中藥灌腸治療慢性前列腺炎用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘的文獻(xiàn)分析

楊雪圓， 劉德果， 涂雅玲， 陳其華

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙 410007）

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）為泌尿外科和男科門診的常見病，患病率為2.5%～16.0%[1]。目前國(guó)際上將前列腺炎分為4型，其中Ⅲ型慢性非細(xì)菌性前列腺炎所占的比例較高[2]。CP臨床表現(xiàn)多樣，主要以腰骶及盆腔區(qū)域長(zhǎng)期、反復(fù)疼痛不適以及排尿困難為主要癥狀。因其久治難愈，常伴發(fā)失眠、焦慮、抑郁等精神神經(jīng)癥狀，部分患者易出現(xiàn)陽(yáng)痿、早泄等性功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3-4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CP常規(guī)采用“3A”療法，即非甾體類抗炎藥（NSAIDs）+抗生素+α受體阻滯藥及其他藥物[5]。這些藥物均有其局限性并可出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)：NSAIDs 可影響消化道及心血管系統(tǒng)，抗生素對(duì)不同類型的前列腺炎臨床療效不確定，而α受體阻滯藥可能導(dǎo)致射精障礙，且對(duì)病程長(zhǎng)、長(zhǎng)期服藥者療效不盡人意。基于西藥治療的局限性，越來(lái)越多學(xué)者開始探索治療CP的其他療法。

中醫(yī)學(xué)將CP 主要?dú)w屬為“精濁”，認(rèn)為濕熱、瘀阻、腎虛、肝郁等均可導(dǎo)致CP[6]。中醫(yī)學(xué)治療慢性病有較獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，而中藥灌腸又是中醫(yī)療法極具特色的一種治療手法，具有操作簡(jiǎn)單、效果持久、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。研究[7]顯示，中藥灌腸有利于直腸黏膜腺體吸收藥物，從而提升直腸黏膜病灶中藥物的濃度和作用范圍。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)中的聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等方法探討中藥灌腸治療CP 的用藥特點(diǎn)及組方配伍規(guī)律，以期為CP的臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源與檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）各庫(kù)建庫(kù)至2021年6月所收錄的臨床研究文獻(xiàn)。采用檢索式如下：主題詞=“慢性前列腺炎”or“前列腺炎”or“前列腺痛”and“臨床研究”or“臨床觀察”and“中藥灌腸”or“灌腸”or“保留灌腸”or“灌腸療法”。

1.2 文獻(xiàn)篩選納入以下文獻(xiàn)：①文獻(xiàn)中的患者明確診斷為CP或雖無(wú)明確診斷但臨床表現(xiàn)與CP相同，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)內(nèi)外權(quán)威診斷標(biāo)準(zhǔn)；②文獻(xiàn)類型為臨床研究文獻(xiàn)或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）文獻(xiàn)；③干預(yù)措施：治療組采用單純中藥灌腸或中藥灌腸聯(lián)合其他療法；對(duì)照組采用其他常規(guī)療法、安慰劑對(duì)照療法或空白對(duì)照；④藥物組成及劑量資料完整。

排除以下文獻(xiàn)：①非臨床研究文獻(xiàn)或非RCTs；②不同數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)檢索出的文獻(xiàn)或在多個(gè)雜志重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；④未提供藥物具體組成、用藥療程、樣本量等具體數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑤對(duì)照組中包含中藥灌腸的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范根據(jù)《中藥學(xué)》[8]及《中華人民共和國(guó)藥典》[9]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，如將“粉葛”規(guī)范為“葛根”，“鼠粘子”規(guī)范為“牛蒡子”等；同一味藥因炮制方法影響藥物功效的，如“生地黃”“熟地黃”，分別予以保留。

1.4 數(shù)據(jù)處理與分析根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取信息。將中藥的名稱、性味歸經(jīng)、功效等數(shù)據(jù)錄入Excel 2016 中進(jìn)行頻次分析，采用SPSS Statistics 23.0軟件的Ochiai算法對(duì)中藥進(jìn)行聚類分析，采用SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法對(duì)中藥灌腸治療CP 的處方藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并繪制網(wǎng)絡(luò)展示圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)資料納入情況經(jīng)篩選文獻(xiàn)后共獲得中藥灌腸治療CP的處方61首，其中涉及經(jīng)方或時(shí)方5首，自擬方56首，共計(jì)使用中藥115味，總用藥頻次為609次。

2.2 藥物頻次分析對(duì)61首處方中的115味中藥進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)，取頻次≥5次的中藥進(jìn)行降序排列，得到36 味高頻中藥，用藥頻次居前5 位的藥物為黃柏、敗醬草、蒲公英、丹參、王不留行，其中前3味藥均為清熱藥，后2味藥均為活血化瘀藥。對(duì)納入的115 味中藥按其功效進(jìn)行分類，共分為17 類，其中居前6 位的藥物類別為清熱藥（清熱瀉火藥1.15%，清熱燥濕藥10.34%，清熱解毒藥24.63%，清熱涼血藥3.94%）、活血化瘀藥（活血止痛藥6.57%，活血調(diào)經(jīng)藥17.41%，破血消癥藥5.09%）、利水滲濕藥（利水消腫藥1.31%，利尿通淋藥5.42%，利濕退黃藥1.97%）、補(bǔ)虛藥（補(bǔ)氣藥2.96%，補(bǔ)陽(yáng)藥1.15%，補(bǔ)血藥1.48%，補(bǔ)陰藥0.82%）、理氣藥、瀉下藥。結(jié)果見表1、表2。

表1 灌腸治療慢性前列腺炎文獻(xiàn)處方中藥使用頻次≥5次的藥物分布Table 1 The distribution of herbs in the enema prescriptions for chronic prostatitis with the medication frequency being or over 5 times

表2 灌腸治療慢性前列腺炎文獻(xiàn)處方中藥的功效分類情況Table 2 The distribution of the therapeutic-action categories of the herbs in the enema prescriptions for chronic prostatitis

2.3 藥性與藥味分析中藥灌腸治療CP的115味中藥，其藥性主要以寒、平、溫為主：寒性藥310次，占比50.90%；平性藥146次，占比23.97%；溫性藥138次，占比22.66%，而涼性藥（1.31%）與熱性藥（1.15%）使用次數(shù)均較低。115 味中藥的藥味主要以苦、辛、甘為主：苦味藥444 次，占比72.91%；辛味藥202 次，占比33.17%；甘味藥201 次，占比33.00%；淡味藥35 次，占比5.75%；酸味藥14 次，占比2.30%；咸味藥10 次，占比1.64%；澀味藥4次，占比0.65%。

2.4 藥物歸經(jīng)分析中藥灌腸治療CP 所選用的115 味中藥，其用藥歸經(jīng)頻率最高的為肝經(jīng)448 次（高達(dá)73.56%），其次分別為胃經(jīng)（224 次，占比36.78%）、心經(jīng)（169 次，占比27.75%）、脾經(jīng)（159 次，占比26.11%）、大腸經(jīng)（144 次，占比23.65%）、腎經(jīng)（122 次，占比20.03%）、肺經(jīng)（99 次，占比16.26%），而膀胱經(jīng)（13.63%）、小腸經(jīng)（9.20%）、膽經(jīng)（7.22%）、心包經(jīng)（4.11%）、三焦經(jīng)（0.49%）使用頻率均較低。

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基于SPSS Modeler 18.0 構(gòu)建中藥灌腸治療CP 的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則模型。將Apriori算法設(shè)置最低支持度＞20%，置信度＞70%，最大前項(xiàng)數(shù)為3，可獲得25條中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則。在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中支持度最高的是黃柏→敗醬草，為62.30%；置信度最高的是敗醬草→白花蛇舌草、黃柏→土茯苓+敗醬草，為85.71%，結(jié)果見表3；中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖1。

圖1 灌腸治療慢性前列腺炎文獻(xiàn)處方中藥的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖Figure 1 Network diagram of the association rules of the herbs in the enema prescriptions for chronic prostatitis

表3 灌腸治療慢性前列腺炎文獻(xiàn)處方中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Table 3 Association rule analysis of the herbs in the enema prescriptions for chronic prostatitis

2.6 聚類分析應(yīng)用SPSS Statistics 23.0軟件對(duì)使用頻次≥5次的中藥進(jìn)行聚類分析，得到中藥聚類的譜系圖，見圖2。根據(jù)譜系圖結(jié)果（以虛線20 為界），分析提取核心藥物組合7 個(gè)，聚類結(jié)果見表4。

表4 灌腸治療慢性前列腺炎文獻(xiàn)處方中藥的核心藥物聚類分析Table 4 Cluster analysis of the core herbs in the enema prescriptions for chronic prostatitis

圖2 灌腸治療慢性前列腺炎文獻(xiàn)處方中藥的高頻用藥（前36位）聚類分析的譜系圖Figure 2 Dendrogram for cluster analysis of the highfrequency herbs（the leading 36 herbs）in the enema prescriptions for chronic prostatitis

3 討論

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）在歷代中醫(yī)古籍中并無(wú)明確記載，根據(jù)其臨床癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)中的“精濁”“尿濁”“淋證”“白濁”“白淫”等范疇[10-11]。明代醫(yī)家戴原禮在其撰著的《秘傳證治要訣》中云：“如白濁甚，下淀如泥，或稠粘如膠……此是精濁窒塞竅道而結(jié)?！北静〔C(jī)以本虛標(biāo)實(shí)為特征，標(biāo)實(shí)為主，兼夾本虛。標(biāo)實(shí)主要表現(xiàn)為濕、熱、瘀、滯等，本虛多責(zé)之脾、腎二臟，以腎為主。慢性前列腺炎辨證以濕熱蘊(yùn)結(jié)證為主者，治宜清利濕熱、瀉濁通淋之法；以氣滯血瘀為主者，治宜活血化瘀、行氣止痛之法；本虛標(biāo)實(shí)兼見者，治宜補(bǔ)虛瀉實(shí)、標(biāo)本兼顧。

本研究對(duì)中藥灌腸治療CP 文獻(xiàn)處方的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，灌腸治療CP 處方中藥使用頻次居前5位的中藥為黃柏、敗醬草、蒲公英、丹參、王不留行。黃柏具有清熱燥濕、瀉火除蒸、解毒療瘡的功效，擅于瀉腎火、清下焦?jié)駸?，其主要有效成分生物堿具有抗炎抑菌、調(diào)節(jié)免疫功能[12]。敗醬草可清熱解毒、涼血祛瘀止痛，殷網(wǎng)虎[13]通過藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敗醬草中的敗醬烯與異敗醬烯成分對(duì)前列腺中的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌有較強(qiáng)的抑制作用。蒲公英可清熱解毒、消癰散結(jié)、利濕通淋，具有廣譜抑菌、抗炎、保護(hù)前列腺、抗氧自由基等作用[14]。丹參具有活血祛瘀、清心除煩、涼血消癰的功效，《本草匯言》認(rèn)為其善走血分，能去滯生新，調(diào)經(jīng)順脈?，F(xiàn)代藥理研究[15]表明丹參可改善機(jī)體血液循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫。王不留行性善走而不守，下行不上行，能活血利尿，通淋，具抑制血管生成[16]、抗腫瘤[17]等作用。將納入的115 味中藥進(jìn)行分類，排前3 位的分別是清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥，可見治療本病以清熱利濕、活血化瘀為主，輔以補(bǔ)腎健脾、疏肝理氣等。本病早期多以濕熱下注為主，脾胃氣虛，運(yùn)化失調(diào)，致使?jié)駶醿?nèi)蘊(yùn)，久郁不清則化為濕熱，濕熱灼傷精室血絡(luò)，致腺體脈絡(luò)瘀阻，腺管排泄不暢，呈現(xiàn)濕熱瘀阻之象。另外，由于前列腺解剖位置較特殊，易于滋生病原微生物，引起前列腺液淤積和感染。且由于CP 患者的前列腺腺體持續(xù)存在充血狀態(tài)，容易導(dǎo)致腺體瘀血阻滯，故不論為何種證型，病久者均應(yīng)選用活血化瘀藥。

由藥物的性味歸經(jīng)分析結(jié)果可知，灌腸治療CP 處方中藥的四氣以寒、平、溫為主。用藥以寒性藥居首位，結(jié)合CP 的病機(jī)，契合其濕熱內(nèi)蘊(yùn)的病機(jī)；中藥性平，藥性平和，不過寒或過熱，可隨證配伍，適用證型范圍較廣泛。除此之外，亦有較多溫性藥物的配伍使用。溫性藥具溫通之性，可促進(jìn)氣血通行，以祛邪外達(dá)，且防止寒涼太過之弊。五味以苦、辛、甘為主。苦味藥以性寒多見，苦味能清瀉火熱、瀉氣降濁和燥濕堅(jiān)陰，可清瀉CP 患者精室內(nèi)的濕熱、瘀濁，且瀉火不傷陰。辛味藥具有“動(dòng)”的特性，功善走竄，能行能散，具有行血?dú)獾墓π?，可使阻滯于前列腺局部的氣血暢行和疏通，緩解局部不適癥狀。甘味藥能滋養(yǎng)補(bǔ)虛、緩急止痛和調(diào)和諸藥，同時(shí)還能減緩主藥的偏性之效、延長(zhǎng)方劑中主藥的作用時(shí)間等，將某些藥物緩留于前列腺腺體中從而產(chǎn)生療效。藥性辛開、苦降，味甘和緩，可達(dá)到推動(dòng)及調(diào)節(jié)機(jī)體氣機(jī)，使正氣充盛，邪自外泄，疾病向愈的目的。歸經(jīng)以肝、胃、心經(jīng)為主。肝能調(diào)暢氣機(jī)，舒緩情志。情志內(nèi)傷最易傷肝，導(dǎo)致肝失疏泄，氣機(jī)不暢?！案嗡娟幤鳌保蔆P 主要表現(xiàn)為會(huì)陰部、恥骨上、陰囊等部位的脹痛、竄痛或不適。肝主情志，故患者可見喜嘆息，精神抑郁或急躁易怒等。由于CP 具有反復(fù)發(fā)作、難以治愈等特點(diǎn)，易導(dǎo)致患者精神緊張、情志抑郁，從而加重氣機(jī)不暢，形成氣滯，氣不行則血不行，久而化瘀，造成肝經(jīng)氣血瘀滯；不通則痛，氣不行則水不行，氣滯不能通調(diào)水道，而使水道受阻，則水道不利，從而出現(xiàn)小便不利等濕熱現(xiàn)象。因此肝疏泄功能的失常與濕熱蘊(yùn)結(jié)及氣滯血瘀的關(guān)系極為密切。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可得到25 條中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則，包含的14 味中藥有清熱解毒的黃柏、敗醬草、蒲公英、土茯苓、大血藤、白花蛇舌草、赤芍，以及活血化瘀的桃仁、紅花、王不留行、莪術(shù)、丹參、乳香、沒藥。中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，CP 的發(fā)病過程大致可分為早中期與后期兩個(gè)階段。早中期患者因外感濕熱、寒濕之邪，或內(nèi)生濕熱，病證以寒熱夾雜為特征；后期患者因氣滯血瘀或濁毒停留，病證以瘀濁互結(jié)為特征。早中期的治療以清熱解毒為主，排濁祛瘀為輔；后期的治療以排濁祛瘀為主，清熱解毒為輔，配合溫通之品。支持度最高的藥物組合為黃柏→敗醬草，置信度最高的藥物組合為敗醬草→白花蛇舌草、黃柏→土茯苓+敗醬草，其關(guān)聯(lián)規(guī)則均體現(xiàn)灌腸治療CP 的處方重在攻實(shí)，多選用清熱解毒化瘀的藥物，這與高頻藥物分析結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的CP 分型基本一致[18-20]，在一定程度上反映了CP 臨床實(shí)證期應(yīng)從濕熱、血瘀、氣滯論治的規(guī)律。由網(wǎng)絡(luò)圖可知，黃柏、敗醬草、桃仁、紅花和大血藤與其他高頻中藥的關(guān)聯(lián)均較為緊密，且用藥頻率較高，提示此5味為治療CP的核心中藥。

聚類分析得到7組治療CP 的潛在核心基礎(chǔ)方。這7組潛在核心基礎(chǔ)方的配伍均為藥效功能相近的藥物組成，如采用清熱解毒藥與利濕化濁、化瘀通絡(luò)、止痛消腫藥相結(jié)合，相互補(bǔ)充。CP 病機(jī)總的特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，但灌腸方均主攻標(biāo)實(shí)，君藥、臣藥多選用清熱解毒、利濕化瘀之品，佐以滋養(yǎng)補(bǔ)虛藥或行氣止痛藥。如常用灌腸方前列舒湯[21]，以敗醬草、紅藤為君，可清熱解毒、活血祛瘀止痛；以穿山甲、王不留行、蒲公英、白花蛇舌草為臣，可清熱散結(jié)、消腫止痛；佐以乳香、沒藥，可行氣止痛。全方共奏清熱解毒、祛瘀消腫止痛之效。

綜上所述，中藥灌腸治療CP 療效肯定，組方配伍得當(dāng)，契合CP“濕、熱、瘀、滯、虛”的病因病機(jī)特點(diǎn)。清代醫(yī)家吳師機(jī)言：“外治之理，即內(nèi)治之理；外治之藥，亦即內(nèi)治之藥，所異者法耳?！敝兴幑嗄c方所選用的藥物與中醫(yī)內(nèi)服方的用藥大致相同，均以清熱利濕、活血化瘀藥為主，體現(xiàn)了中醫(yī)“治病求本”“防患未然”“既病防變”的治療思想。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)近年來(lái)中醫(yī)文獻(xiàn)中的中藥灌腸治療CP 處方用藥的規(guī)律進(jìn)行分析，認(rèn)為其治療原則為補(bǔ)虛瀉實(shí)、標(biāo)本兼顧、治病求本，治法以清熱利濕、活血化瘀為主，輔以補(bǔ)腎健脾、疏肝理氣，挖掘結(jié)果可為該病的中藥灌腸處方用藥提供參考。