創(chuàng)傷失血性休克腸屏障功能損傷機(jī)制及防治的研究進(jìn)展

0 引言

社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展伴隨著交通意外、自然災(zāi)害等各種原因?qū)е碌膭?chuàng)傷日益增多,其中失血性休克是創(chuàng)傷死亡的主要原因之一

.近年來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)創(chuàng)傷失血性休克(traumatic hemorrhagic shock,THS)的病理生理和治療策略進(jìn)行深入研究,提出損傷控制性復(fù)蘇、允許性低血壓等新的技術(shù)與理念,為提高救治成功率做出極大貢獻(xiàn)

.腸道是血供豐富的靶器官,對(duì)全身性缺血反應(yīng)尤為敏感,THS糾正復(fù)蘇后腸粘膜缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,IRI)以及擴(kuò)大的炎癥反應(yīng)會(huì)加劇腸道及遠(yuǎn)隔臟器的損傷,甚至發(fā)展為多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)

.可以說(shuō)在THS病理過(guò)程中,腸道發(fā)生功能障礙是全身炎癥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)以及器官功能衰竭的始動(dòng)因素.因此對(duì)于THS患者的腸道功能保護(hù)與治療亟需研究探討,本文旨在回顧文獻(xiàn)研究闡明THS腸屏障功能損傷機(jī)制,梳理腸功能障礙防治的基本策略,對(duì)創(chuàng)傷患者腸道功能保護(hù)、阻斷腸源性感染以及防治遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有十分重要的意義,也為后續(xù)相關(guān)研究的創(chuàng)新提供理論依據(jù).

1 腸屏障結(jié)構(gòu)組成

腸屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障及微生物屏障共同組成.各組分在生理情況下相互協(xié)調(diào),維持腸道內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)態(tài).

1.1 機(jī)械屏障 機(jī)械屏障又稱物理屏障,由粘膜層上皮細(xì)胞組成,相鄰細(xì)胞間由緊密連接、粘附連接、橋粒和縫隙連接的連接結(jié)構(gòu)形成完整的腸上皮結(jié)構(gòu)

.其中對(duì)腸道屏障功能影響最大的是緊密連接,組成包括完整的膜蛋白claudin家族,MARVEL蛋白(tight junction associated MARVEL proteins,TAMPs)由occludin、tricellulin和MARVELD3組成,免疫球蛋白超家族由蛋白連接粘附分子(junctional adhesion molecule,JAM)等組成,以及細(xì)胞內(nèi)支架蛋白[如閉鎖小帶(zonula occludens,ZO)]

.緊密連接蛋白不同的家族成員在腸道通透性中的調(diào)控功能不同,一些具有封閉功能(claudin 1,3,5,11,14,19和tricellulin),能降低緊密連接的通透性.還有大量的claudin蛋白在緊密連接之間形成通道,具有陽(yáng)離子(如claudin 2,10b,和15)、陰離子(如claudin-10a和-17)的選擇性,可調(diào)控氯化鈉和水的重吸收(如claudin 2)

.部分支架蛋白如ZO-1,ZO-2和ZO-3等包含PDZ 結(jié)構(gòu)域,可直接與肌動(dòng)蛋白結(jié)合將緊密連接復(fù)合體錨定在細(xì)胞骨架內(nèi),與細(xì)胞極性和調(diào)節(jié)緊密連接功能密切相關(guān)

.

1.2 化學(xué)屏障 化學(xué)屏障是指覆蓋在腸上皮表面的粘液層,含有粘蛋白、粘多糖、胃酸、膽汁、消化酶、溶菌酶等化學(xué)物質(zhì)

.腸道杯狀細(xì)胞分泌的粘液含有糖蛋白和糖脂,是細(xì)菌表面粘附受體類似物,可競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)菌進(jìn)攻腸道細(xì)胞的靶點(diǎn)

.van der Post

等表明杯狀細(xì)胞分泌的MUC2粘蛋白可增強(qiáng)腸道穩(wěn)態(tài)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的炎癥反應(yīng).同時(shí),粘液層含有大量的抗菌肽且內(nèi)層致密難以穿透,可阻斷細(xì)菌與腸上皮細(xì)胞接觸.胃壁細(xì)胞分泌的大量鹽酸有利于殺滅或抑制微生物,而膽汁中膽鹽、膽酸與內(nèi)毒素結(jié)合,可直接抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和菌群易位來(lái)維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定

.

煙草在制品在不同的環(huán)境溫濕度條件下具有不同的平衡含水率，煙草平衡含水率是指煙草暴露在一定溫度和相對(duì)濕度的環(huán)境下，最終會(huì)達(dá)到的相對(duì)恒定的含水率，即吸濕和解吸速率相等，此時(shí)煙草所具有的含水率稱為平衡含水率。為確定不同溫濕度環(huán)境下煙草在制品平衡含水率的規(guī)律，通過(guò)模擬不同的環(huán)境溫濕度條件，進(jìn)行煙草在制品含水率平衡試驗(yàn)。試驗(yàn)溫度設(shè)定為25℃，相對(duì)濕度設(shè)定為40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%共 9 個(gè)梯度。

（2）高速公路上舊路基對(duì)應(yīng)土層OCR比高速公路下新路基土體OCR有較高的趨勢(shì)，說(shuō)明舊路基先期固結(jié)壓力較大，因此在進(jìn)行新老路基差異沉降變形計(jì)算時(shí)應(yīng)考慮OCR的變化。

2.5 腸道菌群與內(nèi)毒素 生理狀況下,腸道內(nèi)健康菌群與宿主共生保持相對(duì)穩(wěn)態(tài)從而形成腸道的微生物屏障,而嚴(yán)重THS會(huì)導(dǎo)致腸道菌群紊亂,繼而增加機(jī)會(huì)致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn).腸致病性大腸桿菌(Enteropathogenic

,EPEC)感染可引起典型的腸道病變,EPEC使用Ⅲ型分泌系統(tǒng)(type 3 secretion system,T3SS)將細(xì)菌致病效應(yīng)蛋白注入宿主細(xì)胞質(zhì),控制細(xì)胞器的功能,重新排列細(xì)胞骨架和膜通道,并破壞細(xì)胞間緊密連接

.此外,研究表明感染腸侵襲性大腸埃希桿菌(Enteroinvasive

,EIEC)后,Caco-2細(xì)胞跨上皮電阻(transepithelial electrical resistance,TEER)下降,并導(dǎo)致Claudin-1、Occludin、JAM-1和ZO-1蛋白的表達(dá)和重排受損,引起細(xì)胞骨架蛋白F-actin的損傷,影響緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu)和分布

.腸道作為大量菌群駐扎地,當(dāng)THS發(fā)生時(shí)腸屏障受損導(dǎo)致BT發(fā)生,大量細(xì)菌及內(nèi)毒素入血,誘發(fā)SIRS及膿毒癥等嚴(yán)重并發(fā)癥.內(nèi)毒素是革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁的成分對(duì)宿主腸屏障具有毒性作用,其機(jī)制可表現(xiàn)為:直接損傷腸上皮細(xì)胞,導(dǎo)致絨毛損傷、細(xì)胞凋亡和腸道通透性的增加

.同時(shí)可通過(guò)激活MLCK途徑介導(dǎo)的MLC磷酸化,下調(diào)緊密連接蛋白表達(dá),導(dǎo)致腸道通透性增加

.內(nèi)毒素誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥因子如TNF-α、IL-1等,激活補(bǔ)體系統(tǒng),產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)損傷腸屏障.此外,PMNs的激活,誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生增多以及NETs生成在內(nèi)毒素?fù)p傷腸屏障中也起著重要作用.

2 THS腸屏障損傷機(jī)制

2.2 炎癥風(fēng)暴 THS時(shí)腸道細(xì)胞因缺血缺氧受損,粘膜上皮釋放大量炎癥因子,不同炎癥因子相互作用并產(chǎn)生聯(lián)級(jí)放大效應(yīng)形成“炎癥風(fēng)暴”,發(fā)生促炎/抗炎平衡失調(diào),造成局部腸屏障功能障礙甚至全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS).涉及的炎癥因子包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、干擾素(interferon,IFN)等.TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生可直接導(dǎo)致腸道粘膜上皮細(xì)胞壞死凋亡,通過(guò)鈣調(diào)蛋白途徑激活肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase,MLCK)介導(dǎo)MLC磷酸化從而抑制緊密連接蛋白表達(dá),引發(fā)腸屏障功能障礙.既往關(guān)于IL的研究主要聚焦于IL-1β,研究證實(shí)IL-1β通過(guò)NF-κB、ERK1/2、P38、MAPK通路介導(dǎo)MLCK激活,緊密連接蛋白表達(dá)受抑制,引發(fā)腸屏障功能障礙

.此外,IL-6在腸屏障功能中的作用存在分歧,有研究表明IL-6通過(guò)MEK/ERK和PI-3K/Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)Claudin-2表達(dá)改變,增加腸道緊密連接對(duì)陽(yáng)離子的通透性

.而研究發(fā)現(xiàn)IL-6還可通過(guò)誘導(dǎo)腸上皮中主要中間絲蛋白—角蛋白的表達(dá)上調(diào)來(lái)發(fā)揮腸道屏障保護(hù)作用.IFN可通過(guò)多種通路機(jī)制引發(fā)腸上皮細(xì)胞功能障礙.IFN-γ通過(guò)激活腺苷單磷酸蛋白激酶(adenosine monophosphateactivated protein kinase,AMPK)通路,導(dǎo)致ZO-1和occludin的表達(dá)下降,從而引發(fā)腸屏障功能障礙

.此外,IFN-γ激活GTP酶(Ras homologus oncogenes GTPase),上調(diào)Rho相關(guān)蛋白激酶(Rho-associated protein kinase,ROCK),誘導(dǎo)Occludin、Clauidin-1、JAM等緊密連接蛋白轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜內(nèi)側(cè),導(dǎo)致腸道通透性增加

.

THS復(fù)蘇后腸道血液恢復(fù)再灌注,腸道發(fā)生IRI導(dǎo)致腸粘膜屏障破壞更嚴(yán)重,細(xì)菌和內(nèi)毒素進(jìn)入血循環(huán)并波及遠(yuǎn)隔器官,這種現(xiàn)象稱為細(xì)菌易位(bacterial translocation,BT)

.其中活性氧(reactive oxygen species,ROS)和一氧化氮(nitric Oxide,NO)在IRI中起關(guān)鍵作用.ROS是有毒分子,超出機(jī)體清除能力可導(dǎo)致腸粘膜細(xì)胞損傷死亡.ROS產(chǎn)生機(jī)制如下:(1)黃嘌呤氧化環(huán)節(jié)生成氧自由基是ROS的初始來(lái)源,腸道缺血缺氧時(shí)胞內(nèi)ATP代謝為次黃嘌呤并大量堆積,此外低氧刺激黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生氧自由基的黃嘌呤氧化酶.而在再灌注時(shí),隨之而來(lái)的大量O

,導(dǎo)致黃嘌呤氧化反應(yīng)加速,ROS迅速增加

;(2)Ca

是黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶的關(guān)鍵離子,腸缺血后細(xì)胞發(fā)生鈣超載,細(xì)胞膜Ca

通透性增加,依賴ATP的Ca

泵功能障礙,以及再灌注帶來(lái)大量Ca

,都使黃嘌呤氧化酶增加,繼而ROS產(chǎn)生也進(jìn)一步增加

.

全畫幅數(shù)碼單反產(chǎn)品那時(shí)都是專業(yè)定位的最高端產(chǎn)品。雖然在當(dāng)時(shí)的性能較為強(qiáng)大，但是動(dòng)輒四萬(wàn)元以上的售價(jià)絕非一般的普通用戶有能力可以購(gòu)買。此時(shí)，也就是在佳能EOS-1Ds Mark II發(fā)布后的2005年，依舊是佳能，發(fā)布了極具市場(chǎng)意義的EOS 5D。

2.1 缺血與再灌注損傷 THS發(fā)生時(shí),全身血液重新分配,腸道可將約30%的循環(huán)血量通過(guò)“自體輸血”方式輸送到體循環(huán)中,以保證腦心肺重要器官的供血

.此時(shí)腸上皮細(xì)胞因缺血水腫,胞內(nèi)線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器功能紊亂,發(fā)生凋亡和壞死,導(dǎo)致屏障功能受損

.此外,腸道缺血缺氧導(dǎo)致酸中毒,可直接損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu),緊密連接斷裂,還使得細(xì)胞膜表面Na

-K

-ATP酶功能受損,發(fā)生代謝障礙,導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性改變

.

2.3 腸道蛋白酶 腸粘膜常暴露于多種來(lái)源的蛋白水解酶中,包括絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶.蛋白水解活性對(duì)于維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)、正常組織更新和腸道屏障的完整性至關(guān)重要.THS發(fā)生后,腸道缺血缺氧導(dǎo)致腸屏障被破壞,胰蛋白酶進(jìn)入腸壁啟動(dòng)“自身消化”,隨后胰蛋白酶和其他消化酶可能會(huì)進(jìn)入體循環(huán),激活其他蛋白酶,從而導(dǎo)致肺和其他遠(yuǎn)隔器官功能障礙

.同時(shí),THS導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)、解整合素金屬蛋白酶17(A disintegrin and metalloproteinase 17,ADAM-17)過(guò)度激活,活化的MMP-9分解粘膜細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅳ型膠原蛋白,腸上皮細(xì)胞支持結(jié)構(gòu)受損

.ADAM-17可將前體TNF轉(zhuǎn)化為可溶性的TNF-α,導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞凋亡以及緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)破壞

.此外,腸上皮細(xì)胞表面存在大量蛋白酶激活受體(protease-activated receptors,PARs),PAR-1和PAR-2與炎癥反應(yīng)、腸道通透性和腸道運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān).活化的胰蛋白酶、類胰蛋白酶、MMP-9、ADAM-17以及凝血因子Ⅶa、Ⅹa均是內(nèi)源性PAR-2激動(dòng)劑,PAR-1和PAR-2的激活會(huì)刺激促炎癥介質(zhì)的釋放.腸上皮細(xì)胞局部PAR-2激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞通透性增加、離子轉(zhuǎn)運(yùn)改變以及緊密連接蛋白分布變化從而進(jìn)一步影響腸屏障功能

.

1.3 免疫屏障 腸道免疫系統(tǒng)由三種不同的粘膜淋巴結(jié)構(gòu)組成:上皮、固有層和派爾斑(Peyer’s patches),構(gòu)成完整的腸道免疫屏障.研究發(fā)現(xiàn)上皮中的一類固有淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells,ILCs)可被激活并產(chǎn)生IL22,IL22在腸道感染期間可以促進(jìn)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和愈合,還能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生RegⅢα,并殺死革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌

.腸道固有免疫細(xì)胞表面表達(dá)多種病原識(shí)別模式受體(pathogenassociated molecular patterns,PAMPs),例如細(xì)胞表面的Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR),細(xì)菌脂多糖能與TLR結(jié)合,激活下游 NF-κB、MAPK通路,產(chǎn)生大量炎癥因子并進(jìn)一步啟動(dòng)免疫反應(yīng)

.固有層由B細(xì)胞和T細(xì)胞組成,派爾斑是產(chǎn)生SIgA的B細(xì)胞成熟的場(chǎng)所,漿細(xì)胞分泌的SIgA通過(guò)結(jié)合抗原,中和內(nèi)毒素來(lái)限制細(xì)菌和毒素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

.

3.1.1 機(jī)構(gòu)和人員 建立健全與等級(jí)醫(yī)院功能、任務(wù)和規(guī)模相適應(yīng)的護(hù)理管理體系?？稍O(shè)置2～3級(jí)質(zhì)控組織，即護(hù)理部專職質(zhì)量監(jiān)控組;科護(hù)士長(zhǎng)級(jí)質(zhì)量監(jiān)控組;護(hù)士長(zhǎng)級(jí)質(zhì)量監(jiān)控小組，定期進(jìn)行質(zhì)量控制與改進(jìn)活動(dòng)。護(hù)理人員編配合理，在數(shù)量和質(zhì)量上符合衛(wèi)生部規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，如護(hù)理人員占全院衛(wèi)生技術(shù)人員構(gòu)成比(50%)，醫(yī)護(hù)比(1∶2)、床護(hù)比(1∶0.4)，醫(yī)院和病區(qū)主管護(hù)師以上人員構(gòu)成比、大專以上學(xué)歷人員構(gòu)成比、具有職業(yè)資格護(hù)士構(gòu)成比等。

NETs參與THS腸屏障損傷的機(jī)制十分復(fù)雜.首先,NETs的組分包括髓過(guò)氧化物酶、組蛋白、彈性蛋白酶及cfDNA,都可直接損傷腸屏障.例如瓜氨酸化組蛋白作為NETs的特征產(chǎn)物具有細(xì)胞毒性,可誘導(dǎo)細(xì)胞壞死凋亡;髓過(guò)氧化物酶以及彈性蛋白酶可損傷緊密連接蛋白,導(dǎo)致屏障受損.其次,NETs作為內(nèi)源性DAMPs,這種無(wú)菌性炎癥性損傷可激活先天免疫,此外炎癥會(huì)損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管通透性改變、微血栓形成,影響腸絨毛微循環(huán),加重腸粘膜缺血缺氧,損傷腸屏障.最后,NETs會(huì)引發(fā)大量炎癥介質(zhì)釋放、補(bǔ)體系統(tǒng)激活,趨化更多炎性免疫細(xì)胞向損傷的腸粘膜浸潤(rùn),造成更嚴(yán)重組織損傷

.目前對(duì)于THS中NETs對(duì)腸屏障損傷的具體作用機(jī)制尚未完全闡明,有待進(jìn)一步探究.本研究組前期研究證實(shí)在膿毒癥模型中NETs可能通過(guò)促進(jìn)炎癥和細(xì)胞凋亡導(dǎo)致腸屏障功能障礙,而抑制TLR9-ER應(yīng)激信號(hào)通路可以改善NETs誘導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞死亡

.

雖然“每日優(yōu)鮮”承諾兩小時(shí)送達(dá)，現(xiàn)在甚至90%的訂單都能在1小時(shí)內(nèi)送達(dá)，但對(duì)于距離前置倉(cāng)較遠(yuǎn)的的訂單，不少顧客反映自己下單的產(chǎn)品在次日都未能送達(dá)。

1.4 微生物屏障 微生物屏障由健康的腸道菌群組成,是一個(gè)由共生菌與宿主形成的具有動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性的微生態(tài)系統(tǒng),它們與宿主相互依賴、互利共生

.在微生物群中,一些專性厭氧菌,如乳酸桿菌、雙歧桿菌對(duì)腸道屏障起重要作用

.腸道共生菌發(fā)酵產(chǎn)生的主要產(chǎn)物是短鏈脂肪酸,包括乙酸、丁酸和丙酸,還可產(chǎn)生醋酸、乳酸等,降低腸道pH,從而抑制致病菌的生長(zhǎng),影響腸道免疫反應(yīng).此外,健康菌群能分泌細(xì)菌素直接抵御外來(lái)致病菌的入侵

.

2.4 中性粒細(xì)胞及中性粒胞外誘捕網(wǎng) 中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophils,PMNs)作為人體免疫系統(tǒng)的第一道防線,是天然免疫應(yīng)答的重要組成部分.中性粒胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)是2004年發(fā)現(xiàn)的PMNs殺滅細(xì)菌的一種全新機(jī)制

.在創(chuàng)傷發(fā)生時(shí),引發(fā)炎癥反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵因素是內(nèi)源性“危險(xiǎn)信號(hào)”的激活,稱為損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs).研究表明HMBG-1、線粒體DNA、熱休克蛋白、S100蛋白等DAMPs在極短時(shí)間內(nèi)可募集活化的PMNs至損傷部位,分泌TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子,引發(fā)SIRS并通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)對(duì)腸粘膜造成廣泛損害

.既往在膿毒癥、IRI以及THS動(dòng)物模型中觀察到NETs對(duì)腸粘膜屏障的損傷作用,使用DNA酶(DNaseⅠ)靶向清除NETs后,腸屏障損傷可以得到顯著改善

.本研究組前期研究發(fā)現(xiàn):在THS動(dòng)物模型中,發(fā)現(xiàn)腸道CitH

(NETs主要成分)升高,腸道緊密連接蛋白水平降低,持續(xù)活化PMNs釋放過(guò)量的NETs加重全身炎癥反應(yīng)、誘發(fā)腸道微循環(huán)障礙,最終導(dǎo)致腸粘膜屏障功能受損

.

NO在腸IRI中扮演著細(xì)胞毒性和細(xì)胞保護(hù)的雙重作用.NO在腸道中具有許多有益作用,如清除氧自由基、維持正常血管通透性、減少白細(xì)胞粘附于腸系膜內(nèi)皮細(xì)胞和抑制血小板聚集等

.但炎癥狀態(tài)下誘導(dǎo)的iNOS產(chǎn)生大量NO和過(guò)氧亞硝酸鹽并形成中間產(chǎn)物,如NO

、N

O

,可導(dǎo)致重要生物大分子(如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì))的硝化和亞硝化,從而破壞其功能

.也有證據(jù)表明,NO和過(guò)氧亞硝酸鹽可作用于線粒體,抑制細(xì)胞呼吸,從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡.

3 THS腸屏障損傷防治

腸屏障是機(jī)體抵御外界危險(xiǎn)環(huán)境,阻止腸腔內(nèi)的細(xì)菌、病毒、抗原、毒素等有害物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的一道重要防線,因而改善受損腸道屏障功能的治療措施具有重要的意義.

3.1 腹膜復(fù)蘇 腹膜復(fù)蘇(direct peritoneal resuscitation,DPR)是通過(guò)腹腔穿刺的方式將液體注入腹膜腔內(nèi)的新型液體復(fù)蘇方法,其在改善微循環(huán)、增加臟器血流、減輕組織器官水腫及抑制全身炎癥反應(yīng)等方面具有重要價(jià)值

.DPR液是由高滲葡萄糖及丙酮酸鹽組成的透析液,其高滲性能有效減輕腹腔器官水腫,而丙酮酸鹽是一種有效的抗氧化劑和氧自由基清除劑

.在THS和膿毒癥大鼠模型中,研究顯示DPR降低腸道炎癥因子水平,如 IL-1、IL-6、TNF-α,這表明DPR不僅增加腸道循環(huán),也降低腸道白細(xì)胞的趨化聚集,減輕炎癥反應(yīng)

.Matheson等人

研究也發(fā)現(xiàn)對(duì)比DPR復(fù)蘇組,常規(guī)靜脈復(fù)蘇組細(xì)胞損傷標(biāo)志物血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)和HMGB1水平顯著升高,表明DPR可以減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生,并有助于腸道通透性的維持.目前DPR的發(fā)展仍在起步階段,DRP的提出對(duì)臨床上治療THS、減輕腸屏障功能障礙提供了新的治療思路.

3.2 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(remote ischemic conditioning,RIC)是指對(duì)遠(yuǎn)程器官或組織(如四肢或腸道)進(jìn)行短暫的缺血再灌注處理,進(jìn)而通過(guò)觸發(fā)各種保護(hù)途徑保護(hù)某些靶器官免受IRI的有害影響.目前RIC的研究已證實(shí)具有幾種有益的局部和全身效應(yīng),包括通過(guò)降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性、上皮細(xì)胞凋亡、粘膜損傷、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、下調(diào)促炎因子,上調(diào)抗炎因子來(lái)抵御損傷過(guò)程中的炎癥階段

.Czigany等人

的研究結(jié)果顯示在全肝缺血大鼠模型中,RIC可發(fā)揮減輕遠(yuǎn)端肝細(xì)胞損傷以及減輕因嚴(yán)重充血和功能性缺血引起的腸道損傷的雙重保護(hù)作用,其機(jī)制主要為RIC可減少線粒體氧化應(yīng)激及細(xì)胞內(nèi)鈣超載,更好保存或增加ATP生成.另一研究報(bào)道發(fā)現(xiàn),肢體RIC可導(dǎo)致循環(huán)抗炎和促炎細(xì)胞因子(包括IL-10、IL-6、MCP-1和TNF-α)的上調(diào)和下調(diào),繼而減輕隨后的腸道屏障損傷,防止BT的發(fā)生

.在壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)模型中,RIC可改善腸道微循環(huán)紊亂,減輕腸道損傷,延長(zhǎng)存活時(shí)間

.而目前IRC在THS所導(dǎo)致的腸屏障功能障礙中仍缺乏效果評(píng)估及相關(guān)機(jī)制的研究.但因RIC有益的保護(hù)作用(全身的抗炎作用及改善腸屏障功能),仍是在THS發(fā)生后治療腸道IRI的潛在治療選擇.

3.3 早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng) 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可降低致病菌的毒力作用,有助于維持腸屏障功能,提升機(jī)體免疫力

.在創(chuàng)傷、燒傷和膿毒癥誘導(dǎo)的休克動(dòng)物模型中,早期提供腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可促進(jìn)腸蠕動(dòng),改善腸粘膜微循環(huán),激活腸道堿性磷酸酶的產(chǎn)生,改善腸道和肝臟的組織灌注及氧供,調(diào)控腸道菌群減少BT的發(fā)生.在大鼠IR模型中,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)具有改善杯狀細(xì)胞功能和緊密連接蛋白表達(dá)作用,可能通過(guò)下調(diào)NF-κB/HIF-1α通路發(fā)揮抗凋亡和抗炎作用

.此外,對(duì)比腸外營(yíng)養(yǎng)來(lái)說(shuō),腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能提升腸道內(nèi)SIgA分泌水平.從臨床實(shí)踐結(jié)果研究表明,創(chuàng)傷患者早期使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與腸外營(yíng)養(yǎng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能顯著降低感染并發(fā)癥的發(fā)生.臨床上,患者若能夠安全耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),可考慮早期逐量進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng).

3.4 谷氨酰胺 谷氨酰胺(glutamine,GLN)在傳統(tǒng)意義上被認(rèn)為是一種非必需氨基酸,而在創(chuàng)傷、燒傷、營(yíng)養(yǎng)不良等應(yīng)激情況下體內(nèi)GLN會(huì)被耗竭,可以認(rèn)為GLN是炎癥和應(yīng)激狀態(tài)下的“條件性必需”氨基酸

.GLN的缺乏導(dǎo)致絨毛萎縮,緊密連接蛋白的表達(dá)降低,腸通透性增加.研究表明在動(dòng)物模型中,腸外營(yíng)養(yǎng)中GLN使得腸腔內(nèi)MUC2和溶菌酶增加,IL-4、IL-10和IL-13顯著增加,降低細(xì)菌入侵水平,有助于保護(hù)腸粘膜屏障

.在IRI模型中,GLN是應(yīng)激時(shí)腸粘膜的主要代謝營(yíng)養(yǎng)素,促進(jìn)腸道SIgA生成,穩(wěn)定粘膜免疫防御抵御病原菌定植和內(nèi)毒素侵襲

.GLN發(fā)揮保護(hù)腸屏障的可能機(jī)制有:GLN通過(guò)增加胞內(nèi)谷胱甘肽(glutathione,r-glutamyl cysteingl+glycine,GSH)提高腸上皮細(xì)胞抗氧化能力,GSH直接或通過(guò)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶催化作用清除生成的ROS.此外,GLN可通過(guò) ERK、NF-κB通路調(diào)節(jié)緊密連接蛋白分布,抑制ZO-1表達(dá)下調(diào),增強(qiáng)腸道屏障功能

.

創(chuàng)新(Creating)：第五學(xué)年設(shè)置全年的臨床藥學(xué)畢業(yè)實(shí)習(xí)(即在醫(yī)院藥房、各臨床科室實(shí)習(xí))，學(xué)生深入病房與醫(yī)師、護(hù)士及患者共同合作，掌握分析問(wèn)題和解決問(wèn)題的能力，協(xié)助臨床醫(yī)師合理用藥；培養(yǎng)臨床研究能力和創(chuàng)新思維；高年級(jí)學(xué)生帶教低年級(jí)學(xué)生的見(jiàn)習(xí)和實(shí)踐，培養(yǎng)學(xué)生的教育思維。

3.5 絲氨酸蛋白酶抑制劑 絲氨酸蛋白酶抑制劑,如萘莫司他(Nafamostat)和氨甲環(huán)酸(Tranexamic acid,TXA),會(huì)抑制腸道內(nèi)絲氨酸蛋白酶的活性,抑制對(duì)腸道粘液層損害,保護(hù)腸屏障

.研究表明Nafamostat減少了THS誘導(dǎo)的腸道和肺損傷,并限制了THS時(shí)腸系膜淋巴激活PMNs的能力.此外,研究發(fā)現(xiàn)TXA在腸腔內(nèi)可抑制消化蛋白酶并保護(hù)腸道,主要通過(guò)ADAM-17和TNF-α抑制syndecan-1的分泌實(shí)現(xiàn)

.而本研究組發(fā)現(xiàn)在THS動(dòng)物模型中,早期靜脈注射TXA可降低腸道中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),抑制NETs釋放,減輕NETs相關(guān)腸屏障損傷

.現(xiàn)今TXA對(duì)腸粘膜屏障的保護(hù)作用主要在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí),但仍需臨床前瞻性試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證TXA預(yù)防THS腸屏障損傷這一新治療思路的效果.

3.6 益生菌制劑 在THS條件下,應(yīng)用益生菌及其代謝產(chǎn)物,能有效競(jìng)爭(zhēng)性抑制致病菌的繁殖,限制致病菌與腸上皮接觸、定植,保護(hù)腸屏障;還可增加巨噬細(xì)胞或NK細(xì)胞的活性,調(diào)節(jié)免疫球蛋白或細(xì)胞因子的分泌來(lái)促進(jìn)腸道免疫屏障功能的恢復(fù)

.Cui等

研究篩選出雙歧桿菌(FL-276.1和FL-228.1)具有增加TEER值,抑制LPS刺激的NO、TNF-α和IL-6的產(chǎn)生,發(fā)揮保護(hù)腸屏障和抗炎的作用.在一項(xiàng)關(guān)于創(chuàng)傷患者使用益生菌的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,使用益生菌可有效降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、腸源性感染以及ICU住院時(shí)間

.研究認(rèn)為,適當(dāng)補(bǔ)充硒可以調(diào)節(jié)腸道微生物群影響腸屏障,Chen等人

研究出一種新的富硒益生菌,將硒元素與益生菌的有利作用結(jié)合來(lái)保護(hù)由棒曲霉素誘導(dǎo)的小鼠空腸損傷.然而根據(jù)目前對(duì)于益生菌對(duì)腸屏障保護(hù)作用機(jī)制結(jié)果呈現(xiàn),仍有待進(jìn)一步研究.

4 總結(jié)與展望

THS導(dǎo)致的腸屏障損傷機(jī)制涉及多個(gè)領(lǐng)域多個(gè)方面,本綜述闡明現(xiàn)階段各因素?fù)p傷腸屏障功能機(jī)制,并總結(jié)腸功能障礙防治策略,以期完善臨床上預(yù)防和治療創(chuàng)傷后腸功能障礙理論基礎(chǔ)并為臨床提供治療策略及精確治療的靶點(diǎn)可能.近年來(lái)學(xué)者們通過(guò)細(xì)胞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究對(duì)THS腸屏障功能損傷機(jī)制進(jìn)行延續(xù)與補(bǔ)充,并不斷探索發(fā)現(xiàn)新興機(jī)制,并在治療方法與理念革新方面取得了豐碩成果.但仍存在許多機(jī)制未明的領(lǐng)域還需進(jìn)一步深入研究,針對(duì)腸道微循環(huán)、腸道菌群功能及其產(chǎn)物等具有前景的研究領(lǐng)域,是未來(lái)研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的,以期能開(kāi)發(fā)治療THS導(dǎo)致腸屏障功能障礙的新療法.

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