血清sST2聯(lián)合混合靜脈血氧飽和度在肺動脈高壓患者死亡風(fēng)險評估中的價值

蔣 忠，黃 葉，陸建保，趙新宇，周玉濤

江蘇省人民醫(yī)院溧陽分院/溧陽市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇溧陽 213300

肺動脈高壓(PH)以肺血管阻力(PVR)進(jìn)行性增加導(dǎo)致右心室功能不全為主要特征，與長期慢性肺部疾病、肺血管血栓形成以及基因改變等有關(guān)[1]。PH患者臨床預(yù)后往往較差，早期準(zhǔn)確診斷PH并進(jìn)行危險分層對指導(dǎo)臨床治療和評估生存預(yù)后具有重要意義[2]。既往研究指出，臨床特征(包括右心力衰竭、癥狀進(jìn)展、暈厥)[3]、世界衛(wèi)生組織功能分級(WHO-FC)[4]、6分鐘步行距離(6MWD)[5]、心肺運動試驗(CPET)[6]、生物標(biāo)記物[如N末端-腦鈉肽前體(NT-proBNP)][7]、超聲心動圖[8]和右心導(dǎo)管[9]等對評估PH嚴(yán)重程度具有重要價值。但是，上述指標(biāo)不能準(zhǔn)確反映PH的病理過程和臨床預(yù)后，因此，還需要積極尋找新的敏感生物標(biāo)志物。可溶性致瘤因子-2(sST2)是一種白細(xì)胞介素-1(IL-1)受體家族成員，通過與配體IL-33特異性結(jié)合發(fā)揮減少心肌纖維化、抑制心肌細(xì)胞肥大和凋亡以及改善心肌功能等作用[10-11]。上調(diào)的sST2與IL-33緊密結(jié)合，能夠發(fā)揮心肌抗重塑作用[12]。因此，sST2被認(rèn)為是心力衰竭的潛在生物標(biāo)志物[13]。sST2循環(huán)配體IL-33在特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)患者的肺動脈血管內(nèi)皮重塑過程中起關(guān)鍵作用[14]。sST2與PH患者右心室功能障礙密切相關(guān)[15]。因此，本課題組推測sST2有望成為PH診斷和預(yù)后評估的重要生物標(biāo)志物?；诖耍狙芯恐饕接懥搜錽ST2聯(lián)合混合靜脈血氧飽和度(SvO2)在PH患者死亡風(fēng)險評估中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2021年1月于本院確診為PH并進(jìn)行治療的患者106例納入研究，其中男58例，女48例，平均年齡(58.5±6.6)歲，平均肺動脈壓(mPAP)中位數(shù)為53.5 mm Hg。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于18歲；(2)符合PH診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]；(3)接受PH指南推薦的治療方案；(4)經(jīng)過治療病情好轉(zhuǎn)后出院，臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心力衰竭繼發(fā)的PH、肺癌、肺血管發(fā)育異常；(2)先天性心臟病、胸部手術(shù)史；(3)嚴(yán)重肝腎功能障礙、凝血功能異常、重癥肺炎、自身免疫性疾?。?4)妊娠、哺乳期女性。

1.2方法

1.2.1治療前臨床資料的收集 記錄所有患者的人口學(xué)資料、WHO-FC、6MWD、疾病分型、血流動力學(xué)指標(biāo)、超聲指標(biāo)、實驗室指標(biāo)和臨床治療方案。疾病分型包括IPAH、慢性阻塞性肺疾病-肺動脈高壓(COPD-PH)和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)；血流動力學(xué)指標(biāo)包括平均右房壓(mRAP)、mPAP、平均肺動脈楔壓(mPAWP)、PVR、心輸出量(CO)、SvO2和肺動脈氧飽和度(PaO2)；超聲指標(biāo)包括左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和經(jīng)環(huán)平面收縮偏移(TAPSE)；實驗室指標(biāo)包括血尿素氮(BUN)、NT-proBNP和sST2。臨床治療方案:患者入院完善相關(guān)檢查后，評估疾病嚴(yán)重程度和患者身體狀況，經(jīng)患者同意后采取指南推薦的臨床方案進(jìn)行治療，包括磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制劑和非特異性治療。

1.2.2檢測方法 在右頸內(nèi)靜脈成功置入一個8F導(dǎo)管鞘，導(dǎo)入Swan-Ganz熱稀釋導(dǎo)管(美國Edwards Lifesciences公司)，采用熱稀釋法測量CO、mPAP、mRAP、PaO2和mPAWP等血流動力學(xué)參數(shù)，使用標(biāo)準(zhǔn)方程計算PVR。使用血氣分析儀(丹麥ABL 555型)采集混合靜脈血樣本檢測SvO2。采用化學(xué)發(fā)光分析法檢測NT-proBNP，高靈敏度的雙抗體夾心單克隆免疫分析法測量sST2，NT-proBNP和sST2試劑購自美國Sigma公司。所有檢測均由接受過嚴(yán)格培訓(xùn)的人員完成。

1.2.3隨訪 患者出院后定期電話和門診隨訪，隨訪時間12個月。

2 結(jié) 果

2.1存活組和死亡組患者臨床資料的比較 隨訪期間32例患者死亡(死亡組)，74例患者存活(存活組)，PH患者隨訪1年的總生存率為69.8%(74/106)。單因素比較發(fā)現(xiàn)：死亡組年齡、WHO-FC Ⅲ～Ⅳ級所占比例、mRAP、mPAP、mPAWP、PVR、BUN和sST2均高于存活組(P<0.05)，而6MWD、CO、SvO2、PaO2、TAPSE均顯著低于存活組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2死亡預(yù)測因子的Cox回歸分析 將2.1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，死亡結(jié)局作為因變量，進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，SvO2降低，BUN、sST2升高是PH患者死亡的獨立預(yù)測因子(P<0.05)，見表2。

表2 PH患者死亡預(yù)測因子的Cox回歸分析

2.3預(yù)測死亡的ROC曲線分析 sST2聯(lián)合SvO2預(yù)測死亡的AUC明顯高于sST2、SvO2、BUN單獨使用及sST2、BUN聯(lián)合使用(Z=3.659、4.421、5.659、3.002，P<0.05)，見表3、圖1。

圖1 sST2、SvO2、BUN單獨及聯(lián)合使用預(yù)測死亡的ROC曲線

表3 sST2、SvO2、BUN單獨以及聯(lián)合使用預(yù)測死亡的ROC曲線分析

2.4不同死亡風(fēng)險分層PH患者的生存曲線比較 根據(jù)ROC曲線分析得到的sST2和SvO2臨界值將PH患者分為低風(fēng)險組58例(sST2<35.6 ng/mL且SvO2>62.4%)、中風(fēng)險組28例(sST2<35.6 ng/mL且SvO2≤62.4%或sST2≥35.6 ng/mL且SvO2>62.4%)和高風(fēng)險組20例(sST2≥35.6 ng/mL且SvO2≤62.4%)。高風(fēng)險組患者的累積生存率較低風(fēng)險組和中風(fēng)險組患者降低(log-rankχ2=10.235、5.968，P<0.001)。見圖2。

圖2 不同死亡風(fēng)險分層PH患者的生存曲線

3 討 論

本研究探討了sST2與PH患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PH患者隨訪1年的總生存率為69.8%(74/106)，與既往報道基本一致[17]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者年齡、WHO-FC Ⅲ～Ⅳ級所占比例、mRAP、mPAWP、mPAP、PVR、BUN和sST2水平均明顯高于存活組，而6MWD、CO、SvO2、PaO2、TAPSE均低于存活組(P<0.05)。年齡、WHO-FC和6MWD已被證實與PH預(yù)后相關(guān)，WHO-FC和6MWD是評估患者總體活動能力的量化指標(biāo)，mRAP、mPAP和PVR是右心導(dǎo)管技術(shù)準(zhǔn)確測量肺動脈壓力的量化指標(biāo)，也是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)[18]，但屬于有創(chuàng)檢查，不適合用于早期臨床篩查和基層醫(yī)院推廣。CO、SvO2和PaO2是評估心臟泵血功能和血氧含量的量化指標(biāo)。PH的主要病理改變包括肺血管重塑、氧合能力下降和右心功能障礙[19]。TAPSE是超聲測量右心室和肺動脈舒縮能力的量化指標(biāo)[20]。BUN和sST2是反映PH患者物質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)的量化指標(biāo)。

GEENEN等[21]檢測了104例不同病因的PH患者血清sST2水平，發(fā)現(xiàn)sST2水平越高，PH病情越嚴(yán)重，sST2水平對預(yù)測成人PH患者預(yù)后有重要意義。本研究中，死亡患者sST2水平顯著高于存活患者(P<0.05)。sST2是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要生化指標(biāo)，PRATAMA等[22]指出，sST2是左心室心肌應(yīng)變的重要生物標(biāo)記物，對于未經(jīng)矯正的成人繼發(fā)孔型房間隔缺損患者，血清sST2水平與mPAP和右心室舒張末期直徑呈正相關(guān)，較高sST2水平與PH和艾森曼格綜合征的發(fā)生密切相關(guān)。LUK等[23]納入了3個臨床研究共166例PH患者進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)sST2與PH的病死率(HR=7.18,95%CI：2.64～19.54,P<0.0001)和不良臨床結(jié)局(HR=7.17,95%CI：3.46～14.83,P<0.0001)顯著相關(guān)。心肌和內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)損傷釋放大量sST2入血，引起更嚴(yán)重的PH和更差的臨床預(yù)后[24]。SvO2是一個與氧輸送和氧消耗相關(guān)的參數(shù)，也被認(rèn)為是反映右心室功能的可靠指標(biāo)[25]。世界肺動脈高壓研討會更新了PH嚴(yán)重程度的風(fēng)險分層，強(qiáng)調(diào)WHO-FC、6MWD、NT-proBNP、mRAP和SvO2作為PH危險因素的重要性[26]。本研究采用多因素Cox回歸分析顯示，SvO2降低、BUN和sST2升高是PH患者死亡的獨立預(yù)測因子(P<0.05)。提示高水平sST2和低水平SvO2是預(yù)測PH患者不良臨床結(jié)局的重要指標(biāo)。與NT-proBNP相比，sST2的生物學(xué)變異范圍更小，有利于PH患者重復(fù)測量[27]。

本研究中，ROC曲線分析顯示：sST2聯(lián)合SvO2預(yù)測死亡的AUC明顯大于sST2、SvO2、BUN單獨使用及sST2、BUN聯(lián)合使用(P<0.05)，這提示sST2聯(lián)合SvO2對臨床早期評估PH患者預(yù)后有重要應(yīng)用價值[28]。最后，根據(jù)sST2和SvO2臨界值將PH患者分為低風(fēng)險組、中風(fēng)險組和高風(fēng)險組，生存曲線顯示，高風(fēng)險組患者累積生存率較低風(fēng)險組和中風(fēng)險組患者顯著降低(P<0.05)，提示sST2和SvO2能夠指導(dǎo)臨床早期對PH患者進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險分層，并指導(dǎo)臨床進(jìn)行合理干預(yù)，以改善生存預(yù)后[29-30]。

綜上所述，PH患者早期檢測sST2和SvO2對評估其生存預(yù)后具有重要意義，sST2升高和SvO2降低提示死亡風(fēng)險增加，sST2聯(lián)合SvO2預(yù)測死亡風(fēng)險的效能最佳。本研究也有一定局限性：樣本量有限，為單中心回顧性研究，可能影響結(jié)論的準(zhǔn)確性，應(yīng)通過更大樣本量、多中心、前瞻性的病例對照研究對結(jié)果進(jìn)行驗證。此外，本研究未能深入探討sST2在PH病理過程中的分子機(jī)制，sST2能否作為早期臨床診斷PH的生化指標(biāo)還有待進(jìn)一步分析。