不同劑量氯氮平用于精神分裂癥合并肥胖的價值

張林 葉孝何

精神分裂癥屬于一種常見的精神心理科疾病，其病因目前尚不明確，臨床表現(xiàn)為思維、知覺、行為及情感等多方面的障礙和精神活動的不協(xié)調(diào)，嚴(yán)重時還會出現(xiàn)思維障礙和認(rèn)知功能損傷，嚴(yán)重?fù)p害患者生命健康[1-2]。目前，臨床治療精神分裂癥多是使用藥物控制疾病以防止其惡化。氯氮平作為一種非典型精神類治療藥物，近年來其使用頻率位于精神類藥物首位，由于精神分裂癥治療時間往往較長，長期使用氯氮平不可避免地會損害患者身體健康[3-4]。因此，各醫(yī)院開始對氯氮平的使用進(jìn)行監(jiān)測，防止其濫用。目前，氯氮平治療精神分裂癥常見劑量在200～600 mg/d，但臨床上關(guān)于氯氮平治療精神分裂癥時劑量高低的選擇和維持療效時最低有效血藥濃度仍然存在爭議，臨床研究中關(guān)于患者體內(nèi)血藥濃度的高低對患者療效與不良反應(yīng)的影響也報道較少[5]。基于此，本研究分別使用不同劑量氯氮平對179例精神分裂癥合并肥胖患者進(jìn)行治療，對比治療效果差異，為臨床選擇合適治療劑量及血藥濃度提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析福州神康醫(yī)院2019年1月-2021年10月179例精神分裂癥合并肥胖患者臨床資料，按照用藥劑量不同分為高劑量組（90例）和低劑量組（89例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照文獻(xiàn)[6]CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為精神分裂癥；（2）簡明精神病量表（BPRS）＞35分[7]；（3）體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2；（4） 年 齡 18～79 歲；（5） 臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、軀體疾??；（2）妊娠期婦女；（3）藥物不耐受。其中高劑量組男44例，女46例；年齡24～79歲，平均（46.13±5.23）歲；病程為1～10年，平均（3.12±0.54）年；偏執(zhí)型精神分裂癥40例，未分化型精神分裂癥49例，急性精神分裂癥樣精神性障礙1例。低劑量組男45例，女44例；年齡23～78歲，平均（46.23±5.26）歲；病程為1～9年，平均（3.14±0.59）年；偏執(zhí)型精神分裂41例，未分化型精神分裂癥47例，急性精神分裂癥樣精神性障礙1例。兩組基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均給予常規(guī)治療，常規(guī)治療包括認(rèn)知行為療法、心理社會支持治療，如幫助患者建立獨立工作能力，管理精神分裂癥狀，學(xué)習(xí)應(yīng)對壓力等，并給予患者鹽酸哌羅匹隆片（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20080217），初始劑量為4 mg/次，3次/d，與餐后服用，依反應(yīng)適當(dāng)增減劑量，每日最大用量≤48 mg。高劑量組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服高劑量氯氮平片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國 藥準(zhǔn)字 H31021152，25 mg/片 ）500 mg/d， 分 3次服用，劑量分別為150、150、200 mg。低劑量組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服低劑量氯氮平片200 mg/d，分3次服用，劑量分別為50、75、75 mg，治療過程中若患者出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)者口服鹽酸苯海索片（湖南中南制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H43021062，2 mg/片），劑量為 2～6 mg/d，分 2～3次服用，若出現(xiàn)心動過速者口服酒石酸美托洛爾片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025391，25 mg/片），劑量為 25～50 mg/次，2～3 次 /d。兩組均持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）于治療前、治療8周后觀察兩組簡明精神病量表（BPRS）評分：BPRS包含因子分、單項分、廓圖和總分，本次研究對BPRS因子分和總分進(jìn)行分析，BPRS因子分包含焦慮抑郁、缺乏活力、激活性、思維障礙、敵對性5類，每類為0～7分。BPRS總分范圍為18～126分，分值越高，患者病情越嚴(yán)重。（2）統(tǒng)計兩組血藥濃度：取患者肘靜脈血，采用高效液相色譜法測定患者血藥濃度。（3）觀察不同血藥濃度下BPRS減少率與副反應(yīng)量表（TESS）增分值：治療8周時測定患者血藥濃度后統(tǒng)計血藥濃度 ＜300、300～600、＞600 μg/L 時相對于治療前的BPRS減少率和TESS增分值。TESS可反映患者發(fā)生的各種不良體征、癥狀，包括三方面：癥狀和藥物的關(guān)系（0～4分）、嚴(yán)重度（0～4分）、采取的措施（0～6分），評分越高，藥物副作用越大。（4）糖代謝指標(biāo)測定：使用日立7180型全自動生化分析儀測定空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS），計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，使用免疫層析技術(shù)測定糖化血紅蛋白（HbA1c），測定時點同（1）。（5）脂代謝指標(biāo)測定：氧化酶法測定總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG），直接法測定高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），測定時點同（1）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

選用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（±s）表示，兩兩比較行t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，不同時點行重復(fù)測量的方差分析，多組間行方差齊性檢驗，組間行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BPRS因子評分及總分比較

兩組治療前BPRS各評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組BPRS評分顯著低于治療前（P＜0.05），治療后兩組BPRS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前后BPRS因子評分及總分比較[分，（±s）]

表1 兩組治療前后BPRS因子評分及總分比較[分，（±s）]

組別 焦慮抑郁 缺乏活力 激活性治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后高劑量組（n=90） 2.22±0.45 1.28±0.36* 2.89±0.53 1.61±0.41* 1.90±0.26 1.12±0.26*低劑量組（n=89） 2.23±0.59 1.21±0.38* 2.88±0.56 1.69±0.45* 1.91±0.28 1.18±0.19*t值 0.128 1.265 0.123 1.244 0.248 1.761 P值 0.899 0.207 0.903 0.215 0.805 0.080

表1（續(xù)）

2.2 兩組不同時點血藥濃度比較

隨著時間推移，兩組血藥濃度均未見明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），各時點高劑量組血藥濃度顯著高于低劑量組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時點血藥濃度比較[μg/L，（±s）]

表2 兩組不同時點血藥濃度比較[μg/L，（±s）]

組別 治療第2周 治療第4周 治療第6周 治療第8周高劑量組（n=90） 808.56±278.26 801.46±289.26 808.41±290.23 809.42±291.56低劑量組（n=89） 506.49±136.26 511.26±134.26 503.98±138.12 490.79±140.26 t值 9.207 8.593 8.944 9.300 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 不同血藥濃度患者BPRS減少率與TESS增分值比較

經(jīng)統(tǒng)計，12例血藥濃度＜300 μg/L，118例血藥濃度 300～600 μg/L，49 例血藥濃度 ＞600 μg/L。血藥濃度 300～600 μg/L、＞600 μg/L 患者 BPRS 減少率、TESS 增分值顯著高于 ＜300 μg/L 患者（P＜0.05），＞600 μg/L 患者 TESS 增分值高于 300～600 μg/L 患者（P＜0.05），見表3。

表3 不同血藥濃度患者BPRS減少率與TESS增分值比較（±s）

表3 不同血藥濃度患者BPRS減少率與TESS增分值比較（±s）

*與 ＜300 μg/L 比較，P＜0.05；#與 300～600 μg/L 比較，P＜0.05。

血藥濃度 BPRS減少率（%） TESS增分值（分）＜300 μg/L（n=12） 25.49±4.46 6.89±0.89 300～600 μg/L（n=118） 42.16±15.12* 8.97±1.26*＞600 μg/L（n=49） 43.12±15.49* 11.69±2.46*#

2.4 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較

治療前兩組FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后高劑量組FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c顯著高于治療前及低劑量組治療后（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較（±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 FBG（mmol/L）FINS（mmoL/L）HOMA-IR HbA1c（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后高劑量組（n=90） 4.59±0.31 5.38±0.34* 7.81±0.71 9.21±0.61* 1.59±0.23 2.20±0.35* 5.12±0.68 6.98±0.65*低劑量組（n=89） 4.61±0.29 4.93±0.32* 7.79±0.78 8.46±0.59* 1.60±0.24 1.75±0.39* 5.14±0.69 6.23±0.64*t值 0.446 9.116 0.179 8.360 0.285 8.126 0.195 7.778 P值 0.656 0.000 0.858 0.000 0.776 0.000 0.845 0.000

2.5 兩組治療前后脂代謝指標(biāo)比較

治療前兩組 TC、TG、HDL-C、LDL-C對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后高劑量組TC、TG、LDL-C顯著高于治療前及低劑量組治療后，HDL-C顯著低于治療前及低劑量組治療后（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后脂代謝指標(biāo)比較[mmol/L，（±s）]

表5 兩組治療前后脂代謝指標(biāo)比較[mmol/L，（±s）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 TC TG HDL-C LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后高劑量組（n=90） 4.45±0.24 4.89±0.23* 0.95±0.31 1.89±0.35* 2.89±0.64 1.67±0.46* 2.09±0.34 3.42±0.32*低劑量組（n=89） 4.46±0.21 4.69±0.19* 0.96±0.34 1.42±0.34* 2.91±0.62 2.23±0.56* 2.10±0.38 2.97±0.31*t值 0.297 6.339 0.206 9.111 0.212 7.314 0.186 9.554 P值 0.767 0.000 0.837 0.000 0.832 0.000 0.853 0.000

3 討論

氯氮平作為一種非典型精神類治療藥物，被廣泛應(yīng)用于精神分裂癥的治療，可有效緩解患者癥狀，但長期服用氯氮平副作用較大，會持續(xù)損害身體健康。為了降低氯氮平的負(fù)面影響，在保證療效的同時找到合適使用劑量已成為臨床的迫切需要[8-9]?；诖?，本研究通過病例對照的方法，選取不同劑量的氯氮平對精神分裂癥合并肥胖患者進(jìn)行治療，同時分析不同氯氮平血藥濃度下患者的治療效果及不良反應(yīng)的影響，為臨床選擇合適的氯氮平劑量和有效血藥濃度提供參考。

本研究中，治療后兩組BPRS評分顯著低于治療前，治療后兩組BPRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明氯氮平治療精神分裂癥合并肥胖時，劑量為200 mg/d與500 mg/d時均有較好療效。其原因分析如下：精神分裂癥合并肥胖患者體內(nèi)多巴胺水平較高，多巴胺作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其過高的水平導(dǎo)致患者神經(jīng)處于長時間興奮狀態(tài)[10-11]。氯氮平作為一種5-羥色胺（5-HT）和多巴胺拮抗劑，可有效減少5-HT、多巴胺神經(jīng)元放電，抑制多巴胺發(fā)揮作用，以此對患者進(jìn)行治療，因此具有較好療效[12]。本研究兩組療效相當(dāng)，其可能與患者體內(nèi)氯氮平血藥濃度有關(guān)。研究顯示，隨著時間推移，兩組血藥濃度均未見明顯變化，各時點高劑量組血藥濃度顯著高于低劑量組。血藥濃度 300～600 μg/L、＞600 μg/L 患者 BPRS 減少率、TESS增分值顯著高于 ＜300 μg/L患者（P＜0.05），＞600 μg/L 患者 TESS 增分值高于 300～600 μg/L 患者（P＜0.05）。即當(dāng)血藥濃度≥300 μg/L，隨著血藥濃度升高療效不再提高，但不良反應(yīng)加大。而由表2可知，高劑量組與低劑量組血藥濃度均顯著高于300 μg/L，所以此時兩組均有較好療效且療效相當(dāng)，而不良反應(yīng)發(fā)生與藥物劑量呈正相關(guān)，當(dāng)氯氮平劑量增加時，不良反應(yīng)也不可避免加大[13]。因此，相較于高劑量組，低劑量組治療效果無明顯變化，但可顯著減少不良反應(yīng)發(fā)生情況。

本研究中，治療后高劑量組FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c顯著高于治療前及低劑量組治療后，治療后高劑量組TC、TG、LDL-C顯著高于治療前及低劑量組治療后，HDL-C顯著低于治療前及低劑量組治療后。表明服用氯氮平會導(dǎo)致患者體內(nèi)糖脂代謝功能紊亂，且隨著劑量提高，其功能紊亂程度更高。翟媛媛等[14]對160例精神分裂癥患者進(jìn)行治療時也指出氯氮平會導(dǎo)致患者機(jī)體糖脂代謝功能紊亂，與本次研究結(jié)果相符。其可能與5-HT、兒茶酚胺、多巴胺、瘦素、脂聯(lián)素、固醇調(diào)節(jié)結(jié)合蛋白等多方面作用有關(guān)，也與患者日常活動減少、食欲增加有關(guān)[15-16]。

綜上，氯氮平治療精神分裂癥合并肥胖患者有較好效果，且其療效不因劑量的變化而改變，但隨著劑量加大，其不良反應(yīng)會相應(yīng)增加，同時，氯氮平還會造成糖脂代謝功能紊亂，且劑量越大，患者代謝紊亂程度越高，因此，臨床可選擇低劑量的氯氮平對患者進(jìn)行治療。