肝復(fù)方聯(lián)合解毒利水方穴位貼敷治療原發(fā)性肝癌合并腹水的臨床研究＊

歐陽(yáng)震文 吳玉華

原發(fā)性肝癌其全球發(fā)病率和死亡率分別位列所有腫瘤的第5、3位，我國(guó)原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和死亡率明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家，肝癌發(fā)病率占全球總數(shù)的55%，在腫瘤相關(guān)死亡中居于第2位[1]。腹水作為肝癌常見(jiàn)的并發(fā)癥，常規(guī)治療包括利尿、營(yíng)養(yǎng)支持、保護(hù)肝功能等，效果欠佳，且易反復(fù)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及其預(yù)后，而中醫(yī)講究整體觀念在緩解不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量方面有著諸多優(yōu)勢(shì)。本文主要探討肝復(fù)方聯(lián)合解毒利水方穴位貼敷治療原發(fā)性肝癌合并腹水患者的臨床效果，為臨床綜合治療肝癌合并腹水提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年11月1日-2021年11月1日在湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤科門(mén)診或住院治療的原發(fā)性肝癌合并腹水患者60例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[2]《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》中對(duì)于原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）腹水診斷參照文獻(xiàn)[3]《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識(shí)意見(jiàn)》中腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合文獻(xiàn)[4]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者脅肋部疼痛，乏力，胃納差，腹部脹滿，身目黃染，舌紅苔黃厚膩，邊有齒痕，脈細(xì)弦。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為原發(fā)性肝癌；（2）符合腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合肝郁脾虛型的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）年齡≥20歲，KPS評(píng)分≥60分；（5）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）包括心源性等其他原因?qū)е碌母顾唬?）對(duì)研究藥物過(guò)敏或不耐受；（3）正在參加其他臨床藥物研究。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，治療組和對(duì)照組各30例。治療組中，男22例，女8例；年齡41～60歲，平均（49.36±9.12）歲；平均病程（9.67±2.22）個(gè)月；其中Ⅰ期1例，Ⅱ期6例，Ⅲ期15例，Ⅳ期8例。對(duì)照組中，男21例，女9例；年齡43～59歲，平均（50.27±8.74）歲；平均病程（9.38±2.54）個(gè)月；其中Ⅰ期2例，Ⅱ期4例，Ⅲ期17例，Ⅳ期7例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究已得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者及其家屬均知情并簽署同意書(shū)。

1.2 方法

對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療。（1）利尿治療，口服螺內(nèi)酯片（上海福達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020343），20 mg/次，2次 /d；口服呋塞米片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021074），20 mg/次，1次/d；對(duì)利尿效果不佳者可酌情加量；（2）護(hù)肝治療，對(duì)肝功能轉(zhuǎn)氨酶數(shù)值超出正常值2倍及以上患者，予以注射用谷胱甘肽（山東綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030001）240 mg溶入5%葡萄糖注射液250 ml內(nèi)靜脈輸注，1次/d；（3）營(yíng)養(yǎng)支持治療，對(duì)血清白蛋白＜28.0 g/L的患者予以人血白蛋白（瑞士杰特貝林有限公司，注冊(cè)證號(hào)S20140078）50 ml靜脈輸注補(bǔ)充，1次/d。

治療組采用基礎(chǔ)治療聯(lián)合口服肝復(fù)方的中藥湯劑治療。其中藥物包括黃芪20 g，黨參15 g，茯苓 15 g，醋鱉甲 15 g（先煎），陳皮 10 g，三七 6 g，半枝蓮30 g，重樓10 g，1次/d，由湖南省中醫(yī)研究院附屬醫(yī)院統(tǒng)一煎煮提供，每劑煎2次，兩次煎藥混合到 300 ml，150 ml/次，口服，早晚各 1次。同時(shí)給予解毒利水方中藥穴位貼敷治療。選穴：選取水分、氣海、神闕、關(guān)元穴。操作方法；應(yīng)用解毒利水方藥貼（芒硝、大黃、厚樸、冰片）由湖南中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一制作，將上述藥材等比例研磨成藥粉，并用開(kāi)水調(diào)和成糊狀，配合 3 mm 膠布，制成 5 cm×5 cm 大小藥貼；將選用穴位酒精消毒后，將藥貼貼合穴位上，維持4 h，1次 /d。

兩組治療方案均以7 d為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效 腹水量根據(jù)腹部彩超檢查，提示無(wú)明顯腹水為基本緩解，顯示最大液性暗區(qū)深度減少比例≥50%為顯效，腹水減少＜50%為有效，治療后腹水未明顯減少或者增加為無(wú)效?？傆行?（基本緩解+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 治療前后腹圍、24 h尿量、體重及肝功能指標(biāo) 肝功能指標(biāo)主要包括白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）。ALB 正常值 40～55 g/L，TBIL 正常 0～23 μmol/L，ALT 正常 7～40 U/L，AST 正常 13～35 U/L。

1.3.3 中醫(yī)癥候積分 參照文獻(xiàn)[4]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》所確定的肝郁脾虛型癥狀體征分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)。分級(jí)：無(wú)任何癥狀記0分，輕度癥狀記2分，中度癥狀記4分，重度癥狀記6分，總積分0～36分。

1.3.4 生活質(zhì)量評(píng)分 將Kamofsky（KPS）百分制評(píng)分作為判定患者生活質(zhì)量狀態(tài)的依據(jù)。評(píng)分為0～100分，所得分?jǐn)?shù)越高，表示健康狀況越優(yōu)。

1.3.5 安全性 記錄試驗(yàn)過(guò)程中所發(fā)生與試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，包括臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、處理措施等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 療效

兩組均無(wú)失訪病例。治療后，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后腹圍、24 h尿量、體重比較

治療前，兩組腹圍、24 h尿量、體重比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組腹圍、24 h尿量、體重均優(yōu)于治療前，治療組腹圍明顯小于對(duì)照組，24 h尿量明顯高于對(duì)照組，體重低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后腹圍、24 h尿量及體重比較（±s）

表2 兩組治療前后腹圍、24 h尿量及體重比較（±s）

組別 腹圍（cm）24 h 尿量（ml）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=30） 94.32±9.17 90.26±9.04 1.872 0.376 731.66±104.46 908.56±89.23 3.872 0.026治療組（n=30） 95.23±9.56 84.35±8.75 5.326 0.000 772.53±97.20 1 272.66±149.32 5.366 0.000 t值 -1.036 2.349 -0.465 -6.384 P值 0.919 0.022 0.615 0.000

表2（續(xù)）

2.3 兩組治療前后肝功能比較

治療前，兩組肝功能各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于治療前，治療組ALB高于對(duì)照組，治療組TBIL、ALT及AST均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后肝功能比較（±s）

表3 兩組治療前后肝功能比較（±s）

組別 ALB（g/L）TBIL（μmol/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=30） 27.54±3.46 31.72±2.71 1.283 0.046 64.04±7.28 47.73±6.31 1.234 0.022治療組（n=30） 28.26±2.27 34.20±1.43 4.568 0.000 64.39±7.46 36.37±6.66 5.519 0.000 t值 -0.819 -2.898 -0.506 3.029 P值 0.144 0.032 0.615 0.004

表3（續(xù)）

2.4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較

治療前，兩組中醫(yī)癥候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組中醫(yī)癥候積分均低于治療前，治療組中醫(yī)癥候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較[分，（±s）]

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較[分，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值治療組（n=30） 15.90±0.71 12.33±0.60 6.862 0.000對(duì)照組（n=30） 15.41±0.73 14.53±2.42 2.624 0.000 t值 1.780 -3.209 P值 0.866 0.000

2.5 兩組治療前后KPS評(píng)分比較

治療前，兩組KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組KPS評(píng)分水平高于治療前，但對(duì)照組升高幅度不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后KPS評(píng)分比較[分，（±s）]

表5 兩組治療前后KPS評(píng)分比較[分，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=30） 72.58±6.38 74.35±6.79 -1.172 0.246治療組（n=30） 71.70±5.92 79.61±5.30 -5.395 0.000 t值 0.628 -3.114 P值 0.532 0.003

2.6 兩組安全性比較

研究過(guò)程中，兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

腹水作為肝癌常見(jiàn)的并發(fā)癥。目前各項(xiàng)研究表明其機(jī)制可能受到腫瘤本身、肝功能受損、相關(guān)炎癥等多方面的影響，尤其是在我國(guó)，大多數(shù)肝癌患者都合并有慢性乙型肝炎、肝硬化，或腫瘤侵犯肝臟，都伴隨著一定程度的肝功能損傷，導(dǎo)致肝臟合成白蛋白不足，此類患者往往食欲欠佳，蛋白攝入嚴(yán)重不足，血漿白蛋白下降，血漿滲透壓降低而外滲，導(dǎo)致腹水形成。腫瘤本身壓迫或阻塞門(mén)靜脈，導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓，腹腔內(nèi)靜脈的血漿漏出而引起腹水形成，腫瘤種植轉(zhuǎn)移的過(guò)程中極易引起腹膜炎癥，導(dǎo)致滲出性腹水的形成[5]。受諸多方面影響，原發(fā)性肝癌患者合并腹水概率很高，并且容易持續(xù)不退，或者反復(fù)發(fā)生，影響生活質(zhì)量、后續(xù)治療計(jì)劃及其預(yù)后，患者及其家人都深受其害，卻缺乏行之有效的干預(yù)措施。目前西醫(yī)治療一般采取利尿、補(bǔ)充白蛋白、護(hù)肝、腹腔穿刺引流等對(duì)癥支持治療，但療效不夠確切，且容易反復(fù)，常伴隨著電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥和低鈉血癥、繼發(fā)感染等不良反應(yīng)[6]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝癌性腹水屬于中醫(yī)“臌脹”“積聚”等范疇，目前國(guó)內(nèi)醫(yī)家普遍認(rèn)為肝癌腹水的病位主要是肝、脾、腎三臟，晚期肝癌患者患病日久，邪毒耗氣傷陰，損傷肝脾，肝氣郁結(jié)，脾失建運(yùn)，氣、血、水瘀積導(dǎo)致水濕運(yùn)化功能失調(diào)，水液停聚于腹中而成腹水，故肝郁脾虛、邪毒內(nèi)蘊(yùn)、水濕內(nèi)停為本病的基本病機(jī)[7]。證屬本虛標(biāo)實(shí)、肝郁脾虛為本，氣、血、水瘀積為標(biāo)，虛實(shí)夾雜，預(yù)后欠佳，故《靈樞·水腫》將“臌脹”列為四大頑癥之一[8]。吳玉華主任醫(yī)師根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為癌毒、水瘀互結(jié)是惡性腹水的基本病機(jī)，腹水的治療仍需回歸到肝癌本病上，治療應(yīng)當(dāng)以活血化瘀、健脾消瘤為主。

肝復(fù)方為本院腫瘤中心的臨床經(jīng)驗(yàn)方，方中黨參健脾益氣，重樓清熱解毒，消腫止痛，鱉甲化瘀散結(jié)，三者合用，扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，共為君藥；黃芪益氣固表，以助黨參健脾之效，半枝蓮解毒清熱，以添重樓解毒之力，為臣藥；茯苓能利水滲濕，三七擅長(zhǎng)化瘀活血，為佐藥。全方諸藥共起健脾消瘤、解毒化瘀之功[9]。

穴位貼敷為中醫(yī)常用的外治法之一，是一種根據(jù)經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，經(jīng)辨證論治，將特定藥物調(diào)配后貼于特定穴位，能夠同時(shí)進(jìn)行穴位刺激和藥效影響的治療方式[10]。通過(guò)調(diào)節(jié)臟腑氣血陰陽(yáng)，疏通經(jīng)絡(luò)，從而起到調(diào)整臟腑功能的作用，且藥物貼敷可使藥力穿透皮膚，被人體吸收。其方便易實(shí)施，具有良好的依從性，同時(shí)也兼顧了療效[11]。筆者導(dǎo)師在臨床中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肝癌合并腹水患者，配合使用穴位貼敷治療效果更好，故常用解毒利水方，選取穴位水分、氣海、神闕、關(guān)元穴進(jìn)行穴位貼敷治療。神闕穴，位于患者腹中部，可起到培元固本、回陽(yáng)救脫、和胃理腸的作用；水分穴位于臍中上，可通調(diào)水道、理氣止痛；關(guān)元穴為培元固本的常用穴位；氣海穴處于下腹部，可補(bǔ)益回陽(yáng)；此四穴也為臨床治療水腫病的常用穴位[11]。解毒利水方中大黃善蕩滌積滯，調(diào)中化食，通利水谷，推陳致新；芒硝有清火消腫瀉下的作用，冰片可引經(jīng)入藥，加強(qiáng)活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)[12]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療方案在治療腹水均有一定的效果，但治療組療效高于對(duì)照組。治療組治療后總有效率、腹圍、24 h尿量、肝功能、KPS評(píng)分、中醫(yī)癥候評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），入組患者的KPS評(píng)分基線都偏低，而經(jīng)過(guò)口服肝復(fù)方合并解毒利水方穴位貼敷治療生活質(zhì)量能得到顯著改善。歸其原因主要在于肝復(fù)方具有健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒的作用，解毒利水方效如其名，能起到清熱解毒，利水消腫的作用。兩種治法同用，內(nèi)外結(jié)合，標(biāo)本兼施，發(fā)揮了中醫(yī)治療的特色，效果更佳。說(shuō)明肝復(fù)方聯(lián)合解毒利水方穴位貼敷能夠有效減輕原發(fā)性肝癌腹水，改善肝功能，緩解患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，同時(shí)安全性高，值得在臨床中推廣應(yīng)用。