基于數(shù)據(jù)挖掘探討李乾構(gòu)治療反流性食管炎用藥規(guī)律

賈文玉，李根，王雅欣，李乾構(gòu)，汪紅兵

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；3.首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是指胃及十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起食管炎性病變，導(dǎo)致食管黏膜充血、糜爛甚至潰瘍，從而引起反酸、燒心、胸骨后灼痛等癥狀，是胃食管反流病的亞型。近年來，RE發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。質(zhì)子泵抑制劑作為治療RE的首選藥物，雖然在短期內(nèi)可明顯緩解其臨床癥狀，但服藥周期長(zhǎng)、停藥后易復(fù)發(fā)、對(duì)難治性胃食管反流病控制不佳等問題不容忽視，且長(zhǎng)期服用會(huì)引起骨質(zhì)疏松、腸道菌群改變、心血管風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。近年來，中醫(yī)辨證施治的個(gè)體化治療優(yōu)勢(shì)日益凸顯，治療本病臨床療效顯著，不僅能減少不良反應(yīng)，還能緩解焦慮抑郁狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。

李乾構(gòu)教授師承京城名醫(yī)關(guān)幼波，從事消化疾病臨床及科研工作50余年，對(duì)脾胃病診治頗有獨(dú)到之處。本研究通過古今醫(yī)案云平臺(tái)對(duì)李教授治療RE處方進(jìn)行分析，總結(jié)用藥規(guī)律，為傳承其經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想提供客觀依據(jù)，同時(shí)為本病臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源及篩選標(biāo)準(zhǔn)

選取2019年1月－2021年9月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院消化科李乾構(gòu)教授門診RE患者病歷資料首診處方作為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》RE診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病歷資料完整，包括姓名、性別、年齡、中藥處方（藥物名稱、藥物劑量）；③經(jīng)復(fù)診或電話隨訪確定癥狀改善，選取首診處方。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并食管裂孔疝、Barrett食管、食管惡性病變等食管其他病變者；②治療RE的處方包含西藥或中成藥者；③中藥處方“以方測(cè)病”“以方測(cè)證”有明顯錯(cuò)誤者。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入

參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)范處方藥物名稱。對(duì)藥典中未收錄的藥物，參照《中藥學(xué)》作為補(bǔ)充，由于不同炮制方法而使中藥屬性及治療作用發(fā)生改變者予以區(qū)分，如“清半夏”“姜半夏”。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，采用雙人雙機(jī)獨(dú)立錄入，錄入后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)及邏輯檢查。

1.3 數(shù)據(jù)庫(kù)建立

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終收集152例患者病歷資料，對(duì)其病歷信息分解，將患者姓名、性別、年齡、中西醫(yī)診斷及處方藥物名稱錄入Excel2016，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺(tái)2.4.0“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊對(duì)處方中中藥及其屬性進(jìn)行頻次分析，對(duì)配伍進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。利用“多維分析”模塊中“聚類分析”得到常用中藥分類，選擇“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析”得到核心處方組成。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

152 首處方涉及中藥116 味，藥物頻次2 433 次。對(duì)處方進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)，按頻次由高到低排列，使用頻次最高的前5味中藥分別為陳皮、甘草、太子參、旋覆花、清半夏，用藥頻次前20味中藥見表1。

表1 152首李乾構(gòu)治療RE處方藥物使用情況（前20味）

2.2 藥物歸經(jīng)及性味分布

對(duì)納入處方藥物進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，所用藥物歸經(jīng)以脾經(jīng)、肺經(jīng)為主，胃經(jīng)、肝經(jīng)次之；藥性以溫、平、微寒為多；藥味以苦、辛、甘為主。見表2～表4。

表2 152首李乾構(gòu)治療RE處方藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

表3 152首李乾構(gòu)治療RE處方藥物藥性統(tǒng)計(jì)

表4 152首李乾構(gòu)治療RE處方藥物藥味統(tǒng)計(jì)

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)納入處方進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，甘草頻次136次，為便于觀察其他藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，剔除甘草進(jìn)行分析。根據(jù)文獻(xiàn)[8-9]和處方數(shù)量，結(jié)合古今醫(yī)案云平臺(tái)默認(rèn)參考值，設(shè)置信度≥0.8、支持度≥0.5，得到不同藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則33條。見表5。

表5 152首李乾構(gòu)治療RE處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.8，支持度≥0.5）

2.4 藥物聚類分析

采用最長(zhǎng)距離法，選擇歐式距離類型，對(duì)前20味高頻中藥進(jìn)行聚類分析，結(jié)合中醫(yī)理論和李教授臨床用藥特點(diǎn)，聚成3類較為合理。第一類：茯神、太子參、陳皮、甘草、牡蠣、旋覆花、清半夏、黃連、吳茱萸；第二類：柴胡、白芍、延胡索、白術(shù)、沉香曲；第三類：莪術(shù)、降香、三七、桂枝、木香、蒼術(shù)。見圖1。

圖1 152首李乾構(gòu)治療RE處方高頻中藥聚類分析（前20味）

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

對(duì)152首處方藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，調(diào)節(jié)“邊權(quán)重”可得出核心藥物組合。根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果，設(shè)置邊權(quán)重為85，得到李教授治療RE的核心方藥為太子參、茯神、陳皮、甘草、黃連、吳茱萸、牡蠣、旋覆花、清半夏、白芍、延胡索。見圖2。

圖2 152首李乾構(gòu)治療RE處方藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（邊權(quán)重85）

3 討論

RE屬中醫(yī)學(xué)“吐酸”“嘈雜”“胃脘痛”“梅核氣”等范疇，但這些病名不能準(zhǔn)確涵蓋RE特征。李教授根據(jù)《三因極一病證方論·胸痞證治》中“胸痞證者，胃中不和，心下堅(jiān)硬，干嘔、噫氣……胸前皮皆痛……胸滿，氣短，咳唾引痛，咽塞不利，習(xí)習(xí)如癢、咽中干燥，時(shí)欲吐嘔……咳喘，心腹痞悶”的癥狀描述，提出采用“胸痞”作為中醫(yī)病名，可謂見解獨(dú)到。

《脾胃論》有“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，許多RE患者平素飲食不節(jié)，過食肥甘厚味，或煙酒無(wú)度，饑飽無(wú)常，損傷脾胃，或情志不遂，肝失疏泄，橫逆犯胃，或脾胃素虛，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，濁陰不降，而致胃氣反逆。諸多因素均可損傷脾胃，使脾胃升降失司，脾氣當(dāng)升不升，胃氣當(dāng)降不降，從而導(dǎo)致胃氣上逆，酸水泛溢發(fā)為本病。其中胃失和降是關(guān)鍵，引起胃失和降的原因有二：一為脾胃氣虛，張景岳言“吐酸吞酸等證，總由停積不化而然，而停積不化，又總由脾胃不健而然”。脾胃同居中焦，脾主升清，胃主通降，二者共同參與飲食物的消化和吸收，其受納運(yùn)化功能的實(shí)現(xiàn)主要依賴于脾胃之氣，若脾胃氣虛，則納運(yùn)失司，飲食不化，胃失和降，反逆于上，則會(huì)出現(xiàn)納呆、呃逆、吐酸、嘈雜等癥。二為肝氣犯胃，肝主疏泄，喜條達(dá)而惡抑郁，若情志不暢，肝氣郁結(jié)，易克脾犯胃，胃失和降，逆下而上，發(fā)為本病。但李教授強(qiáng)調(diào)，肝氣犯胃只是一種標(biāo)實(shí)表象，本質(zhì)還在于脾胃虛弱，脾虛而致肝氣相對(duì)過旺，木失土榮，土虛木乘，橫逆犯胃，氣逆于上。因此，李教授提出脾胃虛弱、胃失和降是RE的基本病機(jī)，脾虛失運(yùn)，水津不布，釀濕生痰，痰濕易阻礙氣機(jī)，使氣滯血瘀，痰濕和瘀血既是病理產(chǎn)物，也是本病重要的病理因素，二者常相互搏結(jié)，導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈。

李教授治療RE，主張以補(bǔ)益脾胃為核心，注重恢復(fù)脾胃氣機(jī)之升降，同時(shí)兼顧理氣、化痰、活血之法。通過用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，高頻藥物中以陳皮使用頻次最高。陳皮性溫，有苦降之性，《本草綱目》言其“療嘔噦反胃嘈雜，時(shí)吐清水”，為治療嘔吐呃逆之佳品。陳皮辛香走竄，入脾、肺經(jīng)，有理氣健脾、燥濕化痰之功，《本草備要》言其“能燥能宣，有補(bǔ)有瀉，可升可降……同補(bǔ)藥則補(bǔ)，瀉藥則瀉，升藥則升，降藥則降”，臨證時(shí)可靈活配伍。其次為甘草、太子參，二者皆為補(bǔ)虛藥，甘草性味甘平，具有補(bǔ)脾益氣、緩急止痛等功效，太子參歸肺脾兩經(jīng)，既能補(bǔ)脾氣，又能養(yǎng)胃陰，兩藥相涵四君子湯之意，加強(qiáng)健脾益氣之效，體現(xiàn)了李教授治療RE時(shí)以調(diào)補(bǔ)脾胃為核心的治療原則。李教授臨證一般生用甘草，他認(rèn)為炙甘草雖補(bǔ)，但味厚過甘有壅滯之嫌，而生用補(bǔ)中卻仍有流通之力，使補(bǔ)而不滯。旋覆花苦降辛開，既善于消痞化痰散結(jié)，又長(zhǎng)于降胃氣而止嘔噫。半夏味辛性溫，擅長(zhǎng)燥化中焦痰濕，以助脾胃運(yùn)化，為燥濕化痰之要藥，又能調(diào)中和胃，降逆止嘔。其中清半夏由白礬炮制而得，白礬有祛除風(fēng)痰之效，與姜半夏、法半夏相比其燥濕化痰之力更強(qiáng)，前5味高頻藥物提示李教授治療RE多選用健脾益氣、理氣化痰類藥物。

本研究藥性分析顯示，李教授用藥以溫、平、微寒為主，脾為太陰濕土，得陽(yáng)始運(yùn)，故多用溫性平和藥溫補(bǔ)助運(yùn)，微寒藥降氣承胃。藥味統(tǒng)計(jì)以苦、辛、甘味藥居多?？辔端幠苄埂⒛茉铩⒛軋?jiān)，具有降泄氣逆之功，可輔胃氣通降；辛味藥能散能行，具有芳香發(fā)散之功，可助脾陽(yáng)升發(fā)。兩味相合，辛開苦降，升清陽(yáng)而降濁陰，可使納運(yùn)相助，升降歸常，體現(xiàn)了李教授善用辛開苦降之品恢復(fù)脾胃升降功能的用藥特點(diǎn)。甘味藥能補(bǔ)能緩，且脾胃喜甘，故用甘味藥補(bǔ)益脾胃更佳，同時(shí)能舒緩過強(qiáng)的肝膽之氣，以緩急止痛。在藥物歸經(jīng)屬性上，以入脾、肺、胃、肝經(jīng)最多，RE的病機(jī)關(guān)鍵在于脾虛氣逆，故本病主要責(zé)之于脾胃。肝氣升發(fā)，可助脾氣升清，肺氣肅降，則胃氣同降，二者左升右降，暢達(dá)全身氣機(jī)，以助中樞，若肝失疏泄，肺失肅降，易引起脾胃氣機(jī)升降失常，胃氣上逆，酸水泛溢，故本病與肺、肝等臟腑密切相關(guān)。

通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出李教授常用藥對(duì)，其中支持度較高的有吳茱萸-黃連、旋覆花-牡蠣，置信度較高的有清半夏-陳皮。吳茱萸與黃連配伍出自《丹溪心法》左金丸，《藥鑒》稱此方為“吞吐酸水之神方”，以黃連之苦寒，瀉肝經(jīng)橫逆之火，佐以吳茱萸之辛熱，引熱下行，又借其辛散之性疏解肝郁，二者相合，有辛開苦降、相反相成之妙用，共奏清肝和胃、降逆制酸之效?，F(xiàn)代藥理研究表明，左金丸具有抑制胃酸分泌，提高胃液pH值，保護(hù)胃黏膜等作用。旋覆花善于降逆止嘔，常與代赭石相配，共降胃中逆氣。李教授認(rèn)為，代赭石乃金石之品，質(zhì)重苦寒，恐有傷胃之弊，對(duì)于呃逆較輕者，多選用收斂制酸的煅牡蠣代替，體現(xiàn)了顧護(hù)脾胃的用藥特點(diǎn)。半夏、陳皮為二陳湯之主藥，《證治匯補(bǔ)》認(rèn)為此方“健脾燥濕，順氣和中化痰，安胃氣，降逆氣”，李教授選用燥濕化痰之力更強(qiáng)的清半夏，配以陳皮降氣化痰，兩藥合用，有“治痰先治氣”之意。

對(duì)前20味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，可得到3個(gè)聚類組合。第一類：茯神、太子參、陳皮、甘草、牡蠣、旋覆花、清半夏、黃連、吳茱萸，即由四君子湯和左金丸加減化裁而來。其中四君子湯作為治療脾胃氣虛的經(jīng)典方劑，有健脾益氣之效，旋覆花、牡蠣和胃降氣抑酸，陳皮、清半夏理氣燥濕化痰，黃連、吳茱萸清肝降逆和胃，諸藥合用，共奏健脾降逆、和胃制酸之功，為李教授治療RE的基礎(chǔ)藥物組合。第二類：柴胡、白芍、延胡索、白術(shù)、沉香曲為逍遙散加減所得，適用于治療RE肝胃不和證。李教授強(qiáng)調(diào)，肝氣貴在調(diào)暢，對(duì)肝氣橫恣者，若強(qiáng)制之，易激發(fā)其反動(dòng)之力，故李教授治肝主張養(yǎng)肝柔肝、健脾補(bǔ)肝之法。其中沉香曲是由沉香等20余味中藥研粉，和以神曲糊制而成，性溫味苦，入肝、肺、胃經(jīng)，有疏肝和胃、健脾化積之功。臨證時(shí)，李教授多用沉香曲與柴胡相配疏肝行氣以助肝用，白芍養(yǎng)陰補(bǔ)血以滋肝體，延胡索行氣解郁、活血止痛，白術(shù)健脾益氣，諸藥相伍，有疏肝解郁、健脾和胃之效。第三類：莪術(shù)、降香、三七、桂枝、木香、蒼術(shù)。本病初期病在氣分，病程日久，必由氣及血，氣滯則痰生，氣虛則血瘀，痰瘀互結(jié)，又可進(jìn)一步引起臟腑功能失調(diào)，故對(duì)于RE后期的患者李教授格外注重活血化痰之法。其中三七入肝經(jīng)血分，功善散瘀止血，降香辛散溫通，可理氣化瘀，莪術(shù)既入氣分，又入血分，有活血化瘀、行氣止痛之效，木香功善行氣調(diào)中，蒼術(shù)長(zhǎng)于燥濕健脾，諸藥相合，共奏理氣活血、化痰祛瘀之效。《金匱要略》有“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，再配以桂枝辛散溫通，以增強(qiáng)化痰祛瘀之力。

從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果來看，李教授治療RE的核心處方由四君子湯、左金丸、二陳湯加減化裁而來。李教授恪守“邪之所湊，其氣必虛”的發(fā)病觀，以健脾益氣的四君子湯為基礎(chǔ)方，對(duì)寒熱難辨的初診患者，首選太子參，又因RE患者多伴焦慮抑郁，故選用茯神寧心安神。臨證視患者病情不同可加白術(shù)，大便干者用生白術(shù)，大便軟者用麩炒白術(shù)，大便溏者用焦白術(shù)，伴有萎縮性胃炎者改用莪術(shù)。輔以旋覆花、牡蠣和胃降逆，吳茱萸、黃連清肝制酸，再以陳皮、清半夏理氣化痰，白芍、延胡索柔肝活血，體現(xiàn)了李教授標(biāo)本兼治、氣血同調(diào)的用藥特點(diǎn)。

綜上所述，通過數(shù)據(jù)挖掘可以發(fā)現(xiàn)，李教授治療RE用藥以苦、辛、甘味為主，主要?dú)w脾、肺、胃、肝經(jīng)，多選用補(bǔ)脾益氣、理氣化痰類藥物，符合本病脾虛氣逆的基本病機(jī)。治療上以健脾益氣、和胃降逆為核心，注重恢復(fù)脾胃升降功能，同時(shí)兼顧理氣、化痰、活血之法，以求標(biāo)本兼治，氣血同調(diào)。本研究借助古今醫(yī)案云平臺(tái)整理挖掘出李教授治療RE的處方規(guī)律，為臨床治療本病提供借鑒。但本研究亦存在不完善之處，未對(duì)舌脈等信息進(jìn)行分析，臨證還需四診合參，辨證論治，方能藥到病除。