雌激素-腸道菌群相互作用與腸易激綜合征

0 引言

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種以腹痛、腹脹、伴排便習(xí)慣和糞便性狀改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn),呈持續(xù)或間歇發(fā)作的常見(jiàn)功能性腸病

.據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示,IBS正成為世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的功能性腸病,全球患病率高達(dá)10%-20%

.目前國(guó)際上對(duì)IBS的診斷主要采取羅馬Ⅲ、Ⅳ兩種標(biāo)準(zhǔn).羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)將IBS分為四種亞型:腹瀉型IBS(IBS with predominant diarrhea,IBS-D)、便秘型IBS(IBS with predominant constipation,IBS-C)、混合型IBS(IBS with mixed bowel habits,IBS-M)、未確定型IBS(IBS unclassified,IBS-U)

.IBS病情反復(fù)、病程遷延,嚴(yán)重影響患者的工作和生活.IBS的病理生理機(jī)制復(fù)雜,且尚未被完全闡明,可能與內(nèi)臟超敏反應(yīng)、胃腸動(dòng)力紊亂、腦腸互動(dòng)異常、腸道微生物改變、免疫失調(diào)等有關(guān)

.值得注意的是,IBS存在明顯的性別差異,男女患病比約為1:2,且女性容易表現(xiàn)為IBS-C,而男性容易表現(xiàn)為IBS-D

.這強(qiáng)烈提示雌激素等性激素可能與IBS有關(guān).此外,已有大量研究證實(shí)腸道菌群失調(diào)與IBS關(guān)系密切

.雌激素與腸道菌群相互作用已在相關(guān)研究領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注.本文對(duì)雌激素和腸道菌群相互作用參與IBS的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行述評(píng),以期為今后更好地治療IBS提供新思路.

針對(duì)所檢出的妊娠期高血壓產(chǎn)婦提供針對(duì)性的醫(yī)護(hù)干預(yù)，常規(guī)組采取常規(guī)干預(yù)措施，主要是健康教育、生活指導(dǎo)為主。

1 雌激素及雌激素受體

1.1 雌激素 雌激素系一種類(lèi)固醇激素,主要由卵巢、胎盤(pán)和腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生,小部分由大腦、皮膚生成

,亦可在外周組織如脂肪、肝臟中轉(zhuǎn)換合成,是人類(lèi)和其它動(dòng)物體內(nèi)最重要的激素之一.年齡、性別和健康狀況都是決定人體雌激素水平的關(guān)鍵因素

.男性體內(nèi)雌激素的產(chǎn)生主要依賴(lài)于性腺外靶器官組織

.

人體中以天然雌激素形式存在的主要是雌酮(estrone,E1)、雌二醇(estradiol,E2)、雌三醇(estriol,E3)及部分結(jié)合雌激素

.其中E2發(fā)揮主要生物學(xué)效應(yīng).E2主要由卵巢和胎盤(pán)產(chǎn)生,小部分可由腎上腺和男性睪丸生成,被認(rèn)為是生物學(xué)代謝活性最強(qiáng)的雌激素

.

雌激素可通過(guò)與不同受體結(jié)合,經(jīng)自分泌或旁分泌機(jī)制發(fā)揮不同生物學(xué)效應(yīng),對(duì)人體健康產(chǎn)生有利或有害的雙重影響

.雌激素除了可以調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)功能外,對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼生長(zhǎng)發(fā)育系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸系統(tǒng)都發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用

.

1.2 雌激素受體 雌激素受體(estrogen receptor,ER)存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和線粒體中

.ER有三種亞型,分別是核雌激素受體α(estrogen receptor α,ERα)、核雌激素受體β(estrogen receptorβ,ERβ)和膜受體G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1(G protein-coupled estrogen receptor 1,GPER1)又稱(chēng)GPR30.ERα、ERβ結(jié)構(gòu)相似但組織分布不完全相同,ERα主要在女性生殖系統(tǒng)中表達(dá),而ERβ在各種不同類(lèi)型的組織和細(xì)胞中均有表達(dá),雖然二者均存在于胃腸道上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮和免疫細(xì)胞中,但在女性體內(nèi)的表達(dá)高于男性

.GPR30屬于具有高親和力、最敏感的單一結(jié)合位點(diǎn)雌激素受體,可與各種類(lèi)型的雌激素結(jié)合.雌激素通過(guò)與ERs結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)

,對(duì)機(jī)體生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腸和認(rèn)知和新陳代謝等生理活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)

.雌激素與ERα和ERβ結(jié)合發(fā)揮長(zhǎng)期、緩慢的經(jīng)典基因組效應(yīng)

;而與GPR30結(jié)合后激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinases,MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、Src激酶和G蛋白等成分經(jīng)第二信使系統(tǒng)引發(fā)快速的非基因組效應(yīng)

.

上述現(xiàn)象產(chǎn)生的原因是：1)鋼材：與室溫下相比，300℃高溫作用后的強(qiáng)度相差不大，彈性模量略有降低；歷經(jīng)600℃高溫后，屈服強(qiáng)度、極限強(qiáng)度和彈性模量明顯降低；2)再生混凝土強(qiáng)度隨受熱溫度的提高而降低，300℃高溫后變化顯著；3)加載初期，鋼管和混凝土共同受力，鋼管屈服強(qiáng)度越低，彈性階段持續(xù)時(shí)間越短，鋼管屈服區(qū)域增加，核心混凝土所受約束減弱，荷載逐漸由核心混凝土承擔(dān)，一旦鋼管鼓曲嚴(yán)重，試件承載力決定于混凝土強(qiáng)度；4)試件S-6出現(xiàn)強(qiáng)化段的原因是鋼管高溫后具有強(qiáng)化特性，還會(huì)變軟變韌，使得原方形截面易鼓曲演變成圓形，約束能力增強(qiáng)，承載力提高，所以各試件破壞荷載接近。

2.1 IBS的性別差異 研究發(fā)現(xiàn),IBS女性患病率高于男性

.IBS女性患者發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而穩(wěn)步下降;但男性IBS患者發(fā)病率則相對(duì)穩(wěn)定;女性IBS患者更容易出現(xiàn)腹痛、腹脹、便秘,男性IBS患者則容易表現(xiàn)為腹瀉

.此外,男性與女性IBS患者腹痛的程度和持續(xù)時(shí)間上存在顯著差異

.值得注意的是,女性在月經(jīng)周期、育齡期、妊娠期、或絕經(jīng)期的激素狀態(tài)與IBS癥狀嚴(yán)重程度呈現(xiàn)一定相關(guān)性

.雌激素除了參與胃腸道運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié),還與腸黏膜免疫的激活和內(nèi)臟感覺(jué)異常等IBS病理機(jī)制密切相關(guān)

.

對(duì)于臨時(shí)增設(shè)的各類(lèi)施工設(shè)施而言，主要在于構(gòu)建存儲(chǔ)某些設(shè)備以及材料必需的堆積處、倉(cāng)庫(kù)以及其他房屋建筑。此外，關(guān)于水利施工還需臨時(shí)增設(shè)必要的照明與水電供應(yīng)、交通作業(yè)設(shè)施、出產(chǎn)混凝土的體系與其他基礎(chǔ)性的通信設(shè)備。

2 雌激素及其受體與IBS的關(guān)系

雌激素在不同部位或不同狀態(tài)下發(fā)揮不同作用,可能與這些部位ERα、ERβ和GPR30表達(dá)水平及雌激素濃度不同,或與不同狀態(tài)下雌激素作用平衡方式改變有關(guān).

中國(guó)古典詩(shī)歌是語(yǔ)言藝術(shù)的最高形式。它的曖昧性、聯(lián)想性和簡(jiǎn)練性使之在文壇上獨(dú)樹(shù)一幟。然而在翻譯界，最高形式的藝術(shù)也被認(rèn)為是最難翻譯的藝術(shù)之一。即使是一些翻譯屆中頗有聲望的學(xué)者，在翻譯中國(guó)古典詩(shī)歌的時(shí)候，也表達(dá)了自己的無(wú)奈和遺憾。

2.2 雌激素參與IBS的病理生理機(jī)制

雌激素可通過(guò)外周和中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制改變IBS患者內(nèi)臟敏感性,主要是脊髓中樞和自主神經(jīng)兩條通路.在介導(dǎo)應(yīng)激、焦慮、疼痛的下丘腦、杏仁核、灰質(zhì)等腦區(qū)皮質(zhì)存在大量雌激素受體,ERβ mRNA在處理接收痛覺(jué)過(guò)敏的背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)中廣泛分布

.ERβ是腦胚胎發(fā)育主要雌激素受體,調(diào)控DRG淺層的神經(jīng)元形態(tài)和分化,通過(guò)減弱阿片受體作用來(lái)調(diào)控外周和內(nèi)臟痛.雌激素能增加海馬區(qū)神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)介導(dǎo)的突觸電位變化,NMDA受體與軀體和內(nèi)臟痛有關(guān),雌激素可增強(qiáng)脊髓背角NMDA受體表達(dá)

.OVX動(dòng)物被給予ERα激動(dòng)劑后增強(qiáng)了對(duì)結(jié)腸擴(kuò)張的敏感性,表明脊髓ERα參與調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺(jué)

.以上均說(shuō)明雌激素可通過(guò)脊髓中樞通路介導(dǎo)VH.此外,研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體在外周神經(jīng)廣泛分布,雌激素可能作用于外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及效應(yīng)器等區(qū)域調(diào)控內(nèi)臟感覺(jué),以上均表明雌激素很可能通過(guò)作用于外周神經(jīng)傳導(dǎo)通路影響IBS發(fā)生發(fā)展.

劉紅霞等

通過(guò)慢性束縛浸水實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)小鼠IBS模型,分別給予不同性激素處理,發(fā)現(xiàn)雌激素組小鼠的結(jié)腸肌條收縮程度降低,一氧化氮(nitric oxide,NO)含量較模型組和雌孕激素組均升高.提示雌激素可能通過(guò)促進(jìn)NO合成與分泌抑制束縛浸水增加的結(jié)腸肌條收縮.亦有研究發(fā)現(xiàn)OVX大鼠給予E2,大鼠神經(jīng)元NO合成酶(nitric oxide synthase,NOS)及受體表達(dá)均升高

.NO通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶生成環(huán)狀鳥(niǎo)苷酸(cyclic guanosine monophosphate,CGMP),介導(dǎo)平滑肌松弛,對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)起抑制作用

.雌激素可經(jīng)NO通路調(diào)節(jié)胃腸道動(dòng)力.

2.2.2 內(nèi)臟敏感性改變:腦成像顯示,與男性IBS患者相比,女性IBS患者的杏仁核、藍(lán)斑區(qū)等回路的敏感閾值更低.臨床研究發(fā)現(xiàn)

,經(jīng)期女性卵巢雌激素水平下降,出現(xiàn)的胃腸道癥狀比月經(jīng)周期的卵泡期、排卵期、黃體期更嚴(yán)重;且IBS患者在經(jīng)期的直腸敏感閾值明顯低于其它月經(jīng)期

.有趣的是,育齡期女性雌激素水平升高可改善IBS癥狀,絕經(jīng)后女性采用雌激素替代療法反而加重IBS癥狀,二者出現(xiàn)截然相反的結(jié)果可能與自主神經(jīng)功能狀態(tài)有關(guān)

.Tillisch等人

發(fā)現(xiàn),與男性IBS患者相比,女性IBS患者表現(xiàn)出交感神經(jīng)系統(tǒng)激活降低而副交感神經(jīng)系統(tǒng)激活增強(qiáng).

Bi等

研究發(fā)現(xiàn)與野生型(wild type,WT)大鼠相比,雌性血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白敲除(serotonin reuptake transporter knockout,SERTKO)大鼠存在明顯的內(nèi)臟高敏感性,糞便顆粒排出量顯著增加,結(jié)腸5-HT濃度升高,5-HT

B、5-HT

A等受體表達(dá)水平升高,提示雌激素可能通過(guò)5-HT能系統(tǒng)參與內(nèi)臟超敏反應(yīng)(visceral hypersensitivity,VH)和胃腸道動(dòng)力障礙.陳瑜等

研究發(fā)現(xiàn)雌鼠內(nèi)臟敏感性較雄鼠高,血清雌激素水平與IBS雌鼠腹外斜肌對(duì)結(jié)直腸擴(kuò)張(colorectal distension,CRD)刺激反應(yīng)成正相關(guān),且OVX大鼠的內(nèi)臟敏感性比高雌激素大鼠低,表明雌激素升高可以增強(qiáng)直腸感覺(jué)敏感性.與之一致的,有研究發(fā)現(xiàn)

OVX大鼠應(yīng)用雌激素替代療法后對(duì)CRD的反應(yīng)性增加.有趣的是,也有研究顯示

OVX小鼠腹部、下肢表現(xiàn)持續(xù)的痛覺(jué)亢進(jìn)狀態(tài),給予外源性雌激素癥狀得以逆轉(zhuǎn).臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明雌激素具有誘導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏和鎮(zhèn)痛反應(yīng)的雙重作用

.

2.2.1 腦-腸軸調(diào)節(jié)異常:中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)形成互動(dòng)環(huán)路,構(gòu)成腦-腸軸

.雌激素通過(guò)刺激CNS-ANS-ENS信號(hào)傳導(dǎo),釋放神經(jīng)遞質(zhì)或腦腸肽(5-羥色胺、P物質(zhì)等)刺激胃腸道引起內(nèi)臟感覺(jué)異?；騽?dòng)力紊亂

.5-羥色胺(hydroxytryptamine,5-HT)是腦腸間信息傳遞的重要神經(jīng)遞質(zhì),5-HT水平與IBS腸道敏感性和胃腸功能紊亂密切相關(guān)

.李天津等

研究發(fā)現(xiàn)雌、孕激素可使大鼠5-HT

受體mRNA表達(dá)降低,推測(cè)女性IBS患者雌激素等性激素可減少5-HT

受體在胃腸中的表達(dá),減輕內(nèi)臟高敏感性和結(jié)腸收縮.此外,有研究發(fā)現(xiàn)

卵巢切除術(shù)(ovariectomize,OVX)可促進(jìn)IBS動(dòng)物模型的脊髓背角P物質(zhì)表達(dá),調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元對(duì)P物質(zhì)的反應(yīng)性,從而調(diào)節(jié)痛覺(jué)機(jī)制.以上研究表明雌激素可能參與調(diào)節(jié)5-HT、P物質(zhì)介導(dǎo)的腦-腸軸功能.亦有臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn),雌激素可直接激活位于腦-腸軸的雌激素受體,致使沿腦-腸軸的外周和中樞敏感化,影響胃腸運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟敏感

,從而參與IBS的發(fā)生發(fā)展.

2.2.3 胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙:胃腸動(dòng)力異常是IBS發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ).胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)由腸神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞(cajal mesenchymal cells,ICC)、平滑肌細(xì)胞協(xié)調(diào)完成.雌激素或非選擇性雌激素受體激動(dòng)劑17β-雌二醇可抑制CNS區(qū)域及胃腸道電壓門(mén)控鉀離子通道,從而抑制腸道平滑肌收縮延緩胃腸運(yùn)動(dòng)

,參與IBS的發(fā)生發(fā)展.

未結(jié)合的雌激素經(jīng)肝腸循環(huán)進(jìn)入血液,與ERα、ERβ結(jié)合影響宿主雌激素水平

.腸道微生物群能通過(guò)微生物衍生的β-葡萄糖醛酸酶(glucuronidase,GUS)將分泌到膽汁中的結(jié)合雌激素重新激活成E1和E2.腸道微生物群代謝雌激素,然后通過(guò)作用于遠(yuǎn)端部位的ERα、ERβ引發(fā)下游基因激活觸發(fā)細(xì)胞信號(hào)聯(lián)級(jí)反應(yīng)發(fā)揮基因組效應(yīng)

,影響VH.因此,腸道菌群可能通過(guò)影響雌激素水平和雌激素受體表達(dá)介導(dǎo)內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏參與IBS的發(fā)生發(fā)展.

Walter Mischel博士在斯坦福大學(xué)附屬幼兒園進(jìn)行了這個(gè)實(shí)驗(yàn)：4歲孩子坐在桌前，桌上放著一塊棉花糖。研究員對(duì)孩子說(shuō)：“我現(xiàn)在要離開(kāi)房間，如果你在我離開(kāi)時(shí)吃，只可以吃一塊。但如果你能等我回來(lái)再吃，我會(huì)再給你一塊。記得哦，如果你在我離開(kāi)時(shí)吃了一塊，就沒(méi)有第二塊了?！焙⒆狱c(diǎn)點(diǎn)頭，然后研究員離開(kāi)了。15分鐘后，研究員再回來(lái)。

3 腸道菌群

5.2 雌激素影響腸道菌群參與IBS 雌激素變化可引起腸道菌群變化,參與IBS.臨床研究發(fā)現(xiàn)

,絕經(jīng)前與絕經(jīng)后女性相比,毛螺菌屬和嗜膽菌屬更為聚集,革蘭氏陰性菌水平升高,厚壁菌門(mén)的代表乳酸桿菌濃度降低,F:B比值升高.且絕經(jīng)后女性擬桿菌屬的豐度與體內(nèi)的E1、E2及羥基化雌激素代謝物水平呈負(fù)相關(guān)

.雙側(cè)卵巢切除女性體內(nèi)梭狀芽孢桿菌豐度增加

.提示人體中雌激素水平變化會(huì)影響腸道微生物群豐度及組成.人體雌激素水平變化主要影響梭狀芽孢桿菌和瘤胃球菌豐度

,有研究發(fā)現(xiàn)

IBS患者中瘤胃球菌減少且IBS癥狀嚴(yán)重程度與梭狀芽孢桿菌和普氏菌屬的富集相關(guān).富含產(chǎn)乙酸和丙酸的乳桿菌屬可刺激腸神經(jīng)末梢釋放5-HT加速結(jié)腸運(yùn)動(dòng)

.此外,腸道微生物影響膽汁酸代謝

.IBS-D患者紅球菌屬減少及膽汁酸代謝改變與內(nèi)臟超敏反應(yīng)相關(guān)

.目前IBS病人中雌激素變化引起腸道菌群變化的直接證據(jù)還不多.推測(cè)雌激素很有可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物參與IBS.推測(cè)是基于以上非IBS患者人群中的發(fā)現(xiàn),但還缺乏在IBS患者中發(fā)現(xiàn)雌激素變化導(dǎo)致腸道菌群變化.

4 腸道菌群失調(diào)參與IBS的機(jī)制

4.1 腸道菌群失調(diào)影響內(nèi)臟敏感性 腸道微生物可能通過(guò)神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變內(nèi)臟敏感性.臨床研究發(fā)現(xiàn)

,IBS患者腸道菌群生物多樣性降低,梭狀芽孢桿菌和雙歧桿菌屬減少,腸桿菌科和乳酸菌科增多.然而,也有報(bào)道稱(chēng)IBS患者的糞便與黏膜樣本中菌群多樣性較低,表現(xiàn)為擬桿菌門(mén)減少,梭狀芽胞桿菌為代表的厚壁菌門(mén)增加

.菌屬種類(lèi)與數(shù)目變化的不一致,推測(cè)可能與IBS亞型不同有關(guān).IBS患者厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)(Firmicutes:Bacteroidetes,F:B)比例改變,經(jīng)益生菌治療后腹痛、腹脹、內(nèi)臟疼痛減輕

.動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)

,鼠李糖乳桿菌單獨(dú)或與益生元聯(lián)合降低應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠模型內(nèi)臟敏感性.無(wú)菌小鼠對(duì)疼痛敏感性增加,腸道微生物移植于無(wú)菌小鼠可改善此癥狀;將IBS患者糞便移植到無(wú)菌大鼠會(huì)引起VH

.

4.2 腸道菌群失調(diào)影響胃腸動(dòng)力 腸道菌群可影響腸道的運(yùn)動(dòng)功能.微生物群對(duì)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)可能取決于上皮細(xì)胞的Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)、NOD樣受體(NLRs)

.特定細(xì)菌如擬桿菌可改變參與平滑肌功能和神經(jīng)傳遞基因的表達(dá);大腸桿菌可溶性因子和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)直接刺激平滑肌增強(qiáng)結(jié)腸收縮力

.

4.3 腸道菌群失調(diào)影響腸道屏障功能 腸道黏膜屏障由腸道微生物和宿主免疫細(xì)胞調(diào)節(jié).越來(lái)越多證據(jù)表明,腸道微生物多樣性組成或功能破壞時(shí),腸道屏障完整性和通透性改變,引起免疫反應(yīng),參與IBS發(fā)生

.腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物氫氣、短鏈脂肪酸(short chain fatty acid,SCFAs)等影響腸道通透性

.

在公立醫(yī)院的內(nèi)部控制體系的設(shè)計(jì)中，內(nèi)部控制監(jiān)督是內(nèi)部控制體系實(shí)行的有效保障。公立醫(yī)院內(nèi)部控制監(jiān)督部分的設(shè)計(jì)主要包括了內(nèi)部控制評(píng)價(jià)和內(nèi)部控制反饋兩個(gè)部分。

4.4 腸道菌群失調(diào)影響免疫炎癥反應(yīng) 有研究發(fā)現(xiàn)

,IBS患者存在低度腸道黏膜炎癥,感染后IBS患者小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng),腸道微生物多樣性改變,引起全身性炎癥反應(yīng).感染后IBS患者腸道黏膜活檢肥大細(xì)胞增多,肥大細(xì)胞通過(guò)TLRs表達(dá)調(diào)節(jié)先天免疫,IBS患者TLR-4、TLR-5表達(dá)水平較健康人高

.腸道菌群失調(diào)可能影響免疫活化促使IBS腸道炎癥.

綜上所述，在中學(xué)歷史課堂教學(xué)中，教師要兩頭兼顧，不僅要有學(xué)生的“視角”，更要有歷史的高度與深度。教師在“俯下身子”貼近學(xué)生教學(xué)的同時(shí)，更要踮起腳來(lái)“仰望天空”引導(dǎo)、提升，做到歷史教學(xué)的廣度、深度與高度的統(tǒng)一，才能使教學(xué)效果最大化。

5 雌激素與腸道菌群相互作用參與IBS

5.1 腸道菌群影響雌激素參與IBS 雌激素已被證明可以激活中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元,調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛覺(jué)反應(yīng)

.ERα和ERβ能調(diào)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元活動(dòng)、參與傷害感受器信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)內(nèi)臟疼痛反應(yīng)

,在IBS誘導(dǎo)的小鼠內(nèi)臟過(guò)敏模型中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用

.Tramullas等

研究發(fā)現(xiàn)OVX在常規(guī)小鼠中誘導(dǎo)VH,且VH隨嚙齒動(dòng)物雌激素水平波動(dòng)而變化;但無(wú)菌小鼠則不然,對(duì)無(wú)菌小鼠行OVX不導(dǎo)致VH.提示OVX誘導(dǎo)的VH依賴(lài)于腸道微生物群驅(qū)動(dòng).補(bǔ)充E2可改善OVX誘導(dǎo)的常規(guī)小鼠內(nèi)臟敏感性升高.

Gonenne等

在研究中發(fā)現(xiàn),給予絕經(jīng)期女性雌激素、孕激素、雌孕激素聯(lián)合治療,發(fā)現(xiàn)相較于加快結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的孕激素,單獨(dú)使用雌激素或聯(lián)合使用雌孕激素,結(jié)腸運(yùn)動(dòng)不明顯.提示雌激素可能抑制結(jié)腸運(yùn)動(dòng).有趣的是,健康絕經(jīng)后女性,在短期補(bǔ)充或暫停雌激素時(shí)結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)未受影響,提示雌激素對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)控可能受激素暴露劑量和作用時(shí)間的影響.

ERs高度參與胃腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié).GPER選擇性受體激動(dòng)劑(G-1)通過(guò)增加神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)表達(dá)刺激腸肌神經(jīng)元NO產(chǎn)生,后者在腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)肌肉接頭處發(fā)揮抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用,影響胃腸道運(yùn)動(dòng)

.Zielińska和Li等人

研究發(fā)現(xiàn),E2可通過(guò)雌激素受體影響G-1發(fā)揮抑制結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的作用.Ravella等人

報(bào)道ERα表達(dá)增加抑制小鼠胃排空速度.腸道微生物群中的瘤胃球菌、糞便桿菌屬分泌GUS酶激活雌激素,啟動(dòng)ERs,經(jīng)膜受體GPR30觸發(fā)NO作用于nNOS影響胃腸動(dòng)力,參與IBS的發(fā)生發(fā)展.但目前針對(duì)ER觸發(fā)NO的作用機(jī)制尚不清楚,有待進(jìn)一步研究.

給避水應(yīng)激(water avoidance stress,WAS)大鼠服用乳桿菌可顯著降低其結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量,但僅能降低雌鼠炎癥細(xì)胞因子水平

.經(jīng)反復(fù)WAS誘導(dǎo)的結(jié)腸微炎癥模型大鼠對(duì)益生菌治療反應(yīng)也不同,乳酸桿菌可有效治療雌鼠,但對(duì)雄鼠不起作用

.一項(xiàng)慢性束縛應(yīng)激(chronic restraint stress,CRS)研究發(fā)現(xiàn)

,雌性CRS組雙歧桿菌種、毛螺菌科相對(duì)豐度較低,乳桿菌目相對(duì)豐度增加.CRS小鼠經(jīng)抗生素治療后痛覺(jué)閾值下調(diào).Gao等

研究發(fā)現(xiàn)抗生素治療后雌、雄CRS小鼠血清代謝物存在差異.CRS雌鼠與假無(wú)菌雌鼠相比,代謝物中苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成存在差異.雌鼠血清代謝變化主要涉及?；撬岷蛠喤；撬嵋约吧彼岽x,其中色氨酸代謝變化最顯著.色氨酸是5-HT的前體,參與結(jié)腸運(yùn)動(dòng)與內(nèi)臟感覺(jué)調(diào)節(jié).基于CRS小鼠模型,提示腸道微生物群影響雌激素引起血清代謝物改變調(diào)節(jié)痛覺(jué)過(guò)敏參與IBS.Johnson等

研究發(fā)現(xiàn),雄性和雌性小鼠腸道免疫表型存在差異,進(jìn)行抗生素處理后的微生物消耗僅對(duì)雌鼠產(chǎn)生自身免疫抑制,表現(xiàn)為雌鼠的結(jié)腸促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平顯著降低.提示腸道菌群可能與雌激素作用影響腸道免疫表型及微生物依賴(lài)的促炎反應(yīng)參與IBS.

正常人體消化道內(nèi)寄居著數(shù)萬(wàn)億的微生物,主要包括細(xì)菌、病毒、真核生物等,這類(lèi)微生物統(tǒng)稱(chēng)為腸道菌群.人體中的腸道菌群主要分為四大類(lèi):分別為厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)和放線菌門(mén)

.腸道菌群參與機(jī)體消化吸收、新陳代謝,影響機(jī)體炎癥發(fā)生與免疫調(diào)節(jié),影響大腦發(fā)育和調(diào)節(jié)情緒,對(duì)宿主發(fā)揮著復(fù)雜而有益的作用

.腸道菌群易受飲食、感染、應(yīng)激、抗生素等影響.菌群的組成變化或功能紊亂被稱(chēng)為腸道菌群失調(diào).細(xì)菌發(fā)生易位可改變腸道上皮通透性,誘發(fā)炎癥,引起局部和全身免疫反應(yīng)

.越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),菌群失調(diào)與IBS密切相關(guān).

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)

,雙側(cè)OVX引起小鼠腸道微生物生態(tài)失調(diào),變形桿菌及LPS生物合成降低,厚壁菌豐度升高,擬桿菌豐度降低.在屬水平上,厚壁菌中的瘤胃球菌豐度升高.OVX對(duì)SCFAs濃度有顯著影響,可顯著降低乙酸(acetic acid,AA)、丙酸(propionic acid,PA)、丁酸(butyric acid,BA)濃度,其中丁酸鹽和丙酸鹽是減少腸道炎癥并保持腸道屏障完整性的重要代謝產(chǎn)物

.17β-雌二醇可誘導(dǎo)腸道微生物變化,對(duì)雄性及OVX雌鼠補(bǔ)充E2治療后,擬桿菌、放線菌、變形菌豐度改變

,腸道屏障保護(hù)細(xì)菌雙歧桿菌相對(duì)豐度增加,產(chǎn)生LPS及內(nèi)毒素的變形桿菌顯著減少

,腸道通透性降低.隨著OVX給予從低到高的E2劑量,SCFA譜甲酸鹽含量隨E2升高而降低,異丁酸含量隨E2增加而升高,其中異丁酸酯作為一種支鏈脂肪酸可影響腸道運(yùn)動(dòng)

.一項(xiàng)ERβ敲除(ERβ KO)小鼠研究發(fā)現(xiàn)

,KO小鼠體內(nèi)厚壁菌豐度降低,腸上皮屏障完整性下降.Menon等

的研究亦發(fā)現(xiàn)隨著小鼠ERβ?tīng)顟B(tài)的不同,變形桿菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)及乳酸桿菌會(huì)發(fā)生不同程度改變.Chen等人

研究發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠長(zhǎng)期使用共軛雌激素可對(duì)腸道GUS活性產(chǎn)生抑制作用,GUS活性降低與乳酸菌、鏈球菌豐度降低及紅球菌科豐度增加顯著相關(guān),雌激素通過(guò)腸肝循環(huán)直接影響腸道微生物的細(xì)菌代謝水平

.一項(xiàng)母嬰分離(maternal separation,MS)模型研究發(fā)現(xiàn)

螺旋菌屬及布勞特氏菌屬僅在雌鼠中減少.Park等人

研究發(fā)現(xiàn)MS雌鼠鏈球菌、粘螺旋菌豐度降低,孢子菌屬相對(duì)豐度增加,雌鼠的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)情況與雄鼠不同.MS提高了雌性大鼠的IL-1β水平和犬尿氨酸/色氨酸(KYN/TRP)比值.提示雌激素很有可能通過(guò)影響腸道微生物群組成及豐度影響炎癥反應(yīng)和TRP-KYN代謝途徑影響腸道通透性及內(nèi)臟敏感性參與IBS.以上證據(jù)均提示雌激素很有可能通過(guò)影響腸道微生物群參與IBS,但具體發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步研究.一項(xiàng)結(jié)合產(chǎn)前LPS注射、產(chǎn)后MS及給予慢性輕度應(yīng)激的早期多因素生活逆境動(dòng)物研究

發(fā)現(xiàn),早期逆境模型雄鼠和雌鼠表現(xiàn)出不同的腸道微生物群組成,雌鼠乳酸桿菌屬和粘螺菌屬相對(duì)豐度顯著降低且雌鼠內(nèi)臟敏感性低于雄鼠.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),多重逆境應(yīng)激差異影響小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC)基因表達(dá),表現(xiàn)為雌性基因表達(dá)上調(diào)和雄性基因表達(dá)下調(diào).提示雌激素可能與腸道菌群相互作用影響mPFC基因表達(dá)調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性參與IBS.

2.3.5 血鎂濃度 6 項(xiàng)研究[10-12，15，17，20]報(bào)道了血鎂濃度，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝92.5%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血鎂濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－0.06，95%CI（－0.22，0.10），P＝0.44]。

此外,植物雌激素作為具有雌激素或抗雌激素活性的天然物質(zhì),亦可影響腸道微生物多樣性

.多酚類(lèi)可抑制幽門(mén)螺桿菌和葡萄球菌等致病菌影響腸道微生物群的多樣性

,絕經(jīng)后婦女食用大豆異黃酮等植物雌激素可增加有益革蘭氏陽(yáng)性菌雙歧桿菌濃度改變絕經(jīng)后婦女糞便細(xì)菌群落組成及結(jié)構(gòu),抑制梭狀芽孢桿菌生長(zhǎng)

.

ERβ是結(jié)腸中最豐富的雌激素受體,雌激素與ERβ結(jié)合可直接調(diào)節(jié)細(xì)菌的新陳代謝.厚壁菌屬如糞桿菌、乳球菌與結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān),厚壁菌的一些成員可促進(jìn)脂滴形成,擬桿菌參與結(jié)腸動(dòng)力改變,它們可能是通過(guò)腸上皮細(xì)胞的TLRs等發(fā)揮作用的.毛螺菌屬可產(chǎn)生大量SCFAs調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)

.ERβ可上調(diào)緊密連接蛋白和粘附分子表達(dá),調(diào)節(jié)上皮通透性.擬桿菌豐度增加與腸道通透性及結(jié)腸促炎狀態(tài)增強(qiáng)相關(guān)

.雌激素通過(guò)與細(xì)胞核中ER配體結(jié)合介導(dǎo)基因組效應(yīng),引起基因組構(gòu)象改變

.雌激素通過(guò)腸-腦-微生物軸作用于中樞和外周傳導(dǎo)通路影響腸屏障通透性及免疫系統(tǒng)參與IBS

.

(2)規(guī)?；s化效益明顯。河北省在“礦產(chǎn)資源整合”、“露天礦山整治”等專(zhuān)項(xiàng)行動(dòng)中關(guān)、停、取締了一些高耗能、低產(chǎn)出，開(kāi)采技術(shù)設(shè)備落后、污染重、規(guī)模小的礦山企業(yè)；關(guān)小促大、保優(yōu)壓劣促使礦業(yè)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步優(yōu)化，“三率”提高，礦山企業(yè)規(guī)?；s化效益明顯，這是河北省礦山企業(yè)健康發(fā)展、創(chuàng)新發(fā)展和綠色發(fā)展的開(kāi)端。

此外,雌激素可通過(guò)影響細(xì)菌代謝及致病菌的毒性,改變腸道微生物群組成及代謝,丁酸鹽可抑制腸上皮細(xì)胞NF-κB激活,誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化,減緩炎癥

.17β-雌二醇影響樹(shù)突狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生IL-12和IFN-γ,反過(guò)來(lái)激活促炎細(xì)胞因子,由此產(chǎn)生的促炎環(huán)境改變腸道通透性,導(dǎo)致腸道微生物群遷移到固有層中,進(jìn)一步加重炎癥

.IBS存在持續(xù)的低度黏膜生理炎癥.革蘭氏陰性菌產(chǎn)生LPS通過(guò)腸壁轉(zhuǎn)移到血液中,引起長(zhǎng)期低水平炎癥.E2上調(diào)腸道保護(hù)酶堿性磷酸酶,通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥通路和降低病原菌的濃度減少LPS誘導(dǎo)的促炎信號(hào)發(fā)揮作用參與調(diào)節(jié)IBS腸道炎癥微環(huán)境

.

6 總結(jié)與展望

近年來(lái)在不同的疾病中雌激素與腸道菌群相互作用引起了人們的廣泛關(guān)注,二者存在密切且復(fù)雜的相互作用機(jī)制,并與IBS發(fā)生存在潛在聯(lián)系.有證據(jù)表明性別差異對(duì)人類(lèi)微生物群有顯著影響,隨后便引入了"微性別組"概念.目前在臨床研究中,多是對(duì)絕經(jīng)后女性提供雌激素替代療法,觀察外源性雌激素與腸道微生物群的關(guān)系.雌激素與腸道菌群相互作用參與IBS的直接證據(jù)還比較少.大部分腸道微生物群組成的性別差異主要在動(dòng)物研究中觀察到.在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,二者關(guān)系的研究主要集中在雌激素如何影響腸道微生物群的豐度、組成、代謝產(chǎn)物以及腸道微生物群改變?nèi)绾斡绊懘萍に厮?進(jìn)而驅(qū)動(dòng)低雌激素或高雌激素疾病.研究的動(dòng)物模型包括OVX模型、ERβ KO模型等通過(guò)改變雌激素水平或影響雌激素受體觀察腸道微生物菌群變化.均強(qiáng)烈提示雌激素與腸道菌群相互作用參與IBS.

腸道菌群可提供SCFAs和其它代謝物充當(dāng)信號(hào)分子或代謝反應(yīng)的底物,雌激素可通過(guò)腸道微生物群產(chǎn)生的GUS將分泌到膽汁中的結(jié)合雌激素再激活,重新與腸道上皮細(xì)胞或和其它組織中與不同類(lèi)型的ERs結(jié)合發(fā)揮下游效應(yīng).ERs在大量組織及中樞和外周部位均有表達(dá),雌激素又可在腸道微生物協(xié)同下,與ER結(jié)合通過(guò)腸-腦-微生物軸影響中樞、外周系統(tǒng),調(diào)節(jié)腸道內(nèi)臟敏感性、腸動(dòng)力、免疫及炎癥反應(yīng)等參與IBS.

但我們也應(yīng)注意到目前雌激素與腸道菌群關(guān)系的大部分研究都集中在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中,嚙齒動(dòng)物的微生物群在屬水平上存在顯著差異,腸道菌群組成的性別差異也取決于所研究的物種和菌株.研究的結(jié)果可能與所選動(dòng)物品系遺傳背景、造模模型、雌激素應(yīng)用劑量等有關(guān),并且還存在許多混雜因素.同一物種的微生物可能產(chǎn)生不同的代謝物,因此,與性激素的相互作用亦不同.目前存在的問(wèn)題是動(dòng)物腸道菌群存在性別差異,甚至同一動(dòng)物的不同種群菌群組成亦不同.將動(dòng)物研究結(jié)果直接用于人體可能還需要更嚴(yán)謹(jǐn)、更細(xì)化的設(shè)計(jì).此外,研究發(fā)現(xiàn)男性和女性結(jié)腸ERs表達(dá)有差異,且IBS不同亞型之間結(jié)腸黏膜固有層肥大細(xì)胞中GPER表達(dá)不同,啟動(dòng)的膜通路不同,雌激素不同受體之間存在相互干擾的可能性.此外,腸道不同的菌株對(duì)ERs的敏感性不同.目前的研究還沒(méi)有針對(duì)IBS某一特定亞型或腸道微生物某一特定菌株進(jìn)行研究,在未來(lái)可以對(duì)雌激素與特定菌株和特定IBS亞型進(jìn)行更細(xì)致的研究.

值得注意的是,OVX后單獨(dú)進(jìn)行E2處理也并不能完全模仿卵巢完整大鼠的腸道微生物群落特征.因此,謹(jǐn)慎的做法是研究更廣泛的E2劑量,聯(lián)合激素療法,替代給藥途徑以及設(shè)計(jì)未來(lái)實(shí)驗(yàn)時(shí)間表參數(shù)的變化,以更好地了解最佳激素治療方案.未來(lái)的研究還可以在母嬰分離或避水應(yīng)激等IBS模型背景下,對(duì)動(dòng)物行OVX后給予不同劑量雌激素或聯(lián)合激素療法等觀察對(duì)其腸道菌群的影響.此外,ERβ在人和小鼠結(jié)腸上皮中均有表達(dá),使用ERβ敲除雌性小鼠的研究表明,ERβ以飲食特異性的方式影響腸道微生物群.未來(lái)的研究可以探索腸道ERβ敲除是否會(huì)影響腸道微生物菌群代謝物SCFAs參與功能性腸道疾病如IBS.ERα對(duì)腸道微生物群的影響尚未得到直接研究,未來(lái)可以更多探索ERα是否影響腸道微生物群及如何參與IBS.除此之外,腸道微生物群中GUS和雌激素之間存在一個(gè)雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)來(lái)維持體內(nèi)雌激素的穩(wěn)態(tài).為了確定這種相互作用,仍然需要做大量的工作.

同時(shí),我們也可以關(guān)注植物雌激素和雌激素與腸道菌群作用在人體中發(fā)揮作用的機(jī)制,一些天然雌激素如植物雌激素及某些膳食雌激素我們?nèi)圆恢榔淙绾胃淖兡c道微生物以實(shí)現(xiàn)正常的代謝表型,亦或腸道細(xì)菌產(chǎn)生的雌激素代謝物如何作為ER配體介導(dǎo)代謝功能.微生物群可能代謝內(nèi)源性或膳食中的雌激素是以不通過(guò)ERα、ERβ膜受體的方式還是通過(guò)產(chǎn)生新的ER配體介導(dǎo),我們?cè)趯?lái)研究時(shí)可以將其作為一個(gè)著眼點(diǎn),應(yīng)注意將植物雌激素、雌激素與腸道菌群相互作用的關(guān)系進(jìn)行區(qū)分.關(guān)注雌激素與腸道菌群相互作用的機(jī)制研究有助于為臨床IBS治療提供新靶點(diǎn),還需要我們更深入的探索和挖掘.

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