度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的臨床效果

周昆麗 李偉興 黃悅 張啟國 吳泳 蔡良奇

成人特應(yīng)性皮炎為臨床較常見的一種慢性、復(fù)發(fā)率高的皮膚疾病，臨床表現(xiàn)主要為多形性皮疹、皮膚瘙癢，尤其中重度患者其瘙癢劇烈，且多合并哮喘、過敏性鼻炎，嚴(yán)重影響患者日常生活和工作。特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機制是皮膚屏障功能障礙及血清免疫球蛋白（IgE）介導(dǎo)致使輔助型T細(xì)胞2（Th2）活化引起免疫紊亂，其中Th2活化可分泌白介素-4（IL-4），與IL-4受體結(jié)合能夠主導(dǎo)調(diào)節(jié)特應(yīng)性皮炎的過敏性炎癥[1]。在治療方面，局部外用糖皮質(zhì)類激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑配合保濕修復(fù)即可有效控制輕度特應(yīng)性皮炎[2]，但對于中重度特異性皮炎，往往需進(jìn)行系統(tǒng)治療。免疫抑制劑雖有較好的療效，但其有潛在藥物毒性，長期應(yīng)用副作用明顯。因此，需積極探索一種高效安全的適合中重度特異性皮炎治療的系統(tǒng)性藥物。度普利尤單抗是一種全人單克隆抗體（IgG4型），可通過與IL-4和白介素-13（IL-13）受體復(fù)合物共享IL-4Rα亞單位特異性結(jié)合而抑制IL-4/IL-13的信號傳導(dǎo)，是目前第一個應(yīng)用于臨床的靶向IL-4/IL-13受體生物制劑，其能夠抑制IL-4/IL-13受體活性，阻止其信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制Th2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[3]。目前也有研究發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗在哮喘[4]、過敏性鼻炎[5]、特應(yīng)性皮炎[6]治療中有一定的效果，但其尚處于初步臨床研究階段，隨機對照試驗較為少見。為此，本研究選擇100例中重度成人特應(yīng)性皮炎患者進(jìn)行比較分析，評價分析度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年8月-2021年3月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的100例中重度成人特應(yīng)性皮炎患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合文獻(xiàn)[7]《中國特應(yīng)性皮炎診療指南（2020版）》中特應(yīng)性皮炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)疾病分級標(biāo)準(zhǔn)病情處于中重度；（2）年齡18～75歲；（3）病程≥12個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有全身感染性疾病、急性感染、螨蟲感染；（2）伴有嚴(yán)重肝腎功能不全、心衰等疾??；（3）對本品活性成分或者其他任何輔料有超敏反應(yīng)。采用隨機數(shù)表法將上述病例隨機分為對照組和治療組，每組50例。對照組男34例，女16例，年齡18～47歲，平均（33.74±8.65）歲，病程1.5～22年，平均（10.75±5.70）年，病情嚴(yán)重程度：中度32例，重度18例；治療組：男31例，女19例，年齡18～50歲，平均（35.60±9.48）歲，病程1～25年，平均（11.80±7.00）年，病情嚴(yán)重程度：中度33例，重度17例。兩組基本資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究以獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者對本研究內(nèi)容知情，簽訂了同意書。

1.2 方法

對照組采用常規(guī)藥物治療，包括口服依巴斯汀 片（ 西 班 牙 INDUSTRIAS FARMACEUTICAS ALMIRALL， S.A.，注冊證號 H20140855，規(guī)格：10 mg/片），10 mg/次，1次 /d。外用地奈德乳膏（重慶華邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060725，規(guī)格：0.05%），在患處皮膚輕涂一層，完全覆蓋，2次 /d。

治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用度普利尤單抗注射液（法國 Sanofi Winthrop Industrie，注冊證號S20200017，規(guī)格：300 mg/支）治療，第1天初始劑量為600 mg度普利尤單抗（分兩次皮下注射，300 mg/次），然后每 2 周 1 次皮下注射 300 mg。

兩組均觀察治療16周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組的治療總有效率。療效評定標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈，皮損消退，無瘙癢感，僅有少量色素減退或沉著，特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)（SCORAD）較治療前降低＞90.00%；顯效，皮損、瘙癢癥狀顯著減輕，SCORAD分值較治療前降低60.00%～90.00%；有效：皮損、瘙癢癥狀有緩解，SCORAD分值較治療前降低≥20.00%，但少于60.00%；無效，瘙癢、皮損癥狀無改善，SCORAD分值較治療前降低＜20.00%，或病情加重[8]。治療總有效率=臨床痊愈率+顯效率+有效率。（2）比較兩組患者皮損、皮膚瘙癢癥狀緩解時間。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，如頭痛、皮膚灼熱感、刺痛感等。（4）隨訪4個月，比較兩組特應(yīng)性皮炎復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

選用SPSS 20.0軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，予以χ2檢驗；計量資料以（±s）描述，同一組治療前后比較予以配對樣本t檢驗，兩組組間比較予以獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率比較

治療組治療總有效率94.00%，顯著高于對照組的 80.00%（ χ2=4.332，P=0.037），見表 1。

表1 兩組治療總有效率比較[例（%）]

2.2 兩組皮損、皮膚瘙癢癥狀緩解時間比較

治療組皮損、瘙癢癥狀緩解時間顯著早于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組皮損、皮膚瘙癢癥狀緩解時間比較[d，（±s）]

表2 兩組皮損、皮膚瘙癢癥狀緩解時間比較[d，（±s）]

組別 皮損緩解時間 皮膚瘙癢緩解時間治療組（n=50） 7.78±1.91 5.04±0.61對照組（n=50） 10.62±2.41 7.70±0.79 t值 6.537 18.921 P值 0.000 0.000

2.3 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較

用藥治療期間，治療組有1例患者注射度普利尤單抗后出現(xiàn)輕度頭痛，未做處理頭痛逐漸消失，另有2例出現(xiàn)皮膚灼熱感。對照組有1例患者出現(xiàn)皮膚灼熱感，1例出現(xiàn)皮膚刺痛感。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率6.00%（3/50），與對照組的4.00%（2/50）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.211，P=0.646）。

2.4 兩組4個月復(fù)發(fā)率比較

隨訪4個月，治療組47例治療總有效的患者中有1例復(fù)發(fā)，對照組40例治療總有效的患者中有7例復(fù)發(fā)，治療組復(fù)發(fā)率2.13%（1/47），顯著低于對照組17.50%（7/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ χ2=4.413，P=0.036）。

3 討論

特應(yīng)性皮炎是一種由Th2型淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞相互之間作用導(dǎo)致以炎癥細(xì)胞浸潤為主要特征的慢性復(fù)發(fā)性皮膚疾病。相關(guān)流行性病學(xué)調(diào)查顯示，兒童特應(yīng)性皮炎的患病率是15.00%～30.00%，而成年人發(fā)生率相對低一些，為2.00%～10.00%，嚴(yán)重威脅著人們生命健康[9]。特應(yīng)性皮炎的病機雖無明確的說法，有大量研究發(fā)現(xiàn)，其本病發(fā)生發(fā)展過程中，機體免疫功能異常、皮膚屏障功能障礙、皮膚菌群紊亂等因素發(fā)揮著重要的作用，而且在病理方面，Th2型是特應(yīng)性皮炎的基本病理特征[10]。皮膚屏障功能異常，再加上過敏原的刺激誘導(dǎo)可因Th2優(yōu)勢免疫而發(fā)病。Th2細(xì)胞可分泌IL-4、IL-5、IL-13等多種細(xì)胞因子，其中，IL-4、IL-13為介導(dǎo)特應(yīng)性皮炎發(fā)生發(fā)展的重要細(xì)胞因子，其能夠激活Th2細(xì)胞，通過JAK-STAT6信號通路調(diào)節(jié)誘導(dǎo)漿細(xì)胞釋放的抗體向IgE轉(zhuǎn)換，進(jìn)而誘發(fā)或加重過敏性炎癥反應(yīng)[11]。因此，有學(xué)者提出，抑制IL-4/IL-13介導(dǎo)炎癥反應(yīng)是特應(yīng)性皮炎的治療方向之一[12]。

根據(jù)《中國特應(yīng)性皮炎診療指南（2020版）》的內(nèi)容，中重度特應(yīng)性皮炎的治療應(yīng)采用基礎(chǔ)保濕、藥物外涂、系統(tǒng)化藥物等綜合策略[7]。然而，既往臨床常規(guī)應(yīng)用的系統(tǒng)化治療藥物，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等，均存有不良反應(yīng)大、患者用藥依從性差等問題[13]。因此，如何有效安全治療中重度特應(yīng)性皮炎仍是當(dāng)前醫(yī)患共同關(guān)注的熱點。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，近年越來越多生物制劑、小分子靶向藥物應(yīng)用于中重度特應(yīng)性皮炎治療，這也為本病患者帶來了新希望。其中，賽諾菲制藥公司根據(jù)特應(yīng)性皮炎的病機特點研發(fā)了IL-4/IL-13共同受體的人單克隆抗體——度普利尤單抗?，F(xiàn)已有研究報道，度普利尤單抗可治療重度特應(yīng)性皮炎[14]、哮喘[15]等過敏性疾病。度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)度普利尤單抗治療16周后（每2周注射1次，每次注射300 mg），病處皮損好轉(zhuǎn)≥50.00%的病例占80.00%，好轉(zhuǎn)≥75.00%的比例占50.00%[16]。2017年國外已有大樣本臨床研究證實，與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，度普利尤單抗聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素類藥物的治療方案能夠顯著降低特應(yīng)性皮炎患者總體疾病嚴(yán)重程度，顯著改善患者的瘙癢和相關(guān)生活質(zhì)量[17]。Alexis等[18]的研究還發(fā)現(xiàn)，無論是白人、黑人，還是亞裔的特應(yīng)性皮炎患者應(yīng)用度普利尤單抗均可獲得良好的療效。2020年6月度普利尤單抗首次在中國獲批上市，且在上市后1個多月后（2020年7月底）復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院已對60例中重度特應(yīng)性皮炎予以度普利尤單抗治療，至2020年10月對52例患者至少進(jìn)行了1次門診隨訪，有51.10%患者在首次注射度普利尤單抗1周后就自覺癥狀改善≥25.00%，其中14.90%自覺癥狀較治療前改善≥50.00%[19]，這能夠在一定程度上表明度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎是有效的，但這只是沒有對照的回顧性隊列研究，而且隨訪時間較短，難以客觀評價度普利尤單抗的療效。

為此，本研究開展隨機對照試驗，治療組在常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上應(yīng)用度普利尤單抗治療，與對照組常規(guī)治療方案進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，治療組治療總有效率顯著高于對照組，皮損、瘙癢癥狀緩解時間早于對照組，且4個月內(nèi)復(fù)發(fā)率也低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎臨床獲益良好，起效快，療效佳。度普利尤單抗屬于IL-4受體α亞基的人源化單克隆抗體，其治療機制是與細(xì)胞表面的IL4受體α亞單位（此為IL-4、IL-13共同受體的）相結(jié)合，阻止IL-4、IL-13傳導(dǎo)，使JAK-STAT6信號通路下調(diào)，抑制特應(yīng)性皮炎發(fā)生發(fā)展[20]。也有藥理研究證實，度普利尤單抗通過抑制IL-4、IL-13信號通路能夠阻斷特應(yīng)性皮炎發(fā)生發(fā)展的各個病理機制，包括可阻止Th2細(xì)胞因子致IgE類型轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制炎癥浸潤區(qū)Th2免疫優(yōu)勢分化、阻止絲聚蛋白下調(diào)進(jìn)而調(diào)控皮膚屏障功能[21]。因此，度普利尤單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素類、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可通過不同作用機制協(xié)同增強效果，阻斷特應(yīng)性皮炎的多條病機，進(jìn)而顯著提高整體療效，減少疾病復(fù)發(fā)。

此外，在藥物安全性方面，多個度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，受試者對該藥有較好的安全性和耐受性，即使其出現(xiàn)藥物不良事件也為輕度或中度，可降低特應(yīng)性皮炎加重的風(fēng)險[22]。最常見的不良反應(yīng)前5位是結(jié)膜炎、注射處反應(yīng)（如：硬結(jié)）、鼻炎、上呼吸道感染、頭痛。本研究中治療組有1例患者注射后度普利尤單抗后出現(xiàn)頭痛，但其癥狀較輕，未做處理可自行緩解，而且兩組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與Harb等[23]的研究結(jié)果相符，其研究也顯示應(yīng)用度普利尤單抗治療的藥物不良反應(yīng)概率與安慰劑組無差異，而且出現(xiàn)的不良反應(yīng)均是暫時性的、輕度的，說明度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎是安全的。但本研究尚有不足之處，預(yù)后隨訪時間較短，需延長觀察時間進(jìn)一步驗證度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎的遠(yuǎn)期效果。

綜上所述，度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎效果顯著，能夠快速緩解癥狀，減少疾病復(fù)發(fā)，且安全性良好。