鈾暴露的毒理學機制和解毒

摘要：鈾污染是一個全球健康問題，關于自然或人為鈾污染主要來源是地下水、采礦、磷肥、核設施和軍事活動。許多流行病學和實驗室研究表明，環(huán)境和職業(yè)鈾暴露可誘發(fā)多種健康問題。鈾暴露可能因其在自然或人為情況下的化學毒性和放射性毒性而對機體造成損害。普遍認為化學毒性在天然鈾暴露方面發(fā)揮更重要的作用，而放射性毒性與濃縮鈾暴露更相關。在人類和動物中，鈾可誘發(fā)多種健康影響，如腎小管壞死和骨惡性腫瘤。本文綜述了鈾進入途徑、毒性機制和對健康影響。

關鍵詞：鈾，毒理學，暴露

前言

鈾為原子系數(shù)為92的錒系元素，元素符號為U，是自然界中能夠找到的最重元素。鈾在自然界中存在三種同位素，分別為234U235U和238U，在自然界的豐度，0.0058%、0.714%和99.274%，均帶有放射性，此外還有12種人工同位素。在鈾的暴露中，對于大多數(shù)人來說，食物和引用水是鈾暴露的主要來源[1]。鈾通過吸入、攝入或皮膚接觸進入人體，損害組織。急性和慢性暴露均可產生不良反應，鈾對人體的毒性來自兩個方面，分別是化學毒性和放射性毒性。一般來說，鈾的化學毒性主要基于其重金屬毒性，腎是主要的受損器官。鈾的放射性毒性主要基于鈾對其所沉積組織器官的內照射損傷，其中肺是鈾的放射性毒性的主要受損器官，嚴重時能夠導致肺癌[2]。按照國家標準《電離輻射防護與輻射源安全基本標準》（GB18871-2002）的分類，其中234U屬于極毒、235U和238U和天然鈾屬于中毒[3]，在進入人體后會出現(xiàn)耐受現(xiàn)象，從而對機體產生長期的影響，長期接受超過容許水平的低劑量照射時候，可能發(fā)生晚期效應誘發(fā)腫瘤。本綜述總結了近些年關于鈾毒性研究進展。

1.進入體內途徑

了解鈾的吸收和生物分布對于更好地預防和減輕其毒性作用是必要的。影響鈾吸收和生物利用度的因素很復雜，包括其溶解度、理化形式和進入途徑。鈾暴露源包括吸入氣溶膠、攝入受鈾污染的食物和水，以及真皮通過完整或破損的皮膚滲透。一旦鈾進入體循環(huán)，它可以通過尿液，糞便，汗液和呼出的呼吸排泄，但有些沉積在敏感的器官和組織中，最終與細胞結構相互作用并損害其正常功能。

呼吸是進入體內的主要途徑。鈾氣溶膠可以通過工業(yè)活動或引爆含鈾的武器產生，并分散在大氣中。吸入的鈾顆粒的濃度、形狀和粒徑會影響它們的吸收。直徑小于100nm的鈾納米顆粒已被證明可以快速吸收并沉積在大鼠的呼吸道中，鈾顆粒可以深入肺泡并迅速溶解在血液中胃腸道中的鈾吸收率較低，據(jù)倉鼠檢測，二氧化鈾為0.11%，硝酸鈾酰為0.8%。在人類中，可溶性鈾的該值約為2%，相對難溶的四價化合物（如UF）的該值約為0.2%[4]。

皮膚滲透是一種常見的暴露途徑，特別是通過破損的皮膚，與鈾氣溶膠和受污染的表面接觸。沉積在皮膚上的鈾可以到達體循環(huán)并擴散到全身[5]。用真皮治療6h后在大鼠的肌肉和腎臟中檢測到鈾。24h后，鈾通過完整和經擦傷的皮膚的吸收率分別約為0.4%和38%。然而，皮膚吸附可能受溶解度、暴露持續(xù)時間或面積以及其他生理和物理參數(shù)等因素的影響。

無論進入途徑如何，鈾都會進入一般循環(huán)并與靶器官結合。靜脈注射后，約50%的鈾在尿液中排泄，25%可在骨中積聚，其余25%在軟組織中排泄。尿液排泄占吸收劑量的60-86%，而1-2%的鈾通過糞便排出。

2.鈾對健康影響

鈾的毒性已被廣泛研究。鈾化學和放射性毒性的雙重模式通常不能通過單獨識別進行判斷。人類和動物暴露于鈾的腎臟和呼吸作用通常歸因于鈾的化學性質，而理論上潛在的過量癌癥通常歸因于這種物質的輻射特性。眾所周知，鈾會誘發(fā)基因組突變，例如DNA雙鏈斷裂，形成染色體畸變和微核，并對腎臟，骨骼和腦等器官產生不利影響。肺癌和淋巴瘤也被認為與鈾過度暴露有關。鈾的放射性毒性和化學毒性之間的區(qū)別尚不明確。多數(shù)認為鈾的主要毒性機制是通過減少細胞自由基清除劑和抗氧化劑產生氧化應激和活性氧。

2.1鈾對腎臟的影響

鈾已被確定為一種腎毒性金屬，主要通過化學作用在人類和動物的近端小管中發(fā)揮其毒性作用。然而，有人認為，暴露于高傳能線密度（LET），發(fā)射α射線的重金屬（如鈾）的腎損傷可能是這些金屬的化學毒性和放射性毒性的互補效應。吸收的鈾通過腎小球過濾，然后以鈾酰離子的形式結合至近端腎小管上皮邊緣的陰離子位點。鈾可能通過IIa型鈉依賴性磷酸鹽共轉運蛋白和/或內吞作用穿透近端腎小管。細胞內貧鈾可破壞電子轉移鏈，導致ROS形成、脂質過氧化、谷胱甘肽氧化以及隨后近端腎小管中的線粒體損傷。實驗動物的研究表明，單劑量腹膜內鈾治療的毒性閾值約為0.5mg/kg。無論接觸途徑和動物種類如何，單劑量暴露（>2mg/kg）均具有腎毒性，足以改變腎功能的生化參數(shù)[6]。慢性暴露可能發(fā)生在鈾污染的環(huán)境中，但鈾暴露與腎損傷之間的關系尚不清楚，因為慢性腎炎與大多數(shù)腎功能損害一樣，逐漸發(fā)展為不可逆的損傷，并且可能不因暴露于鈾而誘發(fā)。

2.2鈾對骨骼的影響

骨骼會長時間積累鈾，并且骨表面的生長是一個主要目標。鈾通過改變小梁區(qū)的結構、促進骨吸收和抑制骨形成來縮短骨骼。在人類和動物中，特別是在年輕人中，鈾骨沉積已被證明是時間和劑量依賴性的。這與鈾和磷酸鹽陰離子之間的高親和力有關，導致UO22+替代鈣陽離子。據(jù)估計，從骨中消除鈾的半衰期為70-200天。鈾在骨骼中的積累可能與胎兒A蛋白有關，胎素A蛋白與鈾具有高親和力，是血液中鈾的主要載體，但也參與骨礦化。鈾沉積在骨表面可引發(fā)骨癌、骨肉瘤等。鈾進入大鼠股骨優(yōu)先運輸?shù)解}化區(qū)，隨后積聚在鈣化軟骨，股骨干骺的骨膜和骨內區(qū)域以及沿著小梁骨新形成的骨組織[7]。此外，鈾可能會改變維生素D的新陳代謝，并間接影響正常的骨骼功能和生長。鈾誘導的維生素D產生和水平的改變可能改變礦物質穩(wěn)態(tài)，影響骨骼維護，并減少老年人的骨骼生長。

2.3鈾對肝臟的影響

鈾暴露后迅速進入血液，但肝臟中幾乎沒有保留，肝臟是儲存和解毒重金屬的主要器官。在暴露于貧鈾的大鼠的肝臟中未觀察到明顯的組織學改變，盡管在通過飲用水長期暴露于鈾后，丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶的水平確實升高[8]。

2.4鈾對呼吸系統(tǒng)的影響

呼吸被認為是貧鈾暴露的主要途徑。鈾氧化物及鈾塵埃極易形成氣溶膠。 吸入氣溶膠顆粒后，輻射暴露最顯著的器官是肺和與之相關的淋巴結，但淋巴系統(tǒng)出現(xiàn)癌癥的概率要比患肺小得多，特別是胸部淋巴結具有抗輻射能力吸入鈾氣溶膠，特別是滯留在肺組織和附近淋巴結中的不溶性鈾氣溶膠，可造成損害，如肺氣腫和肺纖維化，并可能導致肺癌。研究表明[9]，吸入后大約26.2%的貧鈾顆?？梢猿练e在肺部。大約五分之一的沉積顆粒被迅速清除到肺外器官，而剩余的顆粒被原位清除，保留半衰期約為141.5天。較大的貧鈾顆粒通常沉積在上呼吸道中，而直徑小于10μm的顆粒沉積在支氣管和肺泡中。一些貧鈾顆?？梢陨钊敕闻莶⑷芙庠谘褐校蠖鄶?shù)留在肺部，粘膜纖毛自動扶梯也可能將這些顆粒輸送到口腔，在那里它們進入胃腸道。

2.5鈾對神經系統(tǒng)的影響

大腦是錳、汞、鋅和鉛等重金屬的目標器官。鈾也可能損害大腦功能，但鈾如何進入和積聚在大腦中尚不清楚。鈾不會損害大鼠的血腦屏障[10]，在吸入或滴注后，鈾可以直接從大鼠的鼻腔輸送到嗅球。鈾可能導致行為改變，并影響晝夜節(jié)律、運動和認知功能。慢性鈾暴露已被證明會影響斑馬魚視覺感知所涉及的遺傳途徑，并改變該大腦區(qū)域的轉錄組模式。然而，在人類中，鈾暴露與行為改變之間的關系尚未確定。因此，鈾的神經毒性需要進一步研究。

2.6放射性毒性

大劑量的電離輻射具有致癌、致畸和致突變的實際或理論潛力。由于鈾具有低比活性，但會發(fā)射高LETα粒子，這些粒子沿其軌道長度密集電離，因此已經進行了研究以確定鈾是否可以在人類和動物中產生這些影響。來自鈾的4-8 MeVα粒子在軟組織中穿過40-70μm，逐漸將其動能轉移到一系列原子和分子中，它們沿著短而直的路徑與之相互作用。因此，只有距離鈾沉積地點這一范圍內的結構才可能受到影響。如果DNA分子相交和受損而不導致細胞死亡，則可能導致一系列理論效應。DNA已被發(fā)現(xiàn)是最對射線敏感的生物分子，并且已經觀察到電離輻射會損害單個染色體。低水平電離輻射暴露的主要結果是DNA損傷或片段化?；罴毎迯蛽p傷，但修復錯誤可能導致基因突變或染色體畸變。此類事件可能導致致癌或致畸等非常罕見的事件，但目前尚無證據(jù)表明人類會發(fā)生輻射誘變。在人類和研究動物中已經證明了大輻射劑量后的染色體畸變，表明電離輻射既可以引發(fā)和促進致癌作用，又可以干擾繁殖和發(fā)育。

總之，鈾通過攝入，吸入和皮膚接觸進入體內，并且可以施加化學和放射性損傷。鈾會損害腎臟、骨骼、肝臟、肺、腦和免疫系統(tǒng)的正常功能，減少鈾損傷需要有效的治療措施。

3研究展望

鈾目前廣泛應用于核工業(yè)和軍事活動，其釋放到空氣，土壤和水中會對生物體和生態(tài)系統(tǒng)產生不利影響。鈾通過吸入、攝入或皮膚接觸進入人體，可損害腎臟、骨骼、肝臟和大腦的正常功能。因此研究鈾及超鈾元素的毒理及生物效應意義及其重要。雖然鈾的毒性已經得到了廣泛關注并已進行了諸多相關研究，但鈾的毒性研究仍然有諸多問題需要解決，具體表現(xiàn)在以下方面。

3.1基于分子生物學的鈾致突致癌的研究

目前對鈾致突致癌效應的研究大部分在個體的整體水平上，從分子生物學的角度進行研究還處于起步階段?；诜肿由飳W水平的鈾致突致癌效應研究，可確定貧鈾的損傷性質和機理，還有助于確定鈾的遠期生物效應。

3.2鈾在人體作用的計算機模擬研究

可運用計算機模擬技術，模擬內照射對人體危害的作用機制，研究與鈾元素的化學和輻射損傷密切相關的細胞因子。

3.3鈾在人體各組織系統(tǒng)影響的深化研究

鈾對腎臟的化學毒性和放射性毒性已有大量研究結果，但在毒性的程度、是否可逆、閾值是多少等問題上尚缺乏深入的研究。此外，鈾對神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的是否存在確定性效應還需經進一步確認。

3.4貧鈾的生物效應研究

可以研究急性和慢性吸入貧鈾塵的近期和遠期效應，確定吸人貧鈾粒子的吸收劑量模型，探討吸人難溶性氧化鈾致肺癌的危險以及肺部成為貧鈾作用的靶器官的可能性。由于貧鈾的放射性比活度較低，在肺部沉積同樣活性的鈾時，貧鈾的含量將比天然鈾或濃縮鈾高得多。在此種情況下，貧鈾對肺部損傷的化學毒性作用不容忽視。貧鈾輻射損傷與化學毒性復合作用研究，對于闡明貧鈾損傷機理以及探尋有效的防護措施具有十分重要的意義。

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作者簡介：張偉（1989-），陜西西安人，助理實驗師，從事輻射防護醫(yī)學研究。