基于數(shù)據(jù)挖掘探討莊禮興治療帕金森病的組方用藥規(guī)律

劉鑫， 鄒冬蕾， 李美晨 （指導(dǎo)：莊禮興）

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州，510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要特征，在我國65歲人群中的患病率為1700/10 萬，患病率隨年齡增加而升高，男性稍高于女性[1]。截止至2016年，全球范圍內(nèi)已有610萬人罹患PD[2]。據(jù)報道，PD 患病率在逐漸攀升，給社會帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[3]。目前治療PD 的主要方式為藥物治療，如服用左旋多巴或多巴胺受體激動劑，但以上藥物存在心肺纖維化的風(fēng)險；藥物治療無效時可考慮在丘腦和蒼白球進行深部腦刺激的手術(shù)治療[4]。早期有效干預(yù)PD 能減輕患者致殘率，提高患者生活質(zhì)量。

莊禮興教授為廣東省名中醫(yī)，博士研究生導(dǎo)師，擅長治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病及各種痛證。莊禮興教授臨床上采用針?biāo)幗Y(jié)合治療PD，相得益彰，屢獲良效[5]；其使用中藥治療PD 亦有自己的獨到見解，遣方用藥具有嶺南特色。本研究通過收集莊禮興教授的采用中藥治療PD的門診病案資料，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法探索其組方遣藥特點，以期更好地掌握嶺南名醫(yī)治療PD的組方用藥規(guī)律，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 病案資料的收集與篩選收集2009年3月至2020年10月莊禮興教授在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診采用中藥治療PD且有效的患者的病案資料。

納入的病案資料符合以下要求：（1）納入病案患者的診斷符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016年版）》[6]及世界運動障礙協(xié)會發(fā)布的帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）病案患者采用常規(guī)西醫(yī)聯(lián)合中藥治療或單純中藥治療；（3）病案患者的就診日期、性別、年齡、西醫(yī)診斷、中藥處方、中藥劑量等資料完整。排除以下病案資料：（1）病案患者存在可能導(dǎo)致PD或疑似與患者癥狀有關(guān)的其他非帕金森病的證據(jù)；（2）病案患者的相關(guān)資料不完整。

1.2 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范處理采用Microsoft Excel 2019 由兩人分別單獨錄入患者的就診日期、ID號、性別、年齡、西醫(yī)診斷、中藥處方、中藥劑量等數(shù)據(jù)，再由另一人對錄入的數(shù)據(jù)進行審核。根據(jù)2020版《中華人民共和國藥典》[8]對藥名進行規(guī)范，如將“淡附片”規(guī)范為“附子”，“羚羊角骨”規(guī)范為“羚羊角”，“北柴胡”規(guī)范為“柴胡”，整理對應(yīng)藥物的性味及歸經(jīng)，建立數(shù)據(jù)庫。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法采用Microsoft Excel 2019 對數(shù)據(jù)庫中的中藥用藥頻次及其四氣五味、歸經(jīng)等進行頻次分析。基于IBM SPSS Modeler 18.0 中的Apriori 算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；設(shè)置最小支持度為30%，最小置信度為80%，導(dǎo)出網(wǎng)絡(luò)展示圖。采用IBM SPSS Statistics 26 軟件對中藥處方中的高頻藥物進行聚類分析，聚類方法選擇“組間聯(lián)接”，測量區(qū)間選擇“平方歐氏距離”，設(shè)置最小關(guān)聯(lián)數(shù)為2，最大關(guān)聯(lián)數(shù)為5，并導(dǎo)出系統(tǒng)聚類譜系圖。

2 結(jié)果

2.1 病案患者的一般資料本研究共納入病例72例，其中男29例，女43例，年齡在47 ～83歲之間，平均年齡65.4歲；累計150 張?zhí)幏?，?7 味藥，藥物記錄1511條。

2.2 高頻藥物的頻次分析納入的87味藥中，頻次＞20 次的藥味為高頻藥物，共21 味，包括甘草、白芍、天麻、鉤藤、茯苓、白術(shù)、僵蠶、黨參、川芎、五指毛桃、桑椹、龍骨、牡蠣、山茱萸、酸棗仁、雞血藤、女貞子、陳皮、半夏、菊花、柴胡，各高頻藥的頻數(shù)及頻率（頻數(shù)/150 ×100%）結(jié)果見表1。

2.3 藥物性味及歸經(jīng)分析莊禮興教授治療PD所使用的87 味藥中，藥味以甘為主，藥味的頻數(shù)及頻率（頻數(shù)/1511×100%）分布見表2；藥性以平為主，其頻數(shù)及頻率（頻數(shù)/1511 ×100%）分布見表3；歸經(jīng)以肝、脾兩經(jīng)為主，歸經(jīng)的的頻數(shù)及頻率（頻數(shù)/1511×100%）分布見表4。

表3 莊禮興治療帕金森?。≒D）處方藥物的藥性分布Table 3 The distribution of the natures of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

表4 莊禮興治療帕金森?。≒D）處方藥物的歸經(jīng)分布Table 4 The distribution of the meridian tropism of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

2.4 藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基于IBM SPSS Modeler 18.0 對莊禮興教授治療PD 的處方藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，導(dǎo)出網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖1。線條粗細代表鏈接的強弱，線條越粗則關(guān)聯(lián)度越強，兩藥之間的相關(guān)性就越強。強關(guān)聯(lián)的藥對有白芍與甘草、天麻與白芍、天麻與甘草、白芍與鉤藤、甘草與鉤藤、天麻與鉤藤。二階關(guān)聯(lián)規(guī)則共有15 個。支持度為出現(xiàn)前項中藥的同時出現(xiàn)后項中藥在總的處方中所占百分比；置信度為出現(xiàn)前項中藥的處方中，同時出現(xiàn)后項中藥的百分比。支持度最高的藥物組合為白芍與甘草。結(jié)果見表5。

表5 莊禮興治療帕金森?。≒D）處方藥物的二階關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 5 The second-order association rules of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

圖1 莊禮興治療帕金森病（PD）處方藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖Figure 1 The network diagram of the association rules of the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

2.5 高頻用藥系統(tǒng)聚類結(jié)果對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析，導(dǎo)出譜系圖如圖2。共得到2 個常用藥對：桑椹與山茱萸，川芎與雞血藤。得到3個常用聚類方。聚類方Ⅰ：牡蠣、龍骨、酸棗仁、菊花、女貞子、半夏、陳皮、柴胡。聚類方Ⅱ：五指毛桃、黨參、白術(shù)、茯苓。聚類方Ⅲ：甘草、白芍、天麻、鉤藤。

圖2 莊禮興治療帕金森?。≒D）處方藥物的系統(tǒng)聚類譜系圖Figure 2 Hierarchical clustering for the herbs in the prescriptions for Parkinson’s disease treated by ZHUANG Li-Xing

3 討論

帕金森病（PD）可歸屬中醫(yī)“顫證”的范疇，總的病機為肝風(fēng)內(nèi)動，主要與肝、脾兩臟密切相關(guān)。在臨床用藥方面，莊禮興教授所使用的藥物大多歸肝經(jīng)及脾經(jīng)?！督饏T要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”。PD患者肝氣太過，木旺乘土，脾主四肢，肝氣散于四末，鼓動四肢，則手足顫動發(fā)為顫證。若木旺生風(fēng)，直沖于頭，則頭搖發(fā)為顫證。因此，莊禮興教授認(rèn)為治療PD的原則為平肝熄風(fēng)、健脾益氣。

本研究對莊禮興教授治療PD 處方的系統(tǒng)聚類結(jié)果顯示，聚類方1 的組成為牡蠣、龍骨、酸棗仁、菊花、女貞子、半夏、陳皮、柴胡。PD 患者常因肝旺乘脾，導(dǎo)致內(nèi)生痰濕，日久脾之運化功能進一步下降，痰濕中阻，郁而化火，出現(xiàn)舌苔厚膩、脈弦數(shù)、大便不爽、夜寐不寧等表現(xiàn)。因此，莊禮興教授在治療此類PD患者時?？紤]從肝脾入手。方中用生龍骨、生牡蠣藥對，一者因其質(zhì)地堅硬而重，重鎮(zhèn)以平抑肝陽，再輔以柴胡、菊花以疏肝清肝；二者因本病出現(xiàn)植物神經(jīng)癥狀比例較高，有報告[9]指出，70%～89%的患者可見某些植物神經(jīng)癥如焦慮、易驚、抑郁、煩躁、失眠等，而龍骨、牡蠣具有鎮(zhèn)靜安神、抗抑郁、抗驚厥藥理作用[10]。莊禮興教授在臨床上常使用龍骨、牡蠣生品，藥量一般為30 g。此外，為使酸收斂陰，還可加用味酸甘而性平的酸棗仁。生龍骨、生牡蠣和酸棗仁同用更能增強平肝潛陽、寧心安神之效。女貞子滋補肝陰，可加強酸棗仁的柔肝滋陰之力。由于此類患者在肝旺的基礎(chǔ)上累及脾胃，出現(xiàn)了脾虛痰濕的表現(xiàn)，故加用二陳湯之君藥陳皮、半夏以燥濕化痰。

聚類方2的組成為五指毛桃、黨參、白術(shù)、茯苓，有四君子湯之義。四君子湯源自《太平惠民和劑局方》，主治“榮衛(wèi)氣虛，臟腑怯弱，心腹脹滿，全不思食，腸鳴泄瀉”。PD 患者主要病位在肝，木克土，加上嶺南地區(qū)多濕，患者多見脾虛的表現(xiàn)，如舌淡、邊有齒印、脈沉弱、少氣懶言、困倦乏力等。四君子類方可針對嶺南地區(qū)患者體質(zhì)特點，方中五指毛桃為嶺南特色藥材，又稱南芪，既具備北芪即黃芪的補中益氣之功用，又無過補而致壅滯之弊端。人參味甘微苦，峻補五臟陽氣；黨參味甘平，為平補脾胃之要藥。故莊禮興教授臨床上常采用黨參而非人參，取黨參平緩和補之意，且黨參價格較人參便宜，可為患者節(jié)約成本。白術(shù)甘溫健脾，茯苓甘溫而潔，與其他兩藥共奏健脾補氣化濕之效。

聚類方3 的組成為甘草、白芍、天麻、鉤藤，有芍藥甘草湯合天麻鉤藤飲之義。芍藥甘草湯源自《傷寒雜病論》，主治“誤汗傷血，則厥逆腳攣急”，可針對津液耗損、筋脈失濡而產(chǎn)生的癥狀。天麻鉤藤飲源自《中醫(yī)內(nèi)科雜病證治新義》，為平肝降逆之劑。這兩首方可針對PD 患者肝陰不足、肝風(fēng)內(nèi)動的病機，適用于脈弦滑、頭搖肢顫嚴(yán)重伴有肢體僵硬、肌張力較高等肝風(fēng)內(nèi)動型PD 患者。白芍與甘草為關(guān)聯(lián)規(guī)則分析所得出的最強鏈接的藥對。白芍味酸，甘草味甘，酸甘化陰，可養(yǎng)肝體而和肝用，契合肝體陰用陽的特點。白芍與甘草組合即為芍藥甘草湯，能柔肝緩脾以緩解震顫。莊禮興教授臨床使用白芍時，通常用15 g，若患者震顫特別明顯時，常重用白芍至20 ～30 g不等，增強柔肝舒筋之力，以約束肌肉，保持鎮(zhèn)定。天麻、鉤藤為天麻鉤藤飲之君藥，專治肝風(fēng)上擾之證。天麻與鉤藤也為關(guān)聯(lián)規(guī)則中的強鏈接的藥對。臨床上，莊禮興教授還建議此類患者使用天麻、川芎加大魚頭，佐以紅棗、瘦肉燉湯，作為日常食療方。

系統(tǒng)聚類分析顯示，桑椹、山茱萸可聚為一類，為益肝養(yǎng)血藥對。山茱萸味酸入肝，益肝血斂肝氣，氣味俱降。桑椹同樣具有益肝血的作用。兩藥合用可加強柔肝養(yǎng)肝的作用，滋陰增液則肝風(fēng)自滅，可作為藥對補充進聚類方中。雞血藤、川芎為一類，為活血通絡(luò)藥對，因PD患者常伴植物神經(jīng)功能紊亂，機體氣機郁滯，滯久致瘀，故多從“怪病多瘀”論治[11]。雞血藤為嶺南道地藥材，藤類藥通絡(luò)之力強，能祛瘀生新，流利經(jīng)脈，直達四末。川芎為血中之氣藥，稟木氣入肝經(jīng)，氣味升走頭面， 能溫潤經(jīng)絡(luò)，行氣活血，上通巔頂。雞血藤與川芎合用，活血并行氣，使氣血和調(diào)，達四肢頭頸等處，震顫與植物神經(jīng)功能紊亂同解。僵蠶單獨成類，乃因莊禮興教授在門診中發(fā)現(xiàn)部分患者服用僵蠶后出現(xiàn)腹瀉的情況。僵蠶雖有祛風(fēng)止痙的作用，可緩解PD患者出現(xiàn)的肢體僵硬、肌張力高的癥狀，但可能由于僵蠶生品蛋白質(zhì)含量較高[12]，一旦炮制環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，則可能導(dǎo)致患者攝入過量異體蛋白而出現(xiàn)腹瀉的情況。故若患者復(fù)診訴吃中藥后腹瀉，則去掉僵蠶。因此，僵蠶在中藥處方中并未規(guī)律地出現(xiàn)，導(dǎo)致自成一類。

綜上，莊禮興教授臨床上多選用平肝熄風(fēng)、健脾益氣的藥物治療帕金森病，選方多變，藥味精簡，根據(jù)證型不同選取四君子湯、芍藥甘草湯、天麻鉤藤飲等作為基礎(chǔ)方進行加減，常用藥對有桑椹-山茱萸、雞血藤-川芎、白芍-甘草、天麻-鉤藤，善用五指毛桃、雞血藤等嶺南特色藥材。