使用分區(qū)生存模型進行了敏感性分析，探究不同模型方法得到的研究結果是否有差異。結果表明，分區(qū)生存模型與Markov模型的分析結果保持一致。

3.3 本研究的外推性

本研究設定的WTP 閾值為3 倍2020 年我國人均GDP，但考慮到我國各地區(qū)經濟性差異，當使用本研究結果時應結合當地經濟發(fā)展狀況作出合理判斷。概率敏感性分析結果顯示，當WTP閾值為217 500 元/QALY時，觀察組治療方案具有經濟性的概率為94.10%，遠遠大于對照組治療方案具有經濟性的概率（5.90%）。本研究中的直接醫(yī)療成本、效用值和轉移概率參數均來自我國醫(yī)療環(huán)境，因此，可以作為我國各地區(qū)使用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案的經濟學參考。

3.4 本研究的局限性

本研究存在的局限性主要體現(xiàn)在以下幾個方面：第一，模型轉移概率數據來自對PHOEBE 試驗數據的轉換，該試驗的受試對象是中國人群，選用的臨床試驗數據適用于本研究，但是該試驗隨訪時間較短，因此對重構的生存曲線進行外推，模擬了8 年的試驗結果，這可能導致與臨床實際用藥情況存在一定偏差。此外，PHOEBE試驗中干預措施產生的療效與真實世界療效也可能存在一定的差異，未來可以進行基于真實世界數據的藥物經濟學評價，從而更好地解決現(xiàn)實醫(yī)療環(huán)境中的用藥經濟性問題。第二，由于PHOEBE 試驗未報道效用值數據，因此本研究的效用值來源于一篇關于乳腺癌患者的效用值調查文獻[18]，該文獻中乳腺癌患者的人口學特征與本研究納入患者的人口學特征相似，采用歐洲五維健康量表和基于英國人群的效用積分體系進行效用值轉化。不同國家的效用值積分體系可能會因種族、文化、環(huán)境等因素而存在不同，從而產生不同的效用值數據，但敏感性分析顯示效用值的變化并不會對最終的評價結果造成影響。第三，本研究從我國衛(wèi)生體系角度進行評價，只考慮了直接醫(yī)療成本，而直接醫(yī)療成本中的疾病管理成本和給藥成本來源于我國一線城市醫(yī)療服務收費標準，但不同地區(qū)的醫(yī)療服務價格不同，可能會導致總成本存在一定的差異。

綜上所述，在以3 倍2020 年我國人均GDP 為WTP閾值的前提下，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER-2陽性晚期乳腺癌較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案更具有經濟性。本研究結果顯示出了國產藥物馬來酸吡咯替尼片的成本-效果優(yōu)勢，對我國本土抗腫瘤藥物給予了一定程度的肯定和支持。