DEB-TACE在肝癌介入治療中的有效性及安全性分析

李 福 王素平 張 敏 山東省單縣東大醫(yī)院消化內(nèi)科 274300

原發(fā)性肝癌(HCC)是惡性程度較高的腫瘤之一，由于HCC早期發(fā)病時(shí)癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，失去了手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)，因而經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)成為首選的治療方式。TACE治療HCC的理論依據(jù)是經(jīng)過肝動(dòng)脈注入化療藥物，到達(dá)腫瘤部位，一方面通過栓塞腫瘤細(xì)胞的供血?jiǎng)用}使其失去養(yǎng)分來源，另一方面通過化療藥物對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死[1]。近年來，在嘗試提高TACE的療效并減低其不良反應(yīng)過程中，引進(jìn)了新技術(shù)DEB-TACE，理論是通過載藥微球系統(tǒng)延長化療藥物與腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間，并減少其釋放入血，降低副損傷，目前DEB-TACE技術(shù)已被應(yīng)用于臨床，但具體療效國內(nèi)報(bào)道較少。基于此，本文選擇傳統(tǒng)TACE法作為對照，分析DEB-TACE在治療HCC方面的效果和安全性，旨在為新技術(shù)的普及提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2020年3月我院收治的84例HCC患者為觀察對象，均經(jīng)臨床、影像學(xué)、病理確診。按治療方法不同分為觀察組和對照組，每組42例，觀察組中男30例，女12例；年齡31～67(55.3±6.1)歲；腫瘤分期：Ⅲ期 32例， Ⅳ期 10例；Child-Pugh分級：A級30例，B級12例；單發(fā)腫瘤直徑3.9～12.6(6.9±2.1)cm；肝內(nèi)轉(zhuǎn)移18例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例。對照組中男31例，女11例；年齡34～64(53.9±5.8)歲；腫瘤分期：Ⅲ期 34例， Ⅳ期 8例；Child-Pugh分級：A級32例，B級10例；單發(fā)腫瘤直徑3.2～11.7(6.5±1.7)cm；肝內(nèi)轉(zhuǎn)移17例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)病灶不能切除；肝動(dòng)脈、門靜脈未受侵襲；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；排除標(biāo)準(zhǔn)： Child-Pugh C級；癌灶占據(jù)肝臟50%以上；門體分流；無法糾正的凝血功能異常、血液??；其他重要器官功能障礙；嚴(yán)重感染；手術(shù)禁忌。

1.2 治療方法 對照組采取傳統(tǒng)TACE治療：常規(guī)Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，行腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈造影，了解腫瘤大小、形態(tài)、部位、門靜脈及腫瘤供血?jiǎng)用}情況，將化療藥物與30ml碘化油配成的混懸液，經(jīng)微導(dǎo)管超選擇置入腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞治療，待碘油沉積良好后拔管?；熕幬镞x擇：原發(fā)性肝癌均加載表柔比星50～100mg(根據(jù)60mg每體表面積的平方計(jì)算)，轉(zhuǎn)移性肝癌均加載伊立替康100mg。觀察組采用DEB-TACE技術(shù)：化療藥物及穿刺方法同對照組，將化療藥物溶解后加入CalliSpheres載藥脂微球靜置30min以上，將微導(dǎo)管超選插至腫瘤供血?jiǎng)用}， 經(jīng)導(dǎo)管以1ml/min速度緩慢注入CalliSpheres載藥脂微球與化療藥進(jìn)行栓塞，再次造影觀察腫瘤染色情況，直至染色消失后拔管加壓止血，術(shù)后常規(guī)行抗感染、保肝、對癥治療，化療周期根據(jù)病灶情況，一般間隔6～8周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較治療前及治療1個(gè)月AST、ALT、AFP、TBIL、ALB以及Child-Pugh評分；(2)比較治療前及治療1個(gè)月bFGF、VEGF水平及MVD值，MVD值檢測方法：在低倍鏡下選取三個(gè)腫瘤血管密集區(qū)，在200倍鏡下對三個(gè)區(qū)染色微血管進(jìn)行計(jì)數(shù)，取平均值；(3)疾病控制率：2個(gè)化療周期后按WHO修訂的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)統(tǒng)計(jì)完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)例數(shù)，疾病控制率=CR+PR+SD/總例數(shù)×100%；1年生存率=術(shù)后12個(gè)月存活例數(shù)/總例數(shù)×100%；(4)并發(fā)癥及不良反應(yīng)：記錄術(shù)后栓塞綜合征、腹水形成及化療藥相關(guān)不良反應(yīng)(腹痛、骨髓抑制等)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組相關(guān)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組ALT、AST、ALB水平高于治療前，AFP、TBIL水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組ALT、AFP、TBIL水平及Child-Pugh評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 兩組治療前后腫瘤血管指標(biāo)比較 治療前，兩組患者腫瘤血管指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者bFGF、VEGF水平及MVD值均顯著低于治療前及同期對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤血管指標(biāo)比較

2.3 兩組患者疾病控制率及1年生存率比較 連續(xù)化療2個(gè)周期，觀察組與對照組患者疾病控制率分別為 83.3%和61.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組與對照組1年生存率分別為53.4%和42.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者疾病控制率及1年生存率比較[n(%)]

2.4 兩組術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)比較 觀察組化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

HCC起病隱匿、病情進(jìn)展迅速、癌細(xì)胞浸潤能力強(qiáng)，是惡性程度較高的腫瘤類型之一。HCC發(fā)病早期無特異性癥狀，確診時(shí)往往已處于中晚期，單純手術(shù)切除無法達(dá)到臨床緩解，甚至多數(shù)患者已失去了手術(shù)治療機(jī)會[2]。TACE治療中晚期HCC的效果已得到臨床的廣泛認(rèn)可，目前已被列入歐洲肝病協(xié)會(EASL)和美國肝病協(xié)會(AASLD)中晚期HCC推薦治療方法[3]。

傳統(tǒng)TACE采用碘油與化療藥物混合進(jìn)行栓塞治療，碘油作為一種脂性造影劑，能夠暫時(shí)栓塞腫瘤血管，并可攜帶化療藥物與腫瘤組織密切結(jié)合，從而協(xié)助其殺滅腫瘤細(xì)胞。但存在兩個(gè)重要缺陷：首先，碘油在腫瘤實(shí)質(zhì)不均勻沉積可使局部癌細(xì)胞“逃脫”化療藥物的攻擊，成為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的“火種”[4]；其次，碘油是脂質(zhì)，運(yùn)載水溶性化療藥物會使藥物迅速釋放至全身循環(huán)系統(tǒng)，從而降低藥物的局部作用效果并加重全身不良反應(yīng)。DEB-TACE是基于傳統(tǒng)TACE的上述兩種缺陷而引進(jìn)的新技術(shù)，通過高分子材料——載藥微球加載所需劑量化療藥物，包裹吸附藥物呈微球狀，使其在循環(huán)系統(tǒng)中免遭破壞，并與細(xì)胞密切貼合，控制性的持續(xù)釋放藥物，盡量延長藥物與腫瘤作用時(shí)間并減少其釋放入血[5-6]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，HepaSphere載藥微球可顯著降低化療藥物血藥濃度，延長化療藥物反應(yīng)時(shí)間，與傳統(tǒng)TACE相比具有較高的腫瘤反應(yīng)率和安全性。國內(nèi)學(xué)者劉金采取國產(chǎn)新型CalliSpheres載藥微球載藥治療12例HCC，臨床緩解率達(dá)83.3%，1年和2年生存率分別為66.7%和41.7%[7]。

本文結(jié)果顯示，觀察組治療1個(gè)月bFGF、VEGF水平及MVD值均較治療前和對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。VEGF是高特異性血管生成因子，可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞使其增殖并重建，新生微血管形成后，bFGF又可破壞其基底膜和屏障功能，為腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件[8]，二者與MVD值在DEB-TACE術(shù)后顯著降低，說明CalliSpheres載藥微球聯(lián)合TACE通過抑制bFGF和VEGF表達(dá)、降低腫瘤微血管密度、進(jìn)一步減少癌細(xì)胞血供的方式殺傷腫瘤細(xì)胞，且一定程度的抑制其轉(zhuǎn)移。觀察組治療1個(gè)月血清肝酶、白蛋白、膽紅素、腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)較治療前和對照組均有不同程度的改善，2個(gè)化療周期臨床控制率高達(dá)83.3%，高于對照組的61.9%，進(jìn)一步證實(shí)了DEB-TACE殺傷腫瘤細(xì)胞的效果優(yōu)于傳統(tǒng)TACE。但兩組患者的1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明栓塞術(shù)雖然可以短期抑制腫瘤細(xì)胞生長，但對遠(yuǎn)期腫瘤復(fù)發(fā)的作用不大，這也是TACE不能代替手術(shù)切除作為HCC的首選治療方法的主要原因[9]。除了臨床控制率方面，與傳統(tǒng)TACE相比，DEB-TACE另一項(xiàng)優(yōu)勢是藥物不良反應(yīng)方面。本文中觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與載藥微球控制下，外周循環(huán)血藥濃度降低有關(guān)。根據(jù)載藥微球的超選擇特性，術(shù)中應(yīng)注意選擇腫瘤直接供血?jiǎng)用}，避免正常供血?jiǎng)用}的誤栓造成肝細(xì)胞副損傷[10]。

綜上所述，CalliSpheres 載藥微球聯(lián)合TACE治療HCC能提高臨床緩解率，減少化療藥物不良反應(yīng)，具有推廣價(jià)值。