培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療腦梗死臨床療效及安全性的Meta分析

白永軍， 張令霖， 連新福， 劉東生， 蔣玉倩

（1.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院腦病內(nèi)科，廣東珠海 519015；2.南方科技大學(xué)醫(yī)院，廣東深圳 518019）

腦梗死又稱(chēng)缺血性卒中，是臨床最常見(jiàn)的腦血管疾病之一。研究[1]表明，我國(guó)腦卒中（腦缺血性或腦出血性疾?。┌l(fā)生率處于較高的水平，并且仍在以每年8.7%的速度持續(xù)上升，而腦梗死占全部腦卒中類(lèi)型的69.6%～70.8%，嚴(yán)重威害人類(lèi)健康。Benjamin E J 等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者發(fā)病后30 d 內(nèi)的病死率為2.3%～3.2%，而1年內(nèi)的病死率則高達(dá)14.4%～15.4%。國(guó)內(nèi)急性腦缺血性腦卒中診治指南[3]認(rèn)為，介入治療和靜脈溶栓仍然是腦梗死早期治療的關(guān)鍵，但由于受到相關(guān)禁忌癥以及時(shí)間窗的限制，對(duì)于錯(cuò)過(guò)急性期治療時(shí)間患者，探尋切實(shí)有效的替代療法是非常有必要的。目前，中成藥和西藥的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)在各類(lèi)心腦血管疾病的臨床治療中得到推廣。培元通腦膠囊即為此類(lèi)中成藥之一，是主要針對(duì)缺血性中風(fēng)恢復(fù)期腎元不足而瘀血痹阻絡(luò)脈證患者的純中藥制劑，由何首烏、熟地黃、龜甲、鹿茸、肉蓯蓉、赤芍、全蝎、水蛭、地龍等十余味中藥組成，具有益腎填精、活血通絡(luò)的功效[4]。近年來(lái)，有關(guān)培元通腦膠囊治療腦血管疾病的臨床研究和試驗(yàn)研究開(kāi)展得較多，但由于大部分研究為單一中心的小樣本研究，其臨床療效尚待有效的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)。本研究對(duì)近年來(lái)發(fā)表的培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析，以期為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)比常規(guī)西藥治療腦梗死的RCTs 文獻(xiàn)。采用干預(yù)措施檢索詞與疾病檢索詞組合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞采用“培元通腦膠囊”“腦梗死”“缺血性中風(fēng)”“腦卒中”，英文檢索詞采用“Peiyuan TongnaoCapsules”“cerebral infarction”“ischemic stroke”“stroke”。檢索時(shí)間范圍為從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)到2021年3月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類(lèi)型為RCTs。②研究對(duì)象為依據(jù)《各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為腦梗死的患者，不論性別、年齡、民族等。③干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用培元通腦膠囊治療（口服，3粒/次，3次/d）。④結(jié)局指標(biāo)包括主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%]；次要結(jié)局指標(biāo)包括反映神經(jīng)功能缺損程度的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、反映日常生活活動(dòng)能力的Barthel 指數(shù)（BI）評(píng)分、反映殘障程度的改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①基礎(chǔ)研究、綜述、個(gè)案報(bào)告、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn)；②未設(shè)置對(duì)照組的文獻(xiàn)；③診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表或者內(nèi)容重復(fù)的文獻(xiàn)；⑤數(shù)據(jù)不完整且無(wú)法聯(lián)系到原作者的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2 名研究人員嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索并篩選文獻(xiàn)，期間若遇分歧，由第3 名研究人員協(xié)助決定是否納入。資料的提取主要包括以下內(nèi)容：①第一作者及發(fā)表年份；②樣本量；③干預(yù)措施；④用藥療程；⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式、是否實(shí)施分配隱藏、是否實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、有無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果以及其他偏倚等，每項(xiàng)內(nèi)容根據(jù)實(shí)際情況可判定為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、中偏倚風(fēng)險(xiǎn)以及高偏倚風(fēng)險(xiǎn)3 個(gè)類(lèi)別。

1.6 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析運(yùn)用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）作為效應(yīng)量，所有效應(yīng)量均給出點(diǎn)估值以及95%置信區(qū)間（CI）。研究之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合I2判定異質(zhì)性大小。當(dāng)P＞0.1 且I2≤50%時(shí)，表明研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，此時(shí)采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.1且I2＞50%時(shí)，表明研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，此時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。繪制倒漏斗圖判斷發(fā)表性偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本情況通過(guò)全面檢索共獲得文獻(xiàn)248 篇，嚴(yán)格按照預(yù)先設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)依次篩選文獻(xiàn)后，最終納入文獻(xiàn)12篇[7-18]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。所有納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，共涉及患者1420例，其中對(duì)照組707例，觀察組713例。納入文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入的培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療腦梗死的文獻(xiàn)基本情況Table 1 General data of the included trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

圖1 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療腦梗死的文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的12項(xiàng)研究均提及了隨機(jī)分組，6項(xiàng)研究說(shuō)明了具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方式，其中4 項(xiàng)研究[11-13，16]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[15]采用信封法，1項(xiàng)研究[10]采用擲骰子法。1項(xiàng)研究[17]實(shí)施了盲法；所有研究均報(bào)告了完整的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；所有研究均不清楚是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及是否存在其他偏倚來(lái)源。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療腦梗死文獻(xiàn)的總體質(zhì)量評(píng)價(jià)Figure 2 Overall quality assessment of the included trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 有8 項(xiàng)研究[7-12，17-18]報(bào)道了兩組患者的總有效率情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間具有同質(zhì)性（P=0.27，I2=20%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療腦梗死的臨床總有效率明顯高于常規(guī)西藥治療[RR=1.18，95%CI（1.11，1.25）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)比常規(guī)西藥治療腦梗死的總有效率森林圖Figure 3 Forest plot of the total effective rate of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.2 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分 有10項(xiàng)研究[7-16]報(bào)道了兩組患者的NIHSS評(píng)分情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=98%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：經(jīng)培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療后腦梗死患者的NIHSS評(píng)分明顯低于常規(guī)西藥治療[MD=-3.46，95%CI（-5.09，-1.83）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)比常規(guī)西藥治療腦梗死的NIHSS評(píng)分森林圖Figure 4 Forest plot of the NIHSS scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.3 Barthel 指數(shù)（BI）評(píng)分 有4 項(xiàng)研究[9，11-12，15]報(bào)道了兩組患者的BI 評(píng)分情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間具有同質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：經(jīng)培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療后腦梗死患者的BI評(píng)分明顯高于常規(guī)西藥治療[MD=9.18，95%CI（7.06，11.29）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)比常規(guī)西藥治療腦梗死的BI 評(píng)分森林圖Figure 5 Forest plot of the BI scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.3.4 改良Rankin 量表（mRS）評(píng)分 有3 項(xiàng)研究[7，13，15]報(bào)道了兩組患者的mRS 評(píng)分情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間存在異質(zhì)性（P= 0.0005，I2= 87%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：經(jīng)培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療后腦梗死患者的mRS 評(píng)分明顯低于常規(guī)西藥治療[MD=-0.91，95%CI（-1.15，-0.66）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)比常規(guī)西藥治療腦梗死的mRS評(píng)分森林圖Figure 6 Forest plot of the mRS scores in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.4 敏感性分析針對(duì)總有效率和BI評(píng)分，依次剔除不同研究后，對(duì)剩余研究進(jìn)行分析，所得結(jié)果與總的合并值無(wú)明顯差異，且隨機(jī)和固定效應(yīng)模型分析結(jié)果基本一致，表明本研究結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。針對(duì)NIHSS 評(píng)分和mRS 評(píng)分，依次剔除單個(gè)研究后，研究間的異質(zhì)性無(wú)明顯變化，所得結(jié)果與總的合并值無(wú)明顯差異，故可認(rèn)為研究結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。

2.5 用藥安全性分析所納入的研究中有4 項(xiàng)研究[7-10]報(bào)道了用藥后患者的不良反應(yīng)情況，其中有2項(xiàng)[7，10]研究的觀察組和對(duì)照組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)病例；其余2項(xiàng)研究[8-9]中，觀察組均出現(xiàn)5例，而對(duì)照組分別出現(xiàn)4例和18例不良反應(yīng)病例，不良反應(yīng)癥狀主要以惡心、嗜睡、嘔吐、注射部位局部紅腫、皮疹、肝功能異常、尿酸升高為主。對(duì)出現(xiàn)不良反應(yīng)的兩項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間存在異質(zhì)性（P= 0.05，I2=73%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療腦梗死的不良反應(yīng)與常規(guī)西藥治療比較無(wú)顯著性差異[RR=0.55，95%CI（0.13，2.40），P=0.43]。結(jié)果見(jiàn)圖7。

圖7 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)比常規(guī)西藥治療腦梗死的不良反應(yīng)率森林圖Figure 7 Forest plot of the adverse reaction incidence in the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine vs conventional western medicine for cerebral infarction

2.6 發(fā)表性偏倚分析以主要指標(biāo)臨床總有效率為對(duì)象繪制倒漏斗圖，分析發(fā)表偏倚情況，結(jié)果見(jiàn)圖8。由圖8 可知，所有研究散點(diǎn)均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，且左右基本對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖8 培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療腦梗死文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚分析Figure 8 Analysis of the publication bias of the trials of Peiyuan Tongnao Capsules combined with conventional western medicine for cerebral infarction

3 討論

腦梗死具發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高的三大特點(diǎn)。積極加強(qiáng)腦梗死患者恢復(fù)期治療以降低致殘率及死亡率，改善患者癥狀，提高生活自理能力是臨床治療的關(guān)鍵[19]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中風(fēng)的病機(jī)主要為本虛標(biāo)實(shí)，腎陰不足、氣血虧虛為其本，痰濕壅盛、瘀血阻滯為其標(biāo)[20]。培元通腦膠囊原方由五虎追風(fēng)散和地黃飲子兩個(gè)經(jīng)典方劑通過(guò)加減變化而成，具有填精益髓、通絡(luò)活血的功效，主要針對(duì)腎陰不足而瘀血阻竅的缺血性中風(fēng)患者。臨床試驗(yàn)證實(shí)，培元通腦膠囊能降低腦梗死患者血液黏度，抗血小板聚集，同時(shí)可降低血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等炎癥細(xì)胞因子的水平，改善腦血管血流，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[12]。Bai J等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，培元通腦膠囊能上調(diào)谷氨酸及其受體的表達(dá)，從而具有提高腦缺血大鼠記憶水平、改善腦血流循環(huán)、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。

本Meta 分析結(jié)果顯示，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，培元通腦膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥與單純常規(guī)西藥相比，可提高腦梗死患者的臨床總體有效率，同時(shí)在改善反映神經(jīng)功能缺損程度的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、反映日常生活活動(dòng)能力的Barthel 指數(shù)（BI）評(píng)分、反映殘障程度的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分等方面也更有優(yōu)勢(shì)，且未明顯增加不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用價(jià)值值得肯定。值得注意的是，雖然本研究嚴(yán)格遵循納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選文獻(xiàn)及統(tǒng)計(jì)分析，但仍存在一定的不足，如納入的文獻(xiàn)大部分為單一中心的小樣本研究，方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚；部分指標(biāo)納入分析的研究數(shù)量較少，這在一定程度上影響了結(jié)果的代表性和普適性；在NIHSS 評(píng)分、mRS評(píng)分的分析過(guò)程中，各研究之間存在一定的異質(zhì)性，這可能與研究群體、干預(yù)措施、用藥療程差異等因素有關(guān)；僅有4 項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)情況，說(shuō)明大部分的研究對(duì)藥物治療的安全性問(wèn)題不太重視。因此，今后仍需開(kāi)展更多高質(zhì)量的多中心、大樣本雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期為培元通腦膠囊聯(lián)合西藥治療腦梗死的有效性和安全性提供高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。