湖北省輸入性皮膚利什曼病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 萌 高利昆 童永清 江 珊

1潛江市中心醫(yī)院皮膚科，潛江，433100；2武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢，430060

皮膚利什曼病(cutaneous leishmaniasis)是由利什曼原蟲感染所致的皮膚寄生蟲病，主要發(fā)生于中東、印度、地中海沿岸及我國(guó)新疆地區(qū)。利什曼病在全球98個(gè)國(guó)家和地區(qū)流行，我國(guó)的利什曼病以內(nèi)臟利什曼病為主，皮膚利什曼病有散發(fā)的報(bào)道。由于移民、旅游、經(jīng)濟(jì)交流及勞務(wù)輸出等原因，我國(guó)病例主要以國(guó)外疫區(qū)輸入為主?，F(xiàn)報(bào)道一例輸入性皮膚利什曼病，經(jīng)過(guò)口服氟康唑膠囊治療后痊愈。

1 臨床資料

患者，男，37歲。因“左小腿皮疹4周”于2021年1月13日來(lái)我院就診?；颊咦?019年12月至2020年9月于伊拉克工作，職業(yè)為工程師，在伊拉克期間主要從事室內(nèi)工作，每日少量戶外運(yùn)動(dòng)，有蚊蟲叮咬史?；颊咴V2020年12月中旬起，無(wú)明顯誘因左小腿屈側(cè)出現(xiàn)數(shù)個(gè)紅疹，伴輕度瘙癢，于外院就診考慮“濕疹”，給予軟膏(具體不詳)外用，皮疹無(wú)明顯消退，逐漸增大伴局部皮膚破潰，有輕壓痛?；颊呒韧w健，體格檢查：各系統(tǒng)檢查無(wú)異常。皮膚科情況：左小腿屈側(cè)見(jiàn)3個(gè)大小不等鮮紅色斑塊，中央見(jiàn)淺潰瘍面，上覆淡黃色分泌物，輕壓痛(圖1)。未觸及明顯淺表淋巴結(jié)腫大。

圖1 左小腿屈側(cè)見(jiàn)3個(gè)大小不等鮮紅色斑塊，中央見(jiàn)淺潰瘍面 圖2 真皮層顯著慢性炎癥及大量空泡狀組織細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)。大量的組織細(xì)胞內(nèi)充滿球形直徑約2～4 μm的無(wú)鞭毛體(HE,×40) 圖3 Giemsa染色顯示組織細(xì)胞內(nèi)充滿大量的無(wú)鞭毛體。無(wú)鞭毛體具有薄的細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)呈淡藍(lán)色、球形核和桿狀動(dòng)質(zhì)體(Giemsa染色，×100)

實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿常規(guī)、肝腎功能未見(jiàn)明顯異常；肺部CT示：右肺小結(jié)節(jié)，考慮結(jié)核鈣化灶。

皮損組織病理示：鏡下見(jiàn)皮膚潰瘍形成，真皮層小血管旁及皮膚附屬器周圍多處散在小灶狀微膿腫形成，伴大量淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)直徑2～4 μm嗜堿性圓形小體，無(wú)多核巨細(xì)胞及干酪樣壞死等典型肉芽腫改變，結(jié)合臨床傾向考慮利什曼原蟲病(圖2)。免疫組化結(jié)果示：CD30(散在少數(shù)+)；原位雜交EBER(-)；特殊染色結(jié)果顯示：PAS(-)；六胺銀(-)；抗酸(-)；Giemsa染色顯示組織細(xì)胞內(nèi)充滿大量的無(wú)鞭毛體。無(wú)鞭毛體具有薄的細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)呈淡藍(lán)色、球形核和桿狀動(dòng)質(zhì)體(圖3)。

分子生物學(xué)檢查：取患者皮損，用利什曼原蟲屬特異性引物擴(kuò)增ITS1區(qū)域核酸片段進(jìn)行Sanger法測(cè)序，結(jié)果顯示擴(kuò)增ITS1序列片段約300 bp(圖4a)，Sanger法測(cè)序峰值清晰(圖4b)，在GeneBank數(shù)據(jù)庫(kù)中比對(duì)該序列為MHOM/IR/Bam3基因，片段序列與碩大利什曼原蟲(L major)相應(yīng)序列(Genebank序列號(hào)：JX289847.1)同源性為98%(圖4c)。

4a:PCR擴(kuò)增ITS1區(qū)域，GAPDH為人內(nèi)參基因片段；4b:所擴(kuò)增片段測(cè)序結(jié)果；4c:測(cè)序序列在GeneBank核酸數(shù)據(jù)庫(kù)中比對(duì)結(jié)果，比對(duì)顯示給序列與ITS1區(qū)域的轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)1和5.8S核糖體RNA之間的MHOM/IR/Bam3基因98%同源，為利什曼原蟲

根據(jù)患者疫區(qū)居住史、臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)檢查及PCR結(jié)果，診斷為：皮膚利什曼病。

治療：因銻劑難以獲取，及患者考慮銻劑治療有較多的毒副作用，患者拒絕使用銻劑治療。經(jīng)充分溝通后，患者選擇特比萘芬片 250 mg 日1次口服治療。6周后左腿部皮疹無(wú)明顯變化。停用特比萘芬片，改為口服氟康唑膠囊150 mg，2次/日，共8周。皮疹消退，局部遺留瘢痕。未發(fā)生明顯藥物不良反應(yīng)，隨訪半年皮損無(wú)復(fù)發(fā)。

2 文獻(xiàn)回顧

以“皮膚利什曼病”、“皮膚黑熱病”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊網(wǎng)中2000年至今文獻(xiàn)，排除非輸入性病例、重復(fù)病例和內(nèi)臟利什曼病的患者，共19篇報(bào)道，患者31例(表1)。

表1 2000-至今 我國(guó)報(bào)道的皮膚利什曼病輸入性患者匯總

續(xù)表

一般特征：男30例， 女1例；年齡19～69歲。共有31例患者。所有患者均有國(guó)外旅居史。其中旅居地為西亞國(guó)家的有11例(伊拉克4例，伊朗2例、也門2例、沙特1例，阿富汗1例，敘利亞1例)，南亞國(guó)家的有7例(巴基斯坦7例)，中亞國(guó)家7例(烏茲別克斯坦7例)，東南亞國(guó)家1例(緬甸1例)，非洲國(guó)家4例(阿爾及利亞1例、尼日利亞1例、埃及1例、北非1例)，南美洲1例(蘇里南1例)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：在報(bào)道31例患者中，皮膚組織病理提示細(xì)胞內(nèi)外見(jiàn)圓形或卵圓形嗜堿性小體(利-杜小體)者有19例。Giemsa染色見(jiàn)紫紅色或紅色顆粒者有12例。皮損組織通過(guò)Nicolle-Novy-MacNeal培養(yǎng)基培養(yǎng)后經(jīng)PCR發(fā)現(xiàn)病原體者有3例，皮損組織直接PCR發(fā)現(xiàn)病原體者5例，其中明確為碩大利什曼原蟲者7例，杜氏利什曼原蟲1例。

治療與轉(zhuǎn)歸：有21例采用了銻劑治療，好轉(zhuǎn)及治愈18例(85.71%)；有5例采用抗真菌藥物口服治療，其中4例是伊曲康唑治療效果欠佳，后聯(lián)合銻劑治療后，1例給予特比萘芬口服聯(lián)合咪喹莫特乳膏外搽后治愈；1例給予阿奇霉素治療后好轉(zhuǎn)；2例中藥治療；1例氨苯砜加克拉霉素口服治療無(wú)效，調(diào)整為氨苯砜加腸蟲清口服治愈；1例氨苯砜加克拉霉素口服治愈；1例治療方案不詳。

3 討論

利氏曼病為利什曼原蟲感染引起的人畜共患疾病，利什曼原蟲為細(xì)胞內(nèi)寄生蟲，一生需要2個(gè)宿主，即昆蟲白蛉和哺乳動(dòng)物(如人、犬類及嚙齒動(dòng)物)。它有兩種不同形態(tài)，即無(wú)鞭毛體和前鞭毛體。有超過(guò)20種利什曼原蟲與人類感染相關(guān)，不同種類的原蟲導(dǎo)致不同的臨床癥狀，可分為三種臨床類型：皮膚利什曼病、黏膜皮膚利什曼病及內(nèi)臟利什曼病。皮膚利什曼病在全世界70多個(gè)國(guó)家流行，90%的病例發(fā)生在阿富汗、阿爾及利亞、巴西、巴基斯坦、秘魯、沙特阿拉伯和敘利亞。在我國(guó)，新疆克拉瑪依地區(qū)有流行報(bào)道，而其他地區(qū)僅有少量散發(fā)報(bào)道，且多是有疫區(qū)旅居史的輸入性病例。自2000年起，國(guó)內(nèi)共有31例輸入性皮膚利什曼病的相關(guān)報(bào)道，其中大部分來(lái)自西亞、南亞及中亞等疫區(qū)。本例患者也曾在伊拉克工作過(guò)，是湖北地區(qū)首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道的輸入性皮膚利什曼病。

任何種類的利什曼原蟲感染均可引起皮膚利什曼病，大多數(shù)患者感染后并無(wú)癥狀，潛伏期(2周～3個(gè)月)后在白蛉叮咬處出現(xiàn)瘙癢性紅斑，隨后形成丘疹，2周～6個(gè)月內(nèi)逐漸形成潰瘍，此為典型的局限性皮膚利什曼病。這種潰瘍通常在超過(guò)3～18個(gè)月后可以自愈，其自愈時(shí)間根據(jù)利什曼原蟲的種類不同而有差異，如碩大利什曼原蟲(L.major)大約需要2～6個(gè)月，墨西哥利什曼原蟲(L.mexicana)需要3～9個(gè)月，熱帶利什曼原蟲(L.tropica)需要6～15個(gè)月。但有超過(guò)10%的病例病情會(huì)逐漸進(jìn)展，變成慢性，且癥狀更為嚴(yán)重[20]。

皮膚利什曼病的診斷主要根據(jù)流行病學(xué)、典型皮損及實(shí)驗(yàn)室檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查包括組織培養(yǎng)、PCR 檢測(cè)及皮膚組織病理學(xué)檢查。典型的組織病理改變?yōu)楦腥拘匀庋磕[模式，真皮內(nèi)見(jiàn)彌漫性混合細(xì)胞炎癥，包括淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞及多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞胞質(zhì)豐富、淡染，多數(shù)細(xì)胞胞質(zhì)中和間質(zhì)內(nèi)見(jiàn)到大量圓形或卵圓形嗜堿性小體(無(wú)鞭毛體)。Giemsa染色呈紫色顆粒狀。其它方法還有Nicolle-Novy-MacNeal(NNN)培養(yǎng)基培養(yǎng)和PCR分子生物學(xué)檢查。本例患者在皮膚病理提示可能考慮皮膚利什曼病后，采用PCR的方法最終明確病原體為碩大利什曼原蟲。本病在流行區(qū)診斷不難。但在非流行區(qū)，容易出現(xiàn)漏診或誤診。臨床上應(yīng)與孢子絲菌病、麻風(fēng)、皮膚結(jié)核、結(jié)節(jié)性梅毒疹、結(jié)節(jié)病等相鑒別[21]。

雖然皮膚利什曼病有自限性，但治療可以加速治愈，減少疤痕，并可防止寄生蟲進(jìn)一步播散或復(fù)發(fā)。對(duì)于持續(xù)性(>6個(gè)月)、多發(fā)性或大的病灶，以及關(guān)節(jié)或面部的病灶通常需要積極治療。目前五價(jià)銻劑仍為一線療法。世衛(wèi)組織建議使用五價(jià)銻藥物(即葡萄糖酸銻鈉或葡甲胺銻)治療皮膚利什曼病，每天20 mg/kg，連續(xù)20～28天[22]。銻劑治療的副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、血細(xì)胞減少等，可治療所有類型的利什曼原蟲，總體治愈率大約為36%～96%。由于銻劑難以獲取、有嚴(yán)重的副作用，以及出現(xiàn)耐藥性，目前有許多銻劑標(biāo)準(zhǔn)治療的替代方案，包括兩性霉素B(1 mg/kg，隔日1次或每天1次)、羥乙磺酸噴他脒、米替福新、唑類抗真菌藥物、溫?zé)岑煼袄鋬鲋委?。?duì)于位于不影響美觀和功能的部位，且數(shù)目較少、面積較小的皮損，可考慮進(jìn)行局部治療，如冷凍療法、溫?zé)岑煼ā⑼獠胨幬镏委?15%巴龍霉素軟膏、12%甲基苯乙酰氯軟膏MBCL、咪喹莫特)和局部皮損注射銻劑治療[23]。唑類抗真菌藥其作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇的生物合成，利什曼原蟲亦含有麥角固醇前體，故此類藥物對(duì)利什曼病也有良好的療效。有報(bào)道，口服氟康唑(200 mg/d，共42天)治療碩大利什曼原蟲引起的皮膚利什曼病有效率大約為79%?？诜燎颠?200 mg,2次/天，共21～28天)治療碩大利什曼原蟲引起的皮膚利什曼病有效率為59%，熱帶利什曼原蟲的有效率為70%。唑類抗真菌藥物還有不良反應(yīng)小、口服給藥、患者依從性高、易獲取等優(yōu)點(diǎn)，因此更易被患者接受。本例患者口服特比萘芬治療6周，效果欠佳，隨后改用氟康唑膠囊口服，8周后皮疹基本痊愈，期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)。其對(duì)氟康唑治療反應(yīng)較好，也與患者感染的利什曼原蟲類型為碩大利什曼原蟲有關(guān)。

雖然皮膚利什曼病在我國(guó)很少見(jiàn)，但隨著“一帶一路”的建設(shè)，我們有更多的國(guó)人會(huì)去一些利什曼病流行的國(guó)家工作、學(xué)習(xí)或旅行，因此這種輸入性病例會(huì)逐漸增多，我們臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。首先，我們應(yīng)對(duì)進(jìn)入疫區(qū)工作、求學(xué)或旅行的人群加強(qiáng)宣傳教育，重視個(gè)人的防護(hù)。其次，對(duì)于有國(guó)外疫區(qū)生活工作或有旅行史的人群，如出現(xiàn)紅色皮疹、結(jié)節(jié)或皮膚破潰等癥狀，應(yīng)考慮皮膚利什曼病的診斷。一旦明確診斷，應(yīng)進(jìn)行規(guī)范化的治療。