小柴胡湯加減對代謝相關(guān)性脂肪性肝病患者肝功能及胰島素抵抗的影響

雷 霏，高彩霞

(1.北京市和平里醫(yī)院消化科，北京 100013；2.化德縣中蒙醫(yī)院治未病科，內(nèi)蒙古 烏蘭察 013350)

代謝相關(guān)性脂肪性肝病屬于高度異質(zhì)性疾病，與糖尿病、高血壓、血脂異常、中心性肥胖等密切相關(guān)，也稱為非酒精性脂肪性肝病[1]。該病最常見的原因是肝損傷和肝酶發(fā)生改變，以肝內(nèi)脂質(zhì)堆積造成炎癥及纖維化為主要特征，最終進(jìn)展為脂肪性肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝性腦病、腹水及其他肝外并發(fā)癥等。藥物治療代謝相關(guān)性脂肪性肝病，以抗氧化、能量代謝平衡、維持脂質(zhì)代謝、改善代謝紊亂等主，可改善患者臨床癥狀，但可能會加重肝臟損傷，若進(jìn)一步發(fā)展為失代償期肝硬化，會影響患者療效及預(yù)后水平[2]。以往有研究指出，采用中醫(yī)藥治療代謝相關(guān)性脂肪性肝病，療效明顯，可能與其能夠保肝、降脂、增加胰島素敏感性有關(guān)[3]。小柴胡湯加減出自《傷寒論》，屬于和解劑，其功效為和解少陽[4]。本研究采用小柴胡湯加減治療代謝相關(guān)性脂肪性肝病，觀察其對肝功能和胰島素抵抗的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以自2020年1月至2021年5月于北京和平里醫(yī)院及化德縣中蒙醫(yī)院收治的70例代謝相關(guān)性脂肪性肝病患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，各35例。研究組男20例，女15例；年齡39～67歲，平均(53.29±11.39)歲；病程1～5年，平均(2.87±0.43)年。對照組男19例，女16例；年齡39～66歲，平均(53.21±11.31)歲；病程1～5年，平均(2.83±0.41)年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《代謝相關(guān)性脂肪性肝病新定義的國際專家共識(2020)》[5]中制定的最新代謝相關(guān)性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[6]中肝郁脾虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥：胸脅脹悶、郁郁微煩、身體困重、腹脹不適；次癥：時(shí)欲太息、惡心欲吐、食少納呆；舌脈：舌淡紅，苔薄白，脈細(xì)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；心、腦、腎等重要臟器功能正常者；依從性較好者；非慢性丙型肝炎等其他原因誘發(fā)的脂肪性肝??；患者及家屬均知情同意并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：6個(gè)月內(nèi)曾患腦血管、急性心肌梗死或行重大手術(shù)者；過敏體質(zhì)及藥物過敏者；免疫性疾病等其他因素誘發(fā)的肝炎、肝硬化，或重癥脂肪肝伴有腹水等；合并胰島素抵抗相關(guān)綜合征、庫欣綜合征及甲狀腺功能減退癥等疾病者；近期參加其他臨床研究者；合并糖尿病者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予水飛薊賓膠囊口服治療，70 mg/次，3次/d，連服2個(gè)月。

1.2.2 研究組：在對照組治療的基礎(chǔ)上給予小柴胡湯加減治療。組方：柴胡、黃芪各25 g，黨參20 g，枳實(shí)15 g，半夏、黃芩各12 g，生姜、炙甘草各9 g，大黃3 g，大棗3枚。辨證加減：不渴，外熱者，加桂枝8 g；心下悸，小便不利者，去黃芩，加茯苓20 g；脅下痞硬者，去大棗，加牡蠣30 g；腹中痛者，去黃芩，加芍藥15 g；口渴者，去半夏，加天花粉10 g；胸中煩而不嘔者，去半夏，加瓜蔞15 g；脾虛濕困者，加薏苡仁30 g。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察治療前后兩組中醫(yī)證候積分、肝功能、胰島素抵抗指數(shù)，統(tǒng)計(jì)臨床療效。①中醫(yī)證候積分：根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[6]制定。癥狀胸脅脹悶、郁郁微煩、身體困重、腹脹不適的嚴(yán)重程度，根據(jù)無、輕度、中度、重度分別評分為0～6分；根據(jù)時(shí)欲太息、惡心欲吐、食少納呆的嚴(yán)重程度，癥狀無、輕度、中度、重度分別評分為0～3分，得分越高，表示臨床癥狀越明顯。②肝功能：治療前后抽取患者靜脈血5～8 ml，離心后分3份保存于-50 ℃冰箱內(nèi)備用。采用全自動生化分析儀測定γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(γ-GT)、脂肪肝指數(shù)(FLI)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平。③血糖指標(biāo)：治療前后晚餐禁食8～12 h，第2天早晨口服葡萄糖75 g，行葡萄糖耐量試驗(yàn)，空腹血糖(FBG)水平采用氧化酶法測定，空腹胰島素(FINS)采用放射免疫法測定，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。HOMA-IR=FINS值/22.5。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[6]制定。痊愈：胸脅脹悶、郁郁微煩等癥狀及體征消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%，肝功能恢復(fù)正常，超聲提示脂肪肝消失；顯效：胸脅脹悶、郁郁微煩等癥狀及體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%，肝功能基本恢復(fù)正常，超聲提示脂肪肝下降2個(gè)級別；有效：胸脅脹悶、郁郁微煩等癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少35%～69%，肝功能有所好轉(zhuǎn)，超聲提示脂肪肝下降1個(gè)級別；無效：上述癥狀均無改變或加重?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后,研究組臨床療效較對照組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療前，兩組胸脅脹悶、郁郁微煩、身體困重、腹脹不適、時(shí)欲太息、惡心欲吐、食少納呆證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組胸脅脹悶、郁郁微煩、身體困重、腹脹不適、時(shí)欲太息、惡心欲吐、食少納呆證候積分均較治療前降低；與對照組相比，研究組胸脅脹悶、郁郁微煩、身體困重、腹脹不適、時(shí)欲太息、惡心欲吐、食少納呆證候積分均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 見表3。治療前，兩組γ-GT、FLI、AST、ALP、ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組γ-GT、FLI、AST、ALP、ALT水平均較治療前降低；與對照組相比，研究組γ-GT、FLI、AST、ALP、ALT水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較 見表4。治療前，兩組FBG、FINS、HOMA-IR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組FBG、FINS、HOMA-IR水平均較治療前降低；與對照組相比，研究組FBG、FINS、HOMA-IR水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較

3 討 論

近年來，隨著人們生活方式的改變，各種代謝性疾病如代謝綜合征、肥胖、2型糖尿病等發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢，代謝相關(guān)性脂肪性肝病呈全世界流行趨勢[7-8]。全世界范圍內(nèi)代謝相關(guān)性脂肪性肝病的發(fā)病率約為6.3%～45.0%，而超重或肥胖人群中該病的發(fā)病率高達(dá)90%[9]。而國內(nèi)代謝相關(guān)性脂肪性肝病的發(fā)病率約32.3%，超重或肥胖人群中該病的發(fā)病率約52.27%，且呈逐年上升趨勢。該病不僅會對肝臟造成影響，增加肝移植的需求，而且可延伸至肝臟以外，病死率較高[10]。

在中醫(yī)學(xué)中將代謝相關(guān)性脂肪性肝病歸屬于“肝積”“肝癖”等范疇，其認(rèn)為該病與情志不調(diào)、外感濕熱及飲食不節(jié)相關(guān)，其均可對肝臟的疏泄功能造成影響，致使氣機(jī)失調(diào)，故胸脅脹悶，肝屬木，脾屬土，肝郁日久可累及脾，致使脾虛，從而形成肝郁脾虛證。因此，治則為疏肝健脾。小柴胡湯加減出自《傷寒論》，方中柴胡可和解表里，疏肝解郁；黃芪可益氣固表，具有益正氣、壯脾胃、排膿止痛、活血的功效。對表虛自汗、氣虛內(nèi)傷、精神萎靡、四肢無力、癰疽等疾病療效顯著。黨參可補(bǔ)中益氣、健脾益肺；枳實(shí)可行氣導(dǎo)滯、化痰消積；半夏可燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)。黃芩可清熱燥濕。生姜可解表散寒、溫中止嘔。炙甘草可益氣滋陰、通陽復(fù)脈。大黃可攻積滯、清濕熱；大棗可補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血安神、調(diào)和藥性。諸藥合用共達(dá)補(bǔ)中益氣、疏肝健脾、燥濕化痰之效。

目前，臨床關(guān)于小柴胡湯的治療主要集中在慢性乙肝、酒精性肝病、脂肪肝等肝臟疾病中[11-13]，關(guān)于治療代謝相關(guān)性脂肪性肝病方面的研究甚少。本研究探討小柴胡湯加減對代謝相關(guān)性脂肪性肝病患者肝功能及胰島素抵抗的影響。結(jié)果顯示，治療后,與對照組相比,研究組臨床療效較高,研究組胸脅脹悶、郁郁微煩、身體困重、腹脹不適、時(shí)欲太息、惡心欲吐、食少納呆證候積分較低，提示采用小柴胡湯加減治療代謝相關(guān)性脂肪性肝病可降低中醫(yī)證候積分，療效明顯。

肝臟是人體重要的代謝解毒器官，脂肪肝會造成肝臟代謝功能障礙，不利于有毒物質(zhì)及時(shí)排出，影響身體各器官及系統(tǒng)功能，不利于患者康復(fù)[14]。因此，在代謝相關(guān)性脂肪性肝病患者治療中肝功能是一項(xiàng)重要的評價(jià)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，研究組治療后，γ-GT、FLI、AST、ALP、ALT水平較低，提示采用小柴胡湯加減治療代謝相關(guān)性脂肪性肝病可降低γ-GT、FLI、AST、ALP、ALT水平，減少脂肪堆積，促使肝功能恢復(fù)。其原因可能與小柴胡湯加減中藥物的現(xiàn)代藥理作用相關(guān)。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，柴胡具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗肝損傷、抗腫瘤、抗抑郁等作用[15]；黃芪具有抗病毒、抗衰老、抗癌以及增強(qiáng)機(jī)體免疫力、降血糖、護(hù)肝等作用[16]；黨參具有抗菌、保護(hù)肝臟、改善胃潰瘍、增強(qiáng)胃腸動力、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)糖脂代謝、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等作用[17]；枳實(shí)具有調(diào)節(jié)腸胃及子宮運(yùn)動、升壓、強(qiáng)心、抗氧化、消炎、抗氧化、抗菌、鎮(zhèn)痛等作用[18]；黃芩具有抗病毒、抗菌、抗氧化、調(diào)節(jié)心律失常、抗腫瘤、抗炎等功效[19]；大黃具有免疫調(diào)控、清除氧自由基、抑菌抗炎病毒、護(hù)肝等方面的藥理作用[20]。

代謝綜合征的病理學(xué)基礎(chǔ)是胰島素抵抗，其發(fā)病機(jī)制與環(huán)境等多種因素相關(guān)，最終誘發(fā)多種代謝紊亂，是多種環(huán)境因素與復(fù)雜因素共同作用形成的。而代謝綜合征在肝臟中的重要表現(xiàn)是代謝相關(guān)性脂肪性肝病，而代謝相關(guān)性脂肪性肝病的始動及中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對照組相比，研究組FBG、FINS、HOMA-IR水平較低，提示采用小柴胡湯加減治療代謝相關(guān)性脂肪性肝病可降低FBG、FINS、HOMA-IR水平，改善胰島素抵抗。

綜上所述，采用小柴胡湯加減治療代謝相關(guān)性脂肪性肝病可降低中醫(yī)證候積分，降低HOMA-IR，促使肝功能恢復(fù)，療效顯著，可在臨床應(yīng)用。