醫(yī)療機構精準藥學平臺的建設與應用

王志鵬 徐德鐸 侯幸赟 惲蕓蕾 崔莉莉 高守紅 陶霞

摘 要 精準藥學平臺建設是實現(xiàn)個體化藥物治療的重要方法和路徑。近年來，隨著分子生物學、基因組學、代謝組學、治療藥物監(jiān)測等技術的興起，部分醫(yī)院已開始運用這些技術（平臺）指導患者用藥或監(jiān)測用藥過程，優(yōu)化治療方案，獲得了良好的效果。本文介紹上海長征醫(yī)院精準藥學平臺建設與應用情況，主要包括藥物基因組學和治療藥物監(jiān)測兩部分，為實現(xiàn)個體化治療提供參考。

關鍵詞 精準藥學平臺 藥物基因組學 治療藥物監(jiān)測 個體化治療

中圖分類號：R197.323； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）09-0004-04

引用本文 王志鵬， 徐德鐸， 侯幸赟， 等. 醫(yī)療機構精準藥學平臺的建設與應用[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（9）： 4-7； 42.

Construction and application of precision pharmacy platform in medical institutions

WANG Zhipeng， XU Deduo， HOU Xingyun， YUN Yunlei， CUI Lili， GAO Shouhong， TAO Xia

[Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Naval Medical University（Shanghai Changzheng Hospital）， Shanghai 200003， China]

ABSTRACT The construction of precision pharmacy platform is an important method and path to make the personalized drugs application come true. In recent years， with the rise of technologies such as molecular biology， genomics， metabolomics and therapeutic drug monitoring， some hospitals have begun to apply these technologies （platforms） to guide patients’ medication or monitor the medication process， optimize the treatment prescription and finally obtain good treatment results. This paper introduces the construction and application of the precision pharmacy platform of Shanghai Changzheng Hospital， mainly including two parts： pharmacogenomics and therapeutic drug monitoring， to provide a reference for the realization of personalized drug treatment.

KEY WORDS precision pharmacy platform； pharmacogenomics； therapeutic drug monitoring； personalized therapy

精準藥物治療是精準醫(yī)學的重要組成部分，主要涉及到治療方案的選擇、優(yōu)化和用藥過程的監(jiān)測、優(yōu)化。與傳統(tǒng)的“千人一量、千人一方”的藥物治療模式相比，精準藥物治療常運用最新的基因組學、蛋白組學、代謝組學、治療藥物監(jiān)測等技術，明確患者的個體差異，優(yōu)化治療方案，達到“量體裁衣”的精準治療目的[1]，使治療效果最大化，并盡可能避免或減少不良反應的發(fā)生。2004年Paez等[2]發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因狀態(tài)與酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼治療效果相關，這對精準藥物治療發(fā)展具有里程碑意義。此后，越來越多的研究報告了EGFR狀態(tài)與酪氨酸激酶抑制劑治療效果相關[3-7]。同時，大量的酪氨酸激酶抑制劑陸續(xù)獲準上市，如RET抑制劑普拉替尼、間變性淋巴瘤激酶和ROS1抑制劑克唑替尼、BRAF V600E突變抑制劑維羅非尼、MET 14外顯子跳躍突變抑制劑賽沃替尼等[8-11]。截至目前，全球已共批準約100多種酪氨酸激酶抑制劑上市[12]。除藥物作用靶點的基因狀態(tài)外，許多藥物的治療效果和不良反應也與它們的代謝酶或轉(zhuǎn)運酶的基因多態(tài)性相關，故須通過檢測尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1等位基因的多態(tài)性來確定伊立替康的用藥劑量[13-14]，通過檢測DPDY*2A多態(tài)位點的基因型來調(diào)整氟代嘧啶類藥物的用藥劑量[15-16]。藥物治療過程中的暴露水平監(jiān)測也是精準藥物治療的重要組成部分。例如，丙戊酸治療的推薦血藥濃度為50 ～ 100 mg/L[17]；伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤時的血藥谷濃度應大于1 100 ng/mL，這樣才能獲得更好的治療效果[18]。治療藥物監(jiān)測還可優(yōu)化基于藥物基因組學選擇的治療方案，兩者結合能進一步提升精準藥物治療水平。我院于2012年開始開展藥物基因組學和治療藥物監(jiān)測，搭建了較為完整的精準藥學平臺，下面就其建設與應用情況作一概要介紹。

1 藥物基因組學

藥物基因組學研究基因狀態(tài)對藥物治療效果的影響，主要從藥物代謝酶和作用靶點的基因狀態(tài)方面闡明藥物治療效應多樣化的原因，以此來指導臨床選擇更合適的藥物及劑量，使藥物治療更安全、更有效[19]。近年來，隨著藥物基因組學研究的不斷深入及其成果的快速轉(zhuǎn)化，精準藥物治療獲得了巨大的進步。在腫瘤治療方面，我國國家衛(wèi)生健康委員會已印發(fā)《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2020年版）》[20]，明確要求在使用部分新型抗腫瘤藥物治療前須先對患者進行基因檢測。此外，荷蘭藥物基因組學工作組發(fā)布了DPDY多態(tài)性與氟代嘧啶類藥物劑量調(diào)整指南[21]；北京胸科醫(yī)院發(fā)布了《結核病患者N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2編碼基因多態(tài)性檢測與異煙肼合理用藥專家共識》[22]，要求通過檢測N-乙?；D(zhuǎn)移酶2編碼基因的多態(tài)性將結核病患者分為快、中間和慢乙?；?，3型患者的異煙肼治療劑量不同。美國FDA每年均更新使用前須進行基因檢測的“個體化用藥列表”，目前已在200多種藥品說明書中標注了應對用藥者進行基因檢測[23]。隨著越來越多的藥物基因組學研究成果得到轉(zhuǎn)化應用，藥物基因組學與精準藥物治療的關系愈加密切。

我院從2012年起開始開展基因狀態(tài)檢測，現(xiàn)已包含細胞色素P450酶、P-糖蛋白、巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶、血管緊張素受體1、 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1編碼基因和EGFR、K-ras、C-kit等108個基因狀態(tài)檢測項目，近5年每年檢測樣本量均超過4 000份。具體檢測流程及應用方法為：①臨床醫(yī)生根據(jù)診斷或治療需要，經(jīng)患者同意，開具檢測單；②臨床藥師根據(jù)檢測結果，提出相關用藥建議；③臨床醫(yī)生參考臨床藥師建議，選擇合理的治療藥物及劑量，優(yōu)化治療方案，提高藥物治療效果和安全性，實現(xiàn)精準藥物治療。例如，氟尿嘧啶是常用結直腸癌治療藥物，其分解限速酶為二氫嘧啶脫氫酶，而該酶編碼基因多態(tài)性DPYD*2A可使該酶失活，影響氟尿嘧啶的分解，與氟尿嘧啶治療的不良反應密切相關[24]；此外，亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T和A1298C多態(tài)性可使該酶活性下降約30%，與氟尿嘧啶治療效果相關[25]。因此，在患者使用氟尿嘧啶治療前，經(jīng)其同意，可進行這些基因狀態(tài)的檢測，以決定是否使用氟尿嘧啶治療或調(diào)整該藥的劑量。又如，吉非替尼是非小細胞肺癌治療藥物，給予患者使用前通常應進行EGFR檢測，以確定EGFR 19或21外顯子的突變情況，判斷患者對吉非替尼治療的敏感性[26]。

然而，部分藥物的治療效果和不良反應都難以依賴單個基因狀態(tài)來進行預測[27]。在腫瘤治療方面，Marquart等[28]針對2006—2018年美國FDA批準的須進行基因檢測的31種抗腫瘤藥物，評估了受益于基因檢測的美國患者比例，發(fā)現(xiàn)該比例雖從0.7%升至6.62%，但仍有大部分患者不能從基因檢測中獲益。其可能原因如下：①已知的基因狀態(tài)與藥物治療效果和不良反應的關聯(lián)仍未完全明確或有未知的干擾因素。②檢測取樣的偏移，特別是對于腫瘤，腫瘤的異質(zhì)性使得單次或少量取樣難以反映其整體狀況。③部分檢測項目成本較高。目前，焦磷酸測序技術已較為成熟，檢測費用也易被患者接受，但對于腫瘤等疾病，因存在較多或特殊的基因狀態(tài)改變（如MET 14外顯子跳躍突變等），通常需要運用二代測序技術，檢測費用較高。④不能正確或完整地解讀檢測結果。隨著研究的不斷深入，新的與藥物治療效果相關的基因狀態(tài)時有發(fā)現(xiàn)，如何綜合衡量多種基因狀態(tài)因素對藥物治療效果的影響，仍需進一步的探索。⑤單次檢測難以反映整個藥物治療過程中的基因狀態(tài)。進一步研究以解答上述問題，可推進藥物基因組學在精準藥物治療中的應用。

2 治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測可通過研究藥物暴露水平與治療反應間的關聯(lián)，優(yōu)化治療方案。2020年7月，我國國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳印發(fā)了《關于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》[29]，其中指出：“鼓勵有條件的醫(yī)療機構開展重點抗菌藥物的治療藥物濃度監(jiān)測，指導臨床精準用藥?！睂咕幬镞M行治療藥物監(jiān)測，能有效降低重癥感染患者的住院死亡率及其耐多藥發(fā)生率[30]。在腫瘤治療方面，通過治療藥物監(jiān)測，維持伊馬替尼血藥濃度在一定的范圍內(nèi)，可有效提高伊馬替尼的治療效果[31]。目前，臨床上需要進行治療藥物監(jiān)測的藥物主要包括免疫抑制劑（如環(huán)孢素）、抗腫瘤藥物（如甲氨蝶呤）、抗精神病藥物（如苯妥英鈉）、抗生素（如萬古霉素）、抗真菌藥物（如伏立康唑）和心血管系統(tǒng)藥物（如地高辛）等。我院藥劑科運用酶聯(lián)免疫吸附測定法常規(guī)開展丙戊酸、卡馬西平、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、地高辛等9種藥物的血藥濃度檢測，年檢測量達約6 000份次。臨床藥師在獲取檢測結果后，會與臨床醫(yī)生一起，根據(jù)患者的具體情況，優(yōu)化治療方案或用藥劑量，以達到更好的治療效果。

治療藥物監(jiān)測多采用酶聯(lián)免疫吸附測定法或高效液相色譜法進行，其中前者的優(yōu)點是自動化程度高，但只能測定藥物原形，不能排除結構類似物的干擾；后者適用范圍廣、測定結果穩(wěn)定，但耗時長、自動化程度低。近年來興起的液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法兼具上述兩法的優(yōu)點，是治療藥物監(jiān)測方法發(fā)展的新方向。我院藥劑科基于液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用平臺開發(fā)了多種臨床常用藥物（抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、抗生素等）的暴露水平檢測方法，且同一檢測方法能同時檢測不同的同類藥物或藥物原形及其代謝產(chǎn)物的暴露水平[32-38]，提高了治療藥物監(jiān)測的效率。對于在外地或自身難以去醫(yī)院的患者，可通過干血斑技術實現(xiàn)居家采樣，然后快遞送檢。以丙戊酸治療為例，宋新華[39]通過采集50余例患者用藥后的指尖血和手臂靜脈血，比較了指尖血和靜脈血中的丙戊酸濃度，發(fā)現(xiàn)指尖血中的丙戊酸濃度顯著低于靜脈血，但指尖血與靜脈血濃度之間有明確的線性關系，故能以指尖血濃度替代靜脈血濃度用于丙戊酸的治療藥物監(jiān)測，表明干血斑技術可行。

多項研究表明，對藥物治療進行治療藥物監(jiān)測有利

于提高治療效果并最大程度地避免不良反應的發(fā)生[40-41]，

但目前仍有許多藥物的暴露水平與治療效應間的關聯(lián)沒有得到明確，如大部分的酪氨酸激酶抑制劑似無明確的治療窗，部分大分子藥物（單克隆抗體類藥物）也可能沒有明確的治療窗[42]。此外，采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法的治療藥物監(jiān)測亦因自動化檢測程度低、對操作人員技能要求較高而未能在臨床上大規(guī)模開展。綜合運用群體藥代動力學、定量藥理學、代謝組學等方法明確藥物的暴露水平與治療效應間的關聯(lián)，同時尋找尿液、唾液等替代樣本，加強對檢測結果的解讀等，有利于促進治療藥物監(jiān)測在精準藥物治療中的應用。

3 結語

目前，以藥物基因組學和治療藥物監(jiān)測為主要手段的藥物選擇及劑量優(yōu)化藥學服務已在各大醫(yī)療機構全面開展，并呈現(xiàn)出有很大的應用潛力和發(fā)展前景。不過，正如前文所述，無論是藥物基因組學還是治療藥物監(jiān)測，都面臨一些問題，這些問題阻礙了它們的進一步推廣應用。對于藥物基因組學來說，最新的液態(tài)活檢技術、人源性組織異種移植模型和體外類器官培養(yǎng)技術等可能可幫助臨床更好地闡明基因組在藥物治療中的關鍵作用；對于治療藥物監(jiān)測，也需開發(fā)基于液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用平臺的通用監(jiān)測方法和標準化、自動化的檢測流程。綜合運用基因組學，蛋白組學、代謝組學等技術，明確機體對藥物處置的關鍵因子，整合為藥物治療效應的生物標志物，可推動精準藥物治療發(fā)展。

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