sCD146和NT-proBNP在腹膜透析患者水負(fù)荷評(píng)估中的作用*

楊 林 王佩佩 李阿芳 張 蓓 竇艷娜

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1 小兒外科 2 腎臟內(nèi)科，河南省鄭州市 450000

腹膜透析(Peritoneal dialysis,PD)是終末期腎臟病(End stage renal disease,ESRD)患者替代治療的方法之一。腹膜透析治療具有相對(duì)安全方便、可居家治療、保護(hù)血管資源的優(yōu)點(diǎn)[1]。然而，容量超負(fù)荷在PD患者中普遍存在，比例為70.8%～87.5%，此與PD患者殘余腎功能喪失、左心室肥厚、心血管事件和死亡相關(guān)[2-4]。

CD146是1987發(fā)現(xiàn)的一種存在人類黑色素細(xì)胞瘤細(xì)胞瘤中的一種黏附分子，存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間連接部分，可以控制血管的滲透性和完整性。其可溶性形式CD146(soluble CD146)來自CD146細(xì)胞脫落的細(xì)胞外部分。目前已有許多研究表明，sCD146是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志，也是體循環(huán)淤血的生物標(biāo)志[5-6]。目前鮮有sCD146與PD患者容量負(fù)荷關(guān)系的研究。氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)是心室拉伸或缺血時(shí)釋放的一種生物標(biāo)記物，在終末期腎臟病患者中，NT-proBNP>15 000pg/ml可使心血管死亡率增加5.95倍[7]。Carlo C等在68例PD患者中發(fā)現(xiàn)，BNP與PD患者的水負(fù)荷狀態(tài)相關(guān)，但Carlos AG的研究發(fā)現(xiàn)BNP與PD患者的臨床水負(fù)荷狀態(tài)并沒有很好的相關(guān)性[8-9]。因此，NT-proBNP在評(píng)估透析患者水負(fù)荷的狀態(tài)中是否有效仍存在爭(zhēng)議。

筆者使用生物電阻抗法測(cè)定PD患者的容量負(fù)荷狀態(tài)，同時(shí)測(cè)定sCD146和NT-proBNP水平，評(píng)估這兩個(gè)生物標(biāo)志物在腹膜透析患者水負(fù)荷狀態(tài)中的作用。報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究采用橫斷面研究，篩選2018年9月—2019年6月我院住院復(fù)查的規(guī)律PD患者48例，設(shè)為PD組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)規(guī)律持續(xù)非臥床腹膜透析(CAPD)3個(gè)月以上；(3)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近1周內(nèi)急性疾病發(fā)作史，合并腫瘤及其他自身免疫疾病；(2) 截肢、體內(nèi)有金屬植入物。另外納入健康人30例作為對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)健康體檢結(jié)果未見異常者；(3)簽署知情同意書。本研究通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：2018-KY-36)。兩組在男性比例(60.0% VS 52.1%，P>0.05)、年齡[(44.2±11.6)歲 VS (47.6±10.2)歲,P>0.05]和體重指數(shù)(BMI)[(24.9±4.3) VS (23.5±4.6),P>0.05]方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 收集資料 收集PD組患者檢驗(yàn)資料，如血尿素氮(Blood urine nitrogen,BUN)、肌酐(Creatinine,Cr)、估計(jì)的腎小球?yàn)V過率(eGFR)、NT-proBNP、血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)、白細(xì)胞(White blood cells，WBC)、紅細(xì)胞分布寬度(Red blood cell distribution width，RDW)、白蛋白、尿量等。

1.3 電阻抗測(cè)量和血標(biāo)本收集 對(duì)照組：使用Xitro4200多頻生物電阻抗儀和電極片全身法測(cè)量晨起空腹時(shí)50kHz下的電阻、電抗，測(cè)量身高與體重，經(jīng)肘靜脈抽血用于檢測(cè)sCD146濃度和NT-proBNP濃度，以及其他檢驗(yàn)指標(biāo)測(cè)量。PD組患者：早晨8點(diǎn)放空腹透液后保持干腹并禁止飲食，4h后測(cè)量身高、體重與電阻抗，抽取肘靜脈血(用于檢測(cè)sCD146濃度、NT-proBNP濃度以及其他檢驗(yàn)指標(biāo))，之后開始行持續(xù)不臥床腹膜透析，腹透液留腹4h后放空，再次測(cè)量透后體重與電阻抗，抽血待測(cè)并記錄超濾量、目前每日尿量。所有抽取的血液標(biāo)本4℃條件下及時(shí)運(yùn)送至我院生物樣本庫中心，低溫離心取血漿儲(chǔ)存于-80℃冰箱中。

1.4 計(jì)算容量負(fù)荷 依據(jù)文獻(xiàn)中的公式[10-11]計(jì)算身體總水量(Total body water,TBW)、細(xì)胞外液量(Extracellular fluid volume,ECV)、細(xì)胞內(nèi)液量(Intracellular fluid volume,ECV)和體內(nèi)多余水量(Mexf)。Mexf的正常值為-1L～+1L，PD組患者被分為水負(fù)荷過多組(Mexf≥+1L)、水負(fù)荷正常組(-1L≤Mexf<+1L)和水負(fù)荷過少組(Mexf<-1L)。

1.5 血漿sCD146濃度和NT-proBNP檢測(cè) 采用人sCD146試劑盒(法國(guó)Biocytex公司)，在我院中心實(shí)驗(yàn)室使用ELISA法測(cè)sCD146濃度的血漿濃度；在我院心內(nèi)實(shí)驗(yàn)室使用ELISA法測(cè)定血漿NT-proBNP濃度，使用氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑盒(電化學(xué)發(fā)光法，羅氏診斷公司)。

2 結(jié)果

2.1 PD組與對(duì)照組sCD146、NT-proBNP水平比較 PD組的sCD146水平[(612.5±271.6)ng/ml VS (443.0±93.6)ng/ml,P<0.05]和NT-proBNP水平[17 836.5(5 608.5,35 000.0)pg/ml VS 22.0(12.5,67.0)pg/ml，P<0.05]明顯高于正常組，PD組的血白蛋白水平明顯低于正常組[32.4(29.4,35.9)g/L VS 48.10(45.5,49.9)g/L,P<0.05]。

2.2 PD組中不同水負(fù)荷狀態(tài)亞組的臨床指標(biāo)分析 在PD組中，水負(fù)荷過多組有36例(75%)，水負(fù)荷正常組有12例(25%)，無水負(fù)荷過少患者。與水負(fù)荷正常組相比，水負(fù)荷過多組患者血漿sCD146水平有升高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。水負(fù)荷過多組患者的透析齡低于水負(fù)荷正常組(P<0.05)。水負(fù)荷過多組患者的NT-proBNP水平、血肌酐和體內(nèi)多余水明顯高于水負(fù)荷正常組(P<0.05)；電阻明顯低于水負(fù)荷正常組(P<0.05)。而兩組之間性別比例、年齡、體重指數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、血鉀、血磷、PTH、收縮壓、電抗、ECV、ICV、TBW指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05)。見表1。

表1 兩組腹膜透析患者一般資料及臨床指標(biāo)比較

2.3 PD患者sCD146水平和NT-proBNP對(duì)診斷水負(fù)荷狀態(tài)的ROC曲線分析 PD患者的sCD146、NT-proBNP水平對(duì)診斷PD患者水負(fù)荷過多的曲線下面積(AUC)0.63(95%CI 0.46～0.80,P<0.05),0.74(95%CI 0.57～0.92,P<0.05)，見圖1、2。sCD146的最佳截?cái)嘀禐?20.8ng/ml (敏感性36.1%, 特異性91.7%),NT-proBNP的最佳截?cái)嘀禐?2 852pg/ml(敏感性69.4%, 特異性75.0%)。

圖1 sCD146水平對(duì)PD患者診斷水負(fù)荷狀態(tài)的ROC曲線分析

圖2 NT-proBNP對(duì)PD患者診斷水負(fù)荷狀態(tài)的ROC曲線分析

2.4 PD患者血漿sCD146和NT-proBNP水平與臨床檢驗(yàn)指標(biāo)的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示，PD患者血漿sCD146水平與年齡、血肌酐和高密度脂蛋白正相關(guān)，與尿量、eGFR、血白蛋白和血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)。但是血sCD146濃度與水負(fù)荷狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)ECV、TBW和Mexf均沒有明顯相關(guān)性(P>0.05) 。NT-proBNP水平與ECV、Mexf、血肌酐中度正相關(guān)，與透析齡輕度正相關(guān)；與電阻、白蛋白和血紅蛋白呈負(fù)相關(guān) (P<0.05)。見表2。

表2 PD患者血漿sCD146和NT-proBNP水平與臨床檢驗(yàn)指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

本研究中，水負(fù)荷超載的PD患者比例達(dá)75%，存在顯性水腫的患者有63%，此研究與既往研究一致，2017年Bernardo等人對(duì)發(fā)生PD的患者進(jìn)行基線和1年隨訪評(píng)估的關(guān)于水負(fù)荷狀態(tài)的前瞻性觀察研究，61例患者納入基線評(píng)估，其中19例進(jìn)行了1年隨訪評(píng)估,67.2%為液體超載[12]?？梢娙萘抗芾砬芳言赑D患者中普遍存在。

與正常人相比，PD患者的sCD146濃度高于正常人，與以往研究一致[13-14]，可能與ESRD透析患者體內(nèi)慢性微炎癥狀態(tài)且存在內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。

PD患者的血白蛋白水平低于正常人，低白蛋白血癥在PD中發(fā)生率為66.7%，一方面，這可能由于PD患者存在一定的殘腎功能, 蛋白隨尿液流失一部分，而且部分血清蛋白也會(huì)隨著腹透液流失[15]；另一方面，這可能與患者長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，而低蛋白血癥又會(huì)導(dǎo)致PD患者容量超載[16]，高容量狀態(tài)或容量負(fù)荷增加是低白蛋白血癥發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一[17],可見低蛋白血癥與容量負(fù)荷超載兩者相互影響。

本研究發(fā)現(xiàn)水負(fù)荷過多組的PD患者的sCD146水平比水負(fù)荷正常組有升高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而NT-ProBNP水平確明顯高于水負(fù)荷正常組，而且sCD146、NT-proBNP濃度對(duì)診斷PD患者水負(fù)荷過多的曲線下面積(AUC)分別是0.63(95%CI 0.46～0.80,P<0.05)和0.74(95%CI 0.57～0.92,P<0.05)?？梢钥吹?，sCD146水平在PD患者水負(fù)荷評(píng)估中的AUC面積0.63與既往的血液透析患者的研究結(jié)果也基本一致，我課題組為0.78[12]，MattiaArrigo等的AUC面積為0.72[18]，說明sCD146水平可以評(píng)估腹透患者的水負(fù)荷狀態(tài)。但是其AUC面積低于NT-ProBNP水平，說明NT-proBNP水平在PD患者水負(fù)荷狀態(tài)評(píng)估中有更好的敏感性，但特異性基本一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的血漿sCD146水平與血白蛋白呈負(fù)相關(guān)，這在以往研究中未見相似報(bào)道。根據(jù)既往文獻(xiàn)，低白蛋白血癥是營(yíng)養(yǎng)不良—炎癥—?jiǎng)用}硬化綜合征發(fā)生的相關(guān)因素[19]，有文獻(xiàn)證實(shí)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清sCD146水平明顯高于健康對(duì)照者, sCD146促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[20]，早在2013年就有學(xué)者指出sCD146水平可用于早期識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化的高危1型糖尿病患者[21]。因此本研究中，筆者推測(cè)低白蛋白血癥的存在有可能促進(jìn)了PD患者動(dòng)脈硬化，進(jìn)而使sCD146水平升高。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)PD前后血漿sCD146與目前尿量均有較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)性，這表明殘余腎功能較好的患者sCD146更低。

本研究還表明，PD患者的血漿NT-proBNP濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人，與既往研究一致[22]。進(jìn)一步分析了血漿NT-proBNP濃度與容量負(fù)荷和臨床指標(biāo)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血漿NT-proBNP濃度與ECV和Mexf呈正相關(guān)，而與eGFR具有較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)性，這與既往研究一致[23]，提示在CAPD中，NT-proBNP與患者水負(fù)荷具有相關(guān)性。當(dāng)殘余腎功能下降、每日尿量減少時(shí)，水分排出障礙，患者水負(fù)荷增加，進(jìn)而使NT-proBNP的水平升高。

總之，sCD146可以在腹膜透析患者水負(fù)荷狀態(tài)的評(píng)估中發(fā)揮一定作用，而NT-proBNP與患者體內(nèi)多余水量則有較強(qiáng)的相關(guān)性，提示在CAPD患者中，NT-proBNP或許是PD患者評(píng)估容量負(fù)荷更良好的指標(biāo)，為臨床評(píng)估容量負(fù)荷提供參考。本研究也有一些不足之處。本研究是單中心的橫斷面研究，未進(jìn)行多中心驗(yàn)證。