血栓彈力圖指導(dǎo)的不同抗血小板治療策略對(duì)高齡ACS患者PCI術(shù)后安全性及有效性分析

劉星 魏小剛 吳琳 朱磊 張?jiān)?宋博超 陳浩

預(yù)防經(jīng)皮支架介入(PCI)術(shù)后血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及減少心臟不良事件發(fā)生，標(biāo)準(zhǔn)治療(常規(guī)治療)包括阿司匹林和氯吡格雷[1]。阿司匹林阻斷血栓素A2誘導(dǎo)血小板聚集，氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物抑制P2Y12受體并阻斷腺苷二磷酸(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集[2]。特定劑量氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制程度在不同患者中差異很大，部分原因是氯吡格雷的作用需要代謝活化[3]，有些患者甚至被認(rèn)為是氯吡格雷耐藥[4，5]。這些缺陷已通過使用直接作用的P2Y12受體阻滯劑或添加第三種藥物來解決。替格瑞洛(P2Y12受體阻滯劑)[6]和第三種藥物西洛他唑(磷酸二酯酶抑制劑3)[2]。然而，強(qiáng)化抗血小板治療預(yù)防血栓的同時(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高齡患者缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的人群。本研究比較接受PCI治療的高齡急性冠脈綜合征(ACS)患者三種不同抗血小板方案主要不良心血管事件(MACEs)及出血事件的發(fā)生率，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2020年1月至2021年9月于我院住院的高齡(≥75歲)，且行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的ACS患者372例，患者行PCI前氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg，術(shù)后75 mg/d，至少服用1年：阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg，術(shù)后100 mg/d，長(zhǎng)期服用。術(shù)后72 h抽血化驗(yàn)血栓彈力圖，如果靜脈使用替羅非班則推遲抽血時(shí)間為停用替羅非班后12 h。根據(jù)血栓彈力圖檢測(cè)結(jié)果對(duì)血小板抑制率≥30%的患者行常規(guī)治療(常規(guī)組，297例)。抑制率<30%的患者隨機(jī)分為2組，1組更換氯吡格雷為替格瑞洛90 mg，口服，2次/d，持續(xù)1年(替格瑞洛組，45例)，另1組增加西洛他唑，100 mg，口服，2次/d，持續(xù)3個(gè)月(西洛他唑組，30例)。隨訪3個(gè)月統(tǒng)計(jì)心臟不良事件(MACEs,包括心血管死亡，非致死性心肌梗死，卒中及靶血管血運(yùn)重建)及出血的發(fā)生率。出血性不良事件，按照心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為嚴(yán)重出血、小出血和輕微出血[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有活動(dòng)性潰瘍、出血性疾病或不能耐受雙聯(lián)或三聯(lián)抗血小板治療；隨訪過程中未按醫(yī)囑規(guī)律服藥者；高血壓患者治療后血壓仍>180/100 mm Hg；血小板<100×109/L；嚴(yán)重肝腎功能不全；NYHA分級(jí)IV期者；合并惡性腫瘤患者；未植入支架者。

1.2 觀察指標(biāo) 收集資料包括：年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、高脂血癥病史、EF值及患者支架植入情況。主要終點(diǎn)是心臟不良事件MACEs。隨訪3個(gè)月，統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生率及出血風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線資料比較 治療前3組患者各項(xiàng)基線資料，包括年齡、性別、BMI、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、高脂血癥病史、EF值及患者支架植入情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者基線資料比較

2.2 3組患者M(jìn)ACEs發(fā)生率比較 經(jīng)3個(gè)月隨訪，常規(guī)組MACEs發(fā)生率為9.7%，西洛他唑組MACEs發(fā)生率為6.6%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；替格瑞洛組MACEs發(fā)生率為2.2%顯著低于常規(guī)組的9.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 3組患者出血發(fā)生率比較 經(jīng)3個(gè)月隨訪，替格瑞洛組輕微出血率為8.8%(隨訪的輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮下瘀斑、紫癜)高于常規(guī)組的1.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。西洛他唑組輕微出血發(fā)生率為3.3%與常規(guī)組的1.0%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患者出血風(fēng)險(xiǎn)比較 例(%)

3 討論

ACS是一種常見的嚴(yán)重的心血管疾病，是冠心病的一種嚴(yán)重類型,患者常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀。可導(dǎo)致心率失常、心力衰竭甚至猝死，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命。氯吡格雷是目前ACS患者二級(jí)預(yù)防的一線用藥，可降低臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率，氯吡格雷是一種前體物質(zhì)，口服后通過胃腸道吸收，在體內(nèi)細(xì)胞色素氧化酶P450的作用下轉(zhuǎn)化為活性成份，經(jīng)過兩步轉(zhuǎn)化為活性代謝物發(fā)揮作用，阻止血小板聚集級(jí)聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行。但有研究發(fā)現(xiàn)，不同的患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性不同，對(duì)氯吡格雷不敏感的患者，血栓發(fā)生率較高[8]，我們把它稱為氯吡格雷抵抗。影響氯吡格雷發(fā)揮抗血小板作用的因素多種多樣，其中包括患者依從性較差、氯吡格雷劑量過低、年齡、吸煙史、糖尿病病史等臨床因素和質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物等藥物間的相互作用。目前基因的多態(tài)性研究較多且較為肯定[9]，不同個(gè)體之間基因多態(tài)性常常會(huì)引起功能蛋白水平上的差異，繼而影響氯吡格雷形成有活性的代謝產(chǎn)物的數(shù)量，導(dǎo)致其發(fā)揮抗血小板作用的差異。氯吡格雷抵抗檢測(cè)的方式很多，目前主要采用檢測(cè)血小板功能的辦法。臨床中使用較為廣泛的檢測(cè)血小板抑制率的方法是血栓彈力圖的方法，通過肝素作用使凝血酶誘導(dǎo)的血小板激活完全阻滯，使二磷酸腺苷激活血小板，通過此種方式得到血小板被氯吡格雷抑制的程度，把二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板抑制率(ADP)<30%稱氯吡格雷抵抗[10]。通過TEG檢測(cè)血小板抑制率，可以精確地展示患者的凝血狀態(tài)及血小板的聚集狀態(tài)，也可以作為評(píng)估和預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生主要心血管事件的指標(biāo)之一，指導(dǎo)臨床用藥以及對(duì)可能發(fā)生的缺血事件提供早期預(yù)警，且結(jié)果穩(wěn)定，重復(fù)性較好[11]。當(dāng)前研究指出，氯吡格雷抵抗是ACS患者PCI術(shù)后血栓事件的主要因素，且相關(guān)指南表明，出現(xiàn)氯吡格雷抵抗時(shí)可以加用另一種抗血小板的藥物或換用新型抗血小板藥物[12]。

西洛他唑是一種新型的抗血小板藥物，它和其代謝產(chǎn)物是 cAMP的磷酸二酯酶抑制劑，它通過增加血液中血小板/cAMP的水平，抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管，防止血栓形成和血管堵塞。西洛他唑的作用還包括降低PCI術(shù)后再狹窄、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞分化、增加心率和心臟收縮力、提高脂代謝等[13-15]。西洛他唑的抗血小板作用機(jī)制與阿司匹林及氯吡格雷不同，可以起到互補(bǔ)作用，減少抗血小板藥物的多樣性[16]。在阿司匹林、氯吡格雷基礎(chǔ)上聯(lián)用西洛他唑，除可抑制PCI后再狹窄外，與標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)治療相比還可以顯著降低PCI術(shù)后主要不良心腦血管事件發(fā)生率及支架內(nèi)血栓發(fā)生率[17]。替格瑞洛是環(huán)戊基三唑并嘧啶藥物，是新型P2Y12受體拮抗劑，可直接與P2Y12受體結(jié)合，發(fā)揮可逆性抗血小板作用，不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響(氯吡格雷反應(yīng)差異性CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān))；抗血小板效應(yīng)比氯吡格雷更快、更強(qiáng)，抗血小板更持久，研究表明，替格瑞洛因具有更強(qiáng)的血小板抑制作用而獲得生存益處[18,19]，可進(jìn)一步降低血栓事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，運(yùn)用血栓彈力圖指導(dǎo)PCI術(shù)后抗血小板的治療，并隨訪3個(gè)月MACEs事件及出血發(fā)生率，其結(jié)果提示，血栓彈力圖指導(dǎo)下的抗血小板治療，對(duì)于氯吡格雷抑制率低下者，增加西洛他唑未見明顯臨床獲益，而將氯吡格雷更換為替格瑞洛者獲益比較明顯，但與之相關(guān)的輕微出血(鼻出血、牙齦出血、皮下瘀斑)風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，高齡ACS患者應(yīng)該權(quán)衡缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，高缺血風(fēng)險(xiǎn)的高齡患者可以謹(jǐn)慎使用替格瑞洛。