D-二聚體水平與STEMI患者PCI術(shù)后STR的相關(guān)性研究*

徐燁華 徐清斌 馬 萍 仇玉民

1 寧夏中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 寧夏第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，寧夏銀川市 750001； 2 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心內(nèi)科

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous coronary artery intervention，PCI)顯著提高了STEMI患者罪犯血管開通率，然而仍有部分患者存在罪犯冠狀動(dòng)脈開通后出現(xiàn)缺血、心肌灌注不良表現(xiàn)，影響心肌功能恢復(fù)，稱為慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(No reflow phenomenon，NR)。缺血—再灌注損傷、血栓栓塞及微循環(huán)損傷的個(gè)體易感性是NR的主要機(jī)制[1]。既往研究顯示NR與血栓高負(fù)荷相關(guān)[2]，而D-二聚體(D-dimer，D-D)作為高凝狀態(tài)的生物標(biāo)記物之一，在臨床上與多種心腦血管疾病密切相關(guān)。目前雖然有多項(xiàng)研究顯示D-二聚體可以作為PCI術(shù)中NR的預(yù)測(cè)因子[3-5]，但仍存在較多爭(zhēng)議。在行直接PCI術(shù)的STEMI患者中，部分患者表現(xiàn)為冠脈內(nèi)血栓高負(fù)荷狀態(tài)甚至存在術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，術(shù)前D-二聚體水平在此類患者的研究仍較少。本文探討STEMI患者PCI術(shù)前D-二聚體與PCI術(shù)后心電圖STR及冠狀動(dòng)脈血栓抽吸物成分的相關(guān)性，以提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選寧夏醫(yī)科大學(xué)心腦血管病醫(yī)院2017年10月—2018年10月行PCI術(shù)并行血栓抽吸術(shù)的STEMI患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：STEMI患者胸痛時(shí)間<12h或在36h內(nèi)胸痛持續(xù)不緩解，或合并存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；TIMI 血流0～1級(jí)或2～3級(jí)存在明顯高血栓負(fù)荷；經(jīng)抽吸導(dǎo)管行血栓抽吸術(shù)并獲取血栓或血栓斑塊物質(zhì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：左束支傳導(dǎo)阻滯、缺血時(shí)間>36h、溶栓術(shù)后、急診行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、心源性休克或術(shù)中死亡。入選患者了解研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書。本試驗(yàn)經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)心腦血管病醫(yī)院倫理委員會(huì)嚴(yán)格審批。

1.2 研究方法 所有患者入急診時(shí)取肘靜脈血測(cè)得血清D-二聚體、肌鈣蛋白I(cTNI)、磷酸肌酸激酶同工酶(CKMB)、肌酐(Cr)水平。完成術(shù)前和術(shù)后90min的12或18導(dǎo)聯(lián)體表心電圖，以J點(diǎn)后0.06s為基準(zhǔn)，并評(píng)估對(duì)比患者術(shù)后90min與術(shù)前心電圖，記錄ST段回落情況，統(tǒng)計(jì)ST段回落率(STR)。PCI術(shù)前服用阿司匹林腸溶片 300mg、替格瑞洛180mg或氯吡格雷300mg/600mg，術(shù)中常規(guī)應(yīng)用普通肝素70～100U/kg。根據(jù)患者情況選擇合適的血栓抽吸導(dǎo)管行血栓抽吸治療。

血栓抽吸物立即置于4%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋。每個(gè)標(biāo)本連續(xù)切成3μm厚度的薄片。進(jìn)行蘇木素—伊紅(HE)染色，血型糖蛋白A抗體及CD62P抗體免疫組化染色。免疫組化染色應(yīng)用Image Pro Plus 6.0進(jìn)行半定量分析。冠狀動(dòng)脈血流的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)TIMI血流分級(jí)。并統(tǒng)計(jì)術(shù)后發(fā)生的心血管事件。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料比較 所有入選患者其術(shù)后心肌血流灌注指標(biāo)TIMI血流均≥3級(jí)。所有患者按術(shù)前D-二聚體水平四分位數(shù)間距分為四組，即D-D≤0.150mg/L(n=12)、D-D 0.150～0.335mg/L(不含0.150mg/L,n=11)、D-D 0.335～0.750mg/L(不含0.335mg/L，n=12)、D-D>0.750mg/L(n=11)。四組間基礎(chǔ)臨床資料及冠心病危險(xiǎn)因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，發(fā)生的心血管事件(主要表現(xiàn)為急性心肌梗死、急性左心衰竭、心律失常)在組間有顯著性差異，且D-D≤0.150mg/L組發(fā)生率顯著低于D-D 0.335～0.750mg/L組(P=0.012)。見表1。

表1 四組患者臨床基本資料的比較

2.2 四組間抽吸血栓的病理結(jié)果比較 免疫組化定量分析抗體陽(yáng)性區(qū)域所占圖片總面積的百分比，研究發(fā)現(xiàn)D-D>0.750mg/L組血型糖蛋白A面積占比及CD62P面積占比顯著高于D-D≤0.150mg/L組(P<0.05)。D-D 0.335～0.750mg/L組中CD62P面積占比低于D-D>0.750mg/L組(P<0.05)。血型糖蛋白A與CD62P面積比在三組間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見表2。

表2 四組血栓抽吸物免疫組化結(jié)果比較

2.3 不同STR組間術(shù)前血清D-二聚體水平、發(fā)生心血管事件的比較 按照術(shù)前及術(shù)后心電圖ST段回落(STR)幅度將患者分為三組，即STR<30%組即無(wú)ST段回落組(n=17)、STR 30%～70%組即部分ST段回落組(n=15)、STR>70%組即完全ST段回落組(n=14)。三組間患者發(fā)生心血管事件的概率有顯著性差異(P=0.024)，且在STR<30%組、STR 30%～70%組的發(fā)生率顯著高于STR>70%組(P<0.05)。術(shù)前D-二聚體水平在STR<30%組顯著高于STR 30%～70%組、STR>70%組(P<0.05)。見表3。

Cutoff值將人群分為PCI術(shù)后心肌灌注不足的高危組及非高危組。高危組定義為D-二聚體水平≥0.835mg/L，其余人群均定義為非高危組。研究結(jié)果顯示，高危組STR<30%即無(wú)ST段回落發(fā)生率為81.8%，STR 30%～70%即部分ST段回落發(fā)生率為18.2%，STR>70%即完全回落發(fā)生率為0.0%。

2.4 以STR<30%作為PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈組灌注不足標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行ROC曲線分析 ROC曲線顯示，術(shù)前D-二聚體對(duì)于本研究受試人群行直接PCI治療術(shù)后發(fā)生心肌灌注不足現(xiàn)象具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[STR<30%時(shí)ROC曲線下面積(AUC)=0.767，95%CI 0.622～0.912，P=0.003]。根據(jù)D-二聚體ROC曲線計(jì)算相應(yīng)的Cutoff值，以STR<30%評(píng)估心肌灌注不足指標(biāo)時(shí)，D-二聚體臨界值為0.835mg/L,靈敏度0.52，特異度0.93。見圖1。筆者利用以STR<30%評(píng)估心肌灌注不足指標(biāo)時(shí)，D-二聚體臨界值為0.835mg/L, 靈敏度0.52，特異度0.93

圖1 術(shù)前D-二聚體預(yù)測(cè)PCI術(shù)后心肌灌注不足的ROC曲線

3 討論

在行直接PCI的STEMI患者中，術(shù)前血漿D-二聚體水平在冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓高負(fù)荷及PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的研究較少。本研究顯示，在滿足血栓抽吸條件的STEMI患者中，術(shù)前D-二聚體水平>0.835mg/L發(fā)生PCI術(shù)后ST段無(wú)回落現(xiàn)象顯著升高，術(shù)前D-二聚體水平>0.150mg/L的患者PCI術(shù)后心血管事件發(fā)生比率增高，且冠狀動(dòng)脈血栓抽吸物中紅細(xì)胞及血小板含量增高。在PCI術(shù)后部分ST回落及無(wú)ST回落的患者與完全ST回落的患者相比，術(shù)前D-二聚體水平顯著升高。提示術(shù)前D-二聚體水平有助于評(píng)估PCI術(shù)后心肌灌注不足現(xiàn)象，對(duì)PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流可能有預(yù)測(cè)意義。

D-二聚體是凝血過(guò)程中交聯(lián)的纖維蛋白經(jīng)纖維溶解酶降解所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，是反映血栓形成及活性的重要指標(biāo)。外周血中升高的D-二聚體水平間接反映了體內(nèi)高凝狀態(tài)及血栓高負(fù)荷狀態(tài)。既往研究顯示[6]，D-二聚體越高，慢/無(wú)復(fù)流發(fā)生率越高，根據(jù)D-二聚體的ROC曲線計(jì)算相應(yīng)的臨界值為0.55mg/L。張衛(wèi)君等研究顯示[5]，術(shù)前血漿D-二聚體水平是急性STEMI患者PCI術(shù)中無(wú)復(fù)流發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，臨界值為0.435mg/L。本研究入選患者術(shù)后TIMI血流均≥3級(jí)，雖然未達(dá)到無(wú)復(fù)流定義[7]，但是AMI患者心電圖ST的改變反映的是心肌的血流狀態(tài)而不是心外膜血管血流的變化[8]。既往多項(xiàng)研究[9-11]提示不完全STR與STEMI患者再灌注治療后30d心血管死亡率、再住院率、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭等主要心血管事件增加相關(guān)。近期研究顯示[12]成功PCI術(shù)后且LVEF>50%的STEMI患者不完全STR組由于心衰引起的再住院率升高，并且是30d主要心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，STR反應(yīng)心肌灌注情況比心外膜血管血流提供更多的評(píng)估信息。本研究顯示術(shù)前血漿D-二聚體水平與PCI術(shù)后STR相關(guān)，術(shù)前D-二聚體水平升高，發(fā)生無(wú)STR現(xiàn)象顯著升高，根據(jù)D-二聚體ROC曲線計(jì)算相應(yīng)的Cutoff值，以STR<30%評(píng)估心肌灌注不足指標(biāo)時(shí)，D-二聚體AUC=0.767，臨界值為0.835mg/L, 靈敏度0.52，特異度0.93。術(shù)前D-二聚體水平≤0.150mg/L的患者PCI術(shù)后心血管事件發(fā)生比率明顯降低，術(shù)前D-二聚體水平>0.750mg/L冠狀動(dòng)脈血栓抽吸物中紅細(xì)胞及血小板含量顯著增高。提示術(shù)前D-二聚體水平可反映STEMI患者直接PCI后心肌灌注狀態(tài)，有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。近期一項(xiàng)回顧性研究顯示[13]，經(jīng)PCI治療的ACS患者，D-二聚體水平升高是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并在結(jié)合臨床風(fēng)險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分時(shí)提供了更多的預(yù)后價(jià)值，并且根據(jù)D-二聚體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層有可能區(qū)分出具有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)的ACS-PCI患者。根據(jù)STEMI患者PCI術(shù)前血清D-二聚體水平分層，高入院D-二聚體水平與住院心血管死亡率和6個(gè)月全因死亡率增加有關(guān)[14]。在PCI術(shù)后的AMI患者中，在糾正混雜因子后D-二聚體水平的升高可以預(yù)測(cè)主要心血管事件，但不能預(yù)測(cè)死亡率[4]。本研究結(jié)果與既往結(jié)果有相似之處。

由于AMI患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂程度及冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成范圍相對(duì)較小，且受多種因素干擾，D-二聚體在AMI中的預(yù)測(cè)價(jià)值受到影響[15]。在本試驗(yàn)中D-D>0.750mg/L時(shí)冠狀動(dòng)抽吸血栓中紅細(xì)胞及血小板含量顯著升高，但是在心血管不良事件中，D-D>0.150mg/L時(shí)即明顯增加。提示外周血中D-二聚體水平與血栓形成的程度存在相關(guān)性。但是D-二聚體臨床因素諸多，因此在臨床評(píng)估中仍有諸多爭(zhēng)議，但是其價(jià)值在于可以幫助臨床醫(yī)生識(shí)別AMI患者中的高危人群，以便給予強(qiáng)化治療。本研究的不足之處在于用于評(píng)估心肌灌注的指標(biāo)仍缺乏客觀性，此外樣本量少，對(duì)于其預(yù)測(cè)能力有限，亦需更深入的研究分析和探討。