真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬對老年膿毒性休克患者血流動力學及免疫功能的影響

彭 艷，肖 飛

(1.解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，廣東 廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院，廣東 廣州 510500)

膿毒性休克可由外科手術、重度創(chuàng)傷、嚴重感染及其他重癥炎癥等多種因素誘發(fā)，病原微生物及其毒素侵入血液系統(tǒng)，損傷機體免疫，引發(fā)全身炎癥反應綜合征，甚至引起多系統(tǒng)、多器官衰竭，導致患者死亡[1]。老年膿毒性休克的發(fā)病率及病死率均較高[2]。目前臨床常采用抗感染、脫水、糾正休克、清創(chuàng)、營養(yǎng)支持、護腦等措施緩解老年膿毒性休克患者的癥狀，但療效并不理想。中醫(yī)藥在治療膿毒性休克方面積累了豐富的經(jīng)驗[3]。真武湯源自《傷寒雜病論》，主治陽虛水泛證，具有溫陽利水之功效[4]?；诖?，本研究探討真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬對老年膿毒性休克患者血流動力學及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2020年1月至2021年11月收治的82例老年膿毒性休克患者為研究對象，采用前瞻性隨機研究，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組41例。研究組男19例，女22例；年齡61～79歲，平均(67.32±12.09)歲；病因：尿路感染7例，血液感染18例，腹腔感染10例，肺部感染6例；既往病史：肝腎疾病17例，慢性肺病11例，肝腎疾病29例。對照組：男18例，女23例；年齡61～78歲，平均(67.27±12.02)歲；病因：尿路感染6例，血液感染17例，腹腔感染11例，肺部感染7例；既往病史：肝腎疾病16例，慢性肺病12例，肝腎疾病26例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。西醫(yī)診斷標準：根據(jù)《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[5]制定診斷標準：①年齡≥60歲，就診于急診且6 h內(nèi)確診為感染，同時診斷為難治性低血壓(經(jīng)治療后血壓并未恢復正常)或全身炎性反應綜合征，平均收縮壓<90 mmHg或動脈壓<65 mmHg；②血乳酸水平≥4 mmol/L；③1 h內(nèi)靜脈補液量達1 L以上。中醫(yī)診斷標準：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定陽虛水泛證的診斷標準。主癥：神志昏迷、肢體沉重或浮腫、大汗淋漓、上氣急促短暫；次癥：精神不振、納呆或便溏、腰脊酸軟、呼吸微小薄弱；舌脈：舌質(zhì)淡胖、有齒痕，脈沉遲無力。病例納入標準：符合上述診斷標準者；肝功能、肌酸激酶正常；可配合服用中藥者；均知情同意并簽訂知情同意書者。排除標準：因各種原因無法鼻飼或口服藥物的患者；服藥后肝功能、肌酸激酶進行性增高者；病歷資料不完整者；入院7 d內(nèi)死亡或轉(zhuǎn)院者；存在精神障礙，無法配合治療者；合并急性腦梗死、腦出血或惡性腫瘤者；嚴重腎功能不全者；嚴重凝血功能障礙者；伴傳染性疾病者或其他疾病終末期者；存在出血等傾向者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：根據(jù)《膿毒癥與膿毒性休克管理指南(2016年)》給予有效的糾正水電解質(zhì)與酸堿失衡、維持有效循環(huán)血容量、保護重要臟器功能、積極處理原發(fā)疾病、控制血糖、抗感染等常規(guī)治療[7]。在上述治療的基礎上給予鹽酸納美芬(國藥準字191024)靜脈注射，50 ml 0.9%氯化鈉溶液中加入0.5 mg鹽酸納美芬，以0.7 μg/(kg·h)持續(xù)泵入，1次/d。

1.2.2 研究組：在對照組治療的基礎上給予真武湯加減治療。真武湯組方：人參、生姜、茯苓各20 g，熟附子、炒白芍、炒白術各15 g。辨癥加減：陰盛陽衰而下利甚者，去白芍加干姜15 g；水寒射肺而咳者，加干姜、細辛、五味子各15 g；水寒犯胃而嘔者，加生姜至20 g，吳茱萸15 g。

1.3 觀察指標 ①中醫(yī)證候積分：觀察兩組治療前后中醫(yī)證候積分，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定評分標準，根據(jù)神志昏迷、肢體沉重或浮腫、大汗淋漓、上氣急促短暫等嚴重程度將其分為無、輕度、中度及重度，評分為0～6分；根據(jù)精神不振、納呆或便溏、腰脊酸軟、呼吸微小薄弱嚴重程度將其分為無、輕度、中度及重度，評分為0～3分，得分越高表示癥候越嚴重。②血流動力學指標：采用CSM3000無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測儀以心阻抗法檢測兩組患者治療前后心率(Heart rate，HR)、平均動脈壓(Mean arterial pressure,MAP)、心輸出量(Cardiac output,CO)、每搏輸出量(Stroke volume,SV)、射血前期時間(Preejection time，PEP)。③炎癥因子：比較兩組治療前后炎癥因子水平，抽取患者空腹靜脈血5 ml離心后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測前降鈣素(Precalcitonin，PCT)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-6(Interleukin，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。④免疫功能：比較兩組治療前后免疫功能。抽取患者空腹靜脈血5 ml離心后取上清液，采用流式細胞儀分析CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.4 療效標準 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(2002試行)》[6]制定療效標準。顯效：生命體征平穩(wěn)，神志昏迷、肢體沉重或浮腫等臨床癥狀明顯改善；有效：生命體征基本平穩(wěn)，神志昏迷、肢體沉重或浮腫等臨床癥狀有所改善；無效：生命體征不平穩(wěn)，神志昏迷、肢體沉重或浮腫等臨床癥狀無改善或加重。總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療后，研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療前，兩組神志昏迷、肢體沉重或浮腫、大汗淋漓、上氣急促短暫、精神不振、納呆或便溏、腰脊酸軟、呼吸微小薄弱證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組以上中醫(yī)證候積分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；組間比較，研究組以上中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后血流動力學指標比較 見表3。治療前，兩組HR、MAP、CO、SV、PEP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組HR水平較治療前下降，MAP、CO、SV、PEP水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；組間比較，研究組HR水平低于對照組，MAP、CO、SV、PEP水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后血流動力學指標比較

2.4 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見表4。治療前，兩組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；組間比較，研究組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.5 兩組治療前后免疫功能指標比較 見表5。治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前升高，CD8+水平較治療前水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；組間比較，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表5 兩組治療前后免疫功能指標比較

3 討 論

膿毒性休克即膿毒癥引發(fā)的休克，由于大部分膿毒癥休克患者伴器官功能衰竭，故病死率極高[8]。近年來，老年膿毒性休克的發(fā)病率持續(xù)升高。隨著診療技術的不斷進步，老年膿毒性休克的診治逐漸規(guī)范化，但受細菌耐藥等因素的影響，膿毒癥休克的發(fā)病率及病死率仍居高不下，其治療仍面臨嚴峻的挑戰(zhàn)。因此，如何有效治療老年膿毒性休克仍是臨床研究的重點。

中醫(yī)學根據(jù)膿毒性休克的臨床癥狀，將其歸屬于“厥證”“脫證”等范疇，該病病因病機較為復雜，與常見的六淫、毒物、金刃、蟲獸、戾氣等有關，最常見的證素為腑實證、陰虛證、氣脫證、氣虛證、亡陽證、亡陰證、邪毒證、火熱證，以神識改變、神昏、高熱、肢體沉重或浮腫為主要臨床癥狀，其病機為邪毒侵入，正邪交爭，耗傷正氣；另外，脾陽虛則難以運化水液，腎陽虛則水不化氣則水濕內(nèi)停；水濕泛溢于四肢則肢體浮腫或四肢沉重疼痛；水濕中阻則清陽不升，則頭眩[9]。因此，本病主要治則為溫陽利水。真武湯以熟附子為君藥，熟附子首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，可回陽救逆、補火助陽、化氣行水暖脾、溫運水濕[10]；臣以人參、白術、茯苓，其中人參首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，可益氣健脾、大補元氣、調(diào)榮養(yǎng)衛(wèi)[11]；《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載白術：“術，味苦溫，主風寒濕痹死肌，痙疸，止汗，除熱，消食，作煎餌”；《醫(yī)學啟源》曰其：“除濕益燥，和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強脾胃……”，可健脾益氣、燥濕利水[12]；茯苓首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，《本草綱目》曰：“茯苓氣味淡而滲，其性上行，生津液，開腠理，滋水源而下降，利小便”，可健脾寧心、利水滲水[13]。佐以生姜、白芍，生姜可溫散，助附子溫陽散寒，助白術、茯苓宣散水濕；《別錄》中記載白芍：“通順血脈，緩中，散惡血，逐賊血，去水氣，利膀胱，大小腸，消癰腫，治時行寒熱，中惡腹痛，腰痛”，可養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛、斂陰止汗，且可防止附子燥熱傷陰[14]。諸藥合用共達回陽救逆、補火助陽、健脾益氣、燥濕利水、調(diào)經(jīng)活絡之功效。

李梅玲等[9]研究指出，中醫(yī)辨證施治聯(lián)合標準集束化方案可有效提高膿毒性休克患者臨床療效。黃亞秀等[15]研究證實，中藥湯劑可有效減輕膿毒性休克患者炎癥反應，提高中醫(yī)證候療效。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組總有效率高于對照組，研究組神志昏迷、肢體沉重或浮腫、大汗淋漓、上氣急促短暫、精神不振、納呆或便溏、腰脊酸軟、呼吸微小薄弱證候積分低于對照組，提示真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬可提高老年膿毒性休克患者療效，降低中醫(yī)證候積分。膿毒癥患者休克的重要發(fā)病機制包括血流動力學異常，動脈系統(tǒng)病理性擴張，體循環(huán)阻力降低，循環(huán)血量不足，組織及器官灌注失衡影響細胞代謝功能，導致多器官損傷[16]。故血流動力學指標是老年膿毒性休克患者的重要指標之一。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組HR水平低于對照組，MAP、CO、SV、PEP水平高于對照組，提示真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬可有效調(diào)節(jié)老年膿毒性休克患者血流動力學指標。

PCT、CRP、IL-6、TNF-α是機體重要的炎癥因子，PCT屬于降鈣素的前體多肽，包括N端殘基片段、降鈣蛋白及降鈣素，由116個氨基酸組成，其在正常人機體內(nèi)水平極低，當機體發(fā)生感染時，其水平明顯升高[17]；CRP是一種急性時相反應蛋白，當機體處于外科手術、感染、炎癥及創(chuàng)傷狀態(tài)時，其水平迅速升高；IL-6屬于多功能糖蛋白，是主要的促炎細胞因子，其能夠促使T細胞活化，產(chǎn)生抗體，釋放腎上腺皮質(zhì)激素，刺激機體造血和凝血，引發(fā)急性期反應，其水平越高則表示患者感染越嚴重。TNF-α是激活細胞因子級聯(lián)反應的早期關鍵因素，能夠促使一系列相關炎癥的產(chǎn)生。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平低于對照組，提示真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬可有效降低老年膿毒性休克患者PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平，從而緩解病情，促進患者康復。其原因可能如下：熟附子具有強心、抗心律失常、抗炎鎮(zhèn)痛、提高免疫力等作用，對多種危急重癥療效顯著[10]；人參具有抗疲勞、耐缺氧、抗衰老、增強機體免疫力和提高記憶力等作用[11]；生姜具有抗血小板聚集、升壓、降血脂、抗炎、保護胃黏膜、抗?jié)兒屠懕８蔚榷喾矫娴乃幚碜饔肹18]；茯苓具有免疫調(diào)節(jié)、利尿、保肝、抗氧化、抗病毒腫瘤等藥理作用[13]；白芍具有抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝、調(diào)節(jié)免疫、抗抑郁等作用[14]；白術具有抗腫瘤、抗炎、調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)等藥理作用[19]。

T淋巴細胞亞群是重要的免疫活性細胞，與細胞免疫及免疫應答密切相關，T淋巴細胞亞群是反映膿毒性休克的重要指標[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，提示真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬可有效調(diào)節(jié)老年膿毒性休克患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。但由于本研究所納入樣本量較少，后期應擴大樣本量，進一步證實本研究結(jié)果。

綜上所述，真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬可有效降低老年膿毒性休克患者中醫(yī)證候積分，調(diào)節(jié)血流動力學指標，減輕炎癥反應，調(diào)節(jié)免疫功能，提高療效。