妊娠期急性胰腺炎研究進展

張國福,于先強,胡悅朋,楊 琦,李維勤

張國福,胡悅朋,楊琦,李維勤,南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院(中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)重癥醫(yī)學科 江蘇省南京市 210002

于先強,李維勤,東南大學醫(yī)學院 江蘇省南京市 210009

0 引言

妊娠期急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy,APIP),是發(fā)生在妊娠期及產(chǎn)后3月內的急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP).其發(fā)病急,病情兇險,是妊娠期嚴重的合并癥.以急性上腹痛、惡心、嘔吐等為主要臨床特點.因其發(fā)病時無特異性癥狀,易與其他妊娠期疾病混淆,貽誤治療時機.

APIP對胎兒結局有不良影響,但其患病率與AP嚴重程度或損害程度的關系尚不清楚.妊娠期急性胰腺炎按病因主要分為膽源性、高脂性和酒精性等方面,不同病因導致的胰酶激活進而誘發(fā)胰腺組織自身消化是目前公認的發(fā)病機制.急性胰腺炎狀態(tài)下大量炎癥因子釋放,進展加重可引起胰腺水腫壞死和胰腺(周)組織壞死,甚至多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS).文獻報道中APIP的結局差異較大,可能產(chǎn)婦和胎兒有較高的死亡率.有報道稱APIP所致的孕產(chǎn)婦病死率及圍生兒病死率分別為3.3%-5.3%和11.6%-31.6%.APIP具有不同于其他類型AP的臨床特點,到目前為止仍然缺乏APIP足夠的臨床研究證據(jù),本篇將結合現(xiàn)有研究基礎對APIP發(fā)病及臨床診療情況進行綜述.

1 流行病學

APIP是妊娠期少見的急腹癥,其發(fā)生與種族、年齡、地域、飲食習慣等因素相關.歐美國家的發(fā)生率總體較低,約為1/10000-1/1000.目前國內報道多為單中心、小樣本研究.國內報道APIP的發(fā)生率約為1.14‰-2.27‰.隨著出生率的提高,APIP的發(fā)病率亦逐年上升.

2 APIP病因及發(fā)病機制

APIP的病因以膽石和高甘油三酯血癥為主,其他如特發(fā)性、酒精、甲狀旁腺功能亢進、外傷等病因在國內并不多見.

2.1 膽源性APIP 膽源性因素是APIP的主要病因,可能與妊娠期女性激素水平相關.妊娠期雌激素水平升高,促進相關代謝酶類的合成,進一步導致膽汁中膽固醇、膽汁酸鹽比例失衡,造成結晶風險.此外妊娠期孕激素水平升高引起膽囊平滑肌松弛,導致膽道排空延長,發(fā)生結石風險增加;妊娠晚期,子宮壓迫膽道系統(tǒng),導致膽汁淤積,結石風險同樣增加.

2.2 高甘油三酯血癥性APIP 目前高甘油三酯血癥所致的APIP發(fā)病機制尚不完全明確.一般認為肥胖、高脂飲食、運動量少、激素改變等因素導致HTG進而誘發(fā)APIP的發(fā)生.正常妊娠狀態(tài),血清甘油三酯(triglycerides,TG)水平較孕前增加,最高可達2-3倍(最高TG水平均值為4.25 mmol/L,正常TG＜1.7 mmol/L),并在孕晚期達到高峰.

高脂血癥時脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins,TRLs)水解并釋放高濃度的游離脂肪酸(free fatty acid,FFA).過量的FFA引發(fā)細胞毒性,激活胰酶,最終造成高甘油三酯血癥性急性胰腺炎.研究表明重度高脂血癥通常與基因突變相關,脂代謝相關基因突變可導致妊娠期TG水平異常增高,誘發(fā)急性胰腺炎.

2.3 酒精性APIP 酒精性APIP是國外主要的病因來源.國內懷孕期間飲酒極為少見,故酒精性APIP的發(fā)生率很低.酒精能夠刺激胰液分泌增加,亦可導致Oddi括約肌痙攣,進而導致胰管梗阻;同時酒精的相關代謝產(chǎn)物可激活胰酶,誘發(fā)胰腺炎.

2.4 其他 妊娠期合并甲狀旁腺功能亢進、高血壓、糖尿病、肥胖等都可誘發(fā)APIP.妊娠期間服用激素、利尿劑、非甾體類抗炎等藥物也可誘發(fā)胰腺炎.

3 APIP診斷

目前APIP沒有統(tǒng)一的診斷標準,根據(jù)我國的急性胰腺炎診治指南(2021)及亞特蘭大標準,APIP的診斷需要同時滿足以下3個特點中的2項:腹痛(上腹部為主)、血清淀粉酶或脂肪酶升高≥正常值上限3倍以及具有急性胰腺炎特征性的影像學征象(胰腺水腫滲出、出血壞死等).

3.1 臨床表現(xiàn) APIP與非妊娠期急性胰腺炎臨床表現(xiàn)相似,仍以腹痛、惡心、嘔吐為主.但需注意,由于孕產(chǎn)婦出現(xiàn)腹痛不適等癥狀較為常見,一般認為與妊娠相關而就診于婦產(chǎn)科,極易誤診延誤病情.當APIP患者病情進展加重時或可伴隨局部或全身并發(fā)癥,危及生命.

3.2 實驗室檢查 結合非孕期急性胰腺炎的診斷標準,血淀粉酶水平≥正常上限值的3倍時,即可診斷為急性胰腺炎.妊娠期激素水平變化對淀粉酶的影響較大,因此單純淀粉酶檢測對APIP診斷效果有限.另外,有研究表明血脂肪酶對APIP有較高的診斷價值.

其他實驗室指標如:血鈣＜1.5 mmol/L,往往提示急性胰腺炎預后不良.TG＞1000 mg/dL(11.3 mmol/L)或＞500 mg/dL(5.65 mmol/L)且排除其他病因,是高甘油三酯血癥性急性胰腺炎的診斷標準.

3.3 影像學檢查 影像學檢查是明確診斷的主要手段,但妊娠期患者的影像學檢查具有一定特殊性.

(1)腹部B超能較好的顯示胰腺腫脹及胰周滲出.但易受胃腸積氣等因素的干擾,難以準確評估APIP嚴重程度,診斷價值有限;(2)CT檢查能準確反映病情嚴重程度,是當前診斷急性胰腺炎的主要影像學檢查.但存在輻射的影響,因此妊娠期CT檢查受到限制;(3)核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查具有無創(chuàng)、無輻射等優(yōu)點,對于評估胰膽管及胰周滲出方面具有優(yōu)勢.此外,核磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)技術對胰膽管系統(tǒng)顯影具有獨特優(yōu)勢.相反有學者指出在妊娠早期行MRI檢查可能給胎兒帶來熱損傷風險,孕早期MRI檢查亦慎重;(4)經(jīng)內鏡逆行性胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)可在明確膽管內結石情況的同時,行取石治療.但其存在輻射暴露、出血等風險,不推薦將ERCP作為APIP的常規(guī)檢查方法;(5)超聲內鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)檢查可以準確地探查膽道情況,尤其當腹部B超或生化檢查高度懷疑膽總管結石時,半侵入性EUS檢查能準確有效的評估膽總管結石,但EUS在妊娠期患者中的應用尚缺乏足夠依據(jù).

3.4 鑒別診斷 APIP應與妊娠合并急性膽囊炎、急性闌尾炎、胃十二指腸潰瘍等急腹癥和產(chǎn)科相關急癥如流產(chǎn)、早產(chǎn)、臨產(chǎn)、胎盤早剝等相鑒別.

4 APIP治療

目前,APIP治療尚無明確的臨床指南或共識.臨床推薦由普通外科、消化內科、婦產(chǎn)科、重癥醫(yī)學科等相關專業(yè)人員組成的多學科診療團隊(multiple disciplinary team,MDT)進行規(guī)范化診療.去除病因是APIP良性轉歸和避免復發(fā)的關鍵.根據(jù)患者病因、病程和疾病嚴重程度采取個體化治療.孕早、中期APIP患者應重點進行病因治療,其次考慮胎兒因素;而對于孕晚期APIP,需同時考慮胎兒因素,必要時則應進行手術干預或及時終止妊娠.

4.1 一般治療 主要包括加強孕產(chǎn)婦及胎兒生命體征的監(jiān)測、禁食水、胃腸減壓、抑酸抑酶、抗感染、早期液體復蘇、維持水電解質酸堿平衡、鎮(zhèn)痛,營養(yǎng)支持等方面.

4.2 營養(yǎng)支持 營養(yǎng)支持是治療APIP患者的重要組成部分.早期腸內營養(yǎng)有助于恢復胃腸道蠕動,有效防止胃腸道菌群失調,促進胰周和腹膜后壞死組織局限并吸收,保護胃腸道功能屏障.但當患者出現(xiàn)腸內營養(yǎng)不耐受,胃腸道功能受損時,可行短期腸外營養(yǎng)以確保母體及胎兒營養(yǎng)需求.腸內營養(yǎng)較腸外營養(yǎng)在急性胰腺炎治療中更具優(yōu)勢.近期由筆者所在團隊牽頭,在中國118家重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)開展的關于危重病人循證喂養(yǎng)流程的臨床研究結果顯示,循證喂養(yǎng)流程的成功實施減少了危重癥患者開始使用腸內營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)和總體腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)的時間,該研究也為APIP患者的營養(yǎng)支持策略選擇提供了有力的參考依據(jù).同時,探索更加精準的APIP營養(yǎng)支持模式將使患者獲益.

4.3 藥物治療

4.3.1 抑酸藥:質子泵抑制劑與H2受體阻斷劑通過適當抑制胃酸分泌,間接減少胰液的分泌,但因其可進入乳汁,故產(chǎn)褥期哺乳的APIP患者,應盡量避免使用.

4.3.2 生長抑素:生長抑素可抑制胰液分泌或降低胰酶活性,但目前關于其對胎兒和孕產(chǎn)婦的影響未知,故應謹慎使用.

4.3.3 抗生素:對APIP患者預防性抗生素應用尚無定論,有研究指出急性胰腺炎合并胰腺壞死時預防性使用抗生素并無益處.患者出現(xiàn)感染加重時,需要及時、合理應用抗生素.原則上應根據(jù)血培養(yǎng)及藥敏試驗結果及時調整用藥方案.當懷疑有膿毒癥或感染時,應進行細菌培養(yǎng)和胸部放射學檢查.如有需要,可行CT引導下胰腺壞死區(qū)的細針穿刺進行細菌和真菌培養(yǎng),以指導使用合適的抗生素.如果培養(yǎng)結果為陰性,患者出現(xiàn)膿毒癥、器官衰竭或至少30%的胰腺壞死,則應繼續(xù)使用抗生素治療.對于感染性胰腺壞死,抗生素的選擇受培養(yǎng)的指導.

4.4 降脂治療 (1)目前并沒有專門針對孕產(chǎn)婦安全有效的降脂藥物.貝特類和他汀類藥物存在潛在的致畸作用,因此在妊娠期不建議使用.高甘油三酯血癥性APIP患者飲食、運動等方式效果不佳時,應使用Omega-3脂肪酸降低甘油三酯水平.此外,胰島素可增強脂蛋白脂肪酶的活性,低分子量肝素可刺激脂蛋白脂酶的釋放,且兩者合用可加快乳糜微粒分解,降低血脂水平;(2)血液凈化主要包括血液透析、血液濾過、血液灌流、血漿置換和免疫吸附等.連續(xù)血液凈化能迅速降低高脂血癥型APIP患者的甘油三酯水平,有效清除炎性介質,進而改善臨床和預后.

4.5 菌群調理 有研究表明益生菌對AP的治療有一定作用,可能的機制包括:通過與致病菌群競爭,調節(jié)腸道菌群平衡;促進谷胱甘肽合成,改善腸黏膜屏障功能障礙;影響免疫細胞的功能等.但也有報道顯示益生菌并不能降低SAP患者的壞死率和病死率,甚至可能提高病死率.

4.6 中醫(yī)治療 中醫(yī)療法如清胰承氣湯、柴胡湯以及針灸等方法可明顯減輕胰腺炎患者癥狀及改善預后.中醫(yī)療法具有操作簡單,毒副作用小等優(yōu)勢.但中醫(yī)治療AP仍需要大樣本研究,進一步評估其治療急性胰腺炎的臨床效果.

4.7 手術治療 APIP患者應謹慎選擇手術治療途徑.通常包括開腹手術、腹腔鏡手術以及ERCP.孕早期的APIP患者盡可能進行保守治療;而孕中期胎兒已基本發(fā)育成熟,必要時可選擇手術干預;孕晚期APIP患者若保守治療無效,則應及時進行手術并終止妊娠,確保母嬰生命安全.

4.8 產(chǎn)科治療 應加強對胎兒的監(jiān)護,適時的終止妊娠可有效改善妊娠結局.有早產(chǎn)征象者及時予以硫酸鎂抑制宮縮,并盡可能維持到足月;孕6 mo內患者一旦發(fā)現(xiàn)死胎應及時引產(chǎn).妊娠28 wk以上,為防止早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征,在應用足量使用抗生素的情況下,可適當使用地塞米松促進胎兒肺成熟.對妊娠中晚期患者(胎齡≥37 wk),胎兒發(fā)育已基本成熟,可適時行剖宮產(chǎn)術終止妊娠.若出現(xiàn)嚴重胎兒宮內窘迫或明顯早產(chǎn)征象,以及病情已進展為重癥APIP等狀況時,應盡快終止妊娠,降低孕婦及圍產(chǎn)兒死亡率.

4.9 心理干預 APIP患者情緒易波動,合理的心理干預能夠緩解患者焦慮狀態(tài),對降低孕產(chǎn)婦及胎兒死亡率以及改善妊娠結局具有一定價值.

5 結論

綜上所述,妊娠期急性胰腺炎發(fā)病急、并發(fā)癥多,嚴重威脅著母嬰健康.目前其發(fā)病機制尚不完全清楚.快速診斷、明確病因是診療的關鍵.APIP一旦確診,應立即啟動多學科團隊(MDT)診療模式,積極進行臨床干預.治療過程中,嚴密監(jiān)測孕產(chǎn)婦及胎兒情況,結合病情嚴重程度、孕周、療效等情況,謹慎把握終止妊娠的時機及方式,保證母嬰生命安全.為尋求更加安全、有效的治療方案,并提高APIP患者治愈率、降低不良妊娠結局的發(fā)生,仍需更加深入的研究.