維A酸類藥物在皮膚科中的應用

張民闊 宋智敏 孫 青

山東大學齊魯醫(yī)院皮膚科，濟南，250012

維A酸類藥物傳統(tǒng)分為三代。第一代為天然存在的維生素A類藥物，包括全反式維A酸(All-trans retinoic acid, ATRA)、異維A酸(Isotretinoin，13-順-維A酸)、阿利維A酸(Alitretinoin，9-順-維A酸)、維胺酯。第二代為人工合成的單芳香族維 A 酸，治療指數較第一代明顯提高，主要為阿維A酯(Etretinate，又名依曲替酯)及其主要代謝產物阿維A(Acitretin，依曲替酸)。第三代為多芳香族維A酸，具有受體選擇性，不良反應更小，包括芳香維A酸乙酯(Arotinoid)、他扎羅汀(Tazarotene)、貝扎羅汀(Bexarotene)、阿達帕林(Adapalene)。目前出現第四代藥物，其中曲法羅汀(Trifarotene)為選擇性的RAR-γ激動劑，美國食品與藥品監(jiān)督管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)分別于2014年、2019年批準其用于治療魚鱗病、中重度痤瘡[1]；Palovarotene同樣為RAR-γ激動劑，但目前被用于治療進行性骨化性纖維發(fā)育不良癥(Fibrodysplasia ossificans progressives, FOP)[2]。

1 作用機制

維A酸類藥物通過細胞內維A酸結合蛋白(CRABP)介導轉運至進入細胞核后與維A酸受體結合發(fā)揮作用，后者屬于細胞核受體超家族成員之一，分為2個亞型：維A酸受體 (Retinoic acid receptors, RAR)和維A酸X受體(retinoid X receptors, RXR)，每種亞型均包含3 種次亞型，即RAR-α、RAR-β、RAR-γ(染色體定位為12q13)及RXR-α(染色體定位為9q34.3)、RXR-β、RXR-γ。維A酸受體分布呈組織特異性[1]，在皮膚中RAR-γ及RXR-α含量最豐富，RAR-α主要在肺、脾臟與膽囊中表達，而RAR-β主要在胎盤、前列腺、膀胱、腎及心臟組織中表達。藥物的結構差異導致其與維A酸類受體的親和力不同，全反式維A酸只與RAR結合，13-順-維A酸與RAR結合力低，9 -順-維A 酸與RAR 、RXR 結合力高，阿維A不與RAR結合，但可活化該受體。貝扎羅汀則對RXR結合力高。曲法羅汀為RAR-γ激動劑，對RAR-β和RAR-α的結合力明顯降低(分別降低16和65倍[1])，可減少RAR-β介導的不良反應。維A酸類藥物在與其受體結合成二聚體形式后，再與靶基因上的維A酸反應元件(RAREs)相互作用，激活相應啟動區(qū)，使特定的基因得到有效轉錄，從而發(fā)揮生物學作用，主要作用為雙向調節(jié)細胞增殖及分化(縮短正常上皮細胞的有絲分裂周期，主要與誘導cAMP、PKC、TGF-α的表達有關；抑制過度增殖組織，抑制TGF-β和EGF受體結合等)；抗角化；縮小皮脂腺體積，影響皮脂腺成熟與皮脂代謝，減少皮脂分泌(異維A酸、曲法羅汀作用明顯)；ATRA與異維A酸抑制膠原酶的活性，減少膠原纖維降解，刺激膠原纖維的合成，對抗光老化；增強Th細胞功能，誘導抗體產生，另一方面抑制表皮細胞的抗原遞呈功能，減弱角質形成細胞與淋巴細胞的免疫反應的強度，調節(jié)免疫；抑制中性粒細胞等趨化，抗炎[3]；誘導細胞凋亡、抑制腫瘤發(fā)展和癌細胞生長；增加皮膚滲透性，在聯(lián)合治療中可以增加外用抗菌及抗炎藥物的療效等[4]。

2 臨床應用

2.1 尋常痤瘡 1971年，FDA批準了第一種外用維A酸類藥物-0.05%維A酸溶液(ATRA)，用于治療痤瘡[5]。外用維A酸類藥物可作為輕度痤瘡的單獨一線用藥、中度痤瘡的聯(lián)合用藥以及痤瘡維持治療的首選[6]。常用藥物包括全反式維A酸、異維A酸及阿達帕林、他扎羅汀。阿達帕林具有更好的耐受性，通常作為一線選擇。FDA批準1% 阿達帕林凝膠可用于≥9歲的患者，0.05%維A酸凝膠可用于≥10 歲的患者，所有其他外用維A酸類藥物均可用于≥12歲患者?？诜SA酸類藥物中，異維A酸可作為首選，能夠抑制皮脂腺脂質分泌、調節(jié)毛囊皮脂腺導管異常角化、溶解微粉刺和粉刺、改善毛囊厭氧環(huán)境從而減少痤瘡丙酸桿菌繁殖以及抗炎、預防瘢痕形成[6]，其通過下調促炎核轉錄因子，如抗活化因子蛋白-1(AP-1其通常會上調與痤瘡瘢痕形成有關的基質金屬蛋白酶)，對缺乏RAREs的DNA產生間接影響，可起到抑制白細胞趨化、細胞因子的產生和花生四烯酸的代謝等作用，從而減輕炎癥反應[5]。中國2019年痤瘡治療指南及2021年英國國家衛(wèi)生醫(yī)療質量標準署(National institute for health and care excellence，NICE)均推薦異維A酸單獨或聯(lián)合治療結節(jié)-囊腫型、聚合性或暴發(fā)性痤瘡[7]，起始劑量通常為0.25～0.5mg/kg/d，重度結節(jié)囊腫性痤瘡可漸加量至0.5～1.0 mg/kg/d，使用時注意其累積劑量(120～150mg/kg)。妊娠或哺乳期婦女、12 歲以下兒童不建議口服維A酸類藥物[7-9]。曲法羅汀2019年被FDA批準用于外用治療中重度痤瘡(≥9歲患者)[1]。

2.2 反常性痤瘡(acne inversa, AI)/化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa, HS) 維A酸類藥物對AI/HS的療效尚缺乏有效證據。在中國2021年AI/HS專家共識中[10]，阿維A適用于口服和外用抗生素治療無效的早期或慢性患者，推薦劑量0.20～0.88mg/kg/d， 連續(xù)使用3～12個月，異維A酸僅推薦用于合并中、重度痤瘡或常規(guī)治療無效的AI患者。2019年HS 聯(lián)盟協(xié)作組(HS alliance working group)提出，系統(tǒng)應用阿維A可作為輕中度HS患者的三線療法(證據等級4，推薦等級C)[11]。阿維A 0.3～0.5 mg/kg/d可用于對多西環(huán)素/克林霉素等抗生素反應欠佳的HS患者[12]。

2.3 玫瑰痤瘡 異維A酸在1980年開始被報道用于治療玫瑰痤瘡， 小劑量即可抑制皮脂腺細胞增殖、分化，影響皮脂代謝，從而縮小皮脂腺體積、減少皮脂分泌[13-15]。中國2021年玫瑰痤瘡指南提出，異維A酸為增生肥大型玫瑰痤瘡的首選治療以及丘疹膿皰型患者在其他治療效果不佳情況下的二線選擇[16]，10～20mg/d，12～16周，不與四環(huán)素類藥物同時使用。2021年英國玫瑰痤瘡指南中提到[17]，持續(xù)性和重度患者可間斷應用異維A酸(0.25mg/kg/d)。低劑量異維A酸(0.15～0.3 mg/kg/d)可作為Ⅱ型玫瑰痤瘡(膿皰型)的治療選擇[18]。

2.4 銀屑病 外用藥物中，他扎羅汀自1997年開始便用于治療銀屑病，外用藥物中，他扎羅汀是治療局限性斑塊狀銀屑病的一線藥物，也可用于治療甲銀屑病[19,20]。目前常用制劑是0.1%的他扎羅汀乳膏及不同濃度的復方制劑他扎羅汀倍他米松乳膏。與糖皮質激素、維生素D3衍生物或其他外用制劑聯(lián)合應用，可減少刺激，增強療效；與UVB光療聯(lián)合應用，可提高療效并減少NB-UVB的累積量。他扎羅汀乳膏刺激性較強，因此不宜用于面部、眼周、外陰及皮膚皺褶部位，孕婦及哺乳期患者禁用。第一代維A酸外用制劑一般不用于治療銀屑病?？诜幬锇ò⒕SA酯及阿維A，是治療銀屑病的一線藥物，適用于中重度斑塊狀銀屑病、膿皰型銀屑病(局限型及泛發(fā)型)及紅皮病型銀屑病的治療。由于阿維A在藥代動力學、療效及不良反應均優(yōu)于阿維A酯，已基本取代阿維A酯[22]。阿維A治療機制有一定的獨特性，涉及到免疫反應、血管生成、炎癥反應及細胞增生等銀屑病發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，且無細胞毒性及免疫抑制作用[23]。其通過調控基因表達，起到下調細胞增殖周期、抑制細胞增生、促進角質形成細胞終末分化、抑制與血管生成及炎癥因子相關的基因表達、抑制中性粒細胞趨化以及調節(jié)Th1和Th17細胞功能的作用，從而減小角質層的厚度，減少表皮層及真皮層的炎癥反應，使紅斑減輕、斑塊變薄[19,22]。對于輕度銀屑病，阿維A不推薦作為首選用藥。阿維A治療中重度斑塊狀銀屑病，單一用藥治療時成人初始劑量為10～20 mg/d，最高不超過40～50 mg/d[22]，另可聯(lián)合外用藥物(糖皮質激素、維生素D3衍生物及鈣調磷酸酶抑制劑)、窄譜中波紫外線照射及口服免疫抑制劑(甲氨蝶呤及環(huán)孢素)，但注意減少劑量。阿維A聯(lián)合其他治療時建議劑量低于25 mg/d[19]；與甲氨蝶呤聯(lián)合應用時，甲氨蝶呤的劑量一般不超過10 mg/周，以免發(fā)生肝損傷。與環(huán)孢素聯(lián)合時常采用序貫療法。與生物制劑依那西普聯(lián)用，可增強療效[19]。阿維A也是紅皮病型銀屑病的一線用藥，但起效較慢，需根據病情調整用量，目前推薦小劑量給藥，通常0.2～0.6 mg/kg/d或10～30 mg/d，逐漸加量，有效劑量0.6～1.0 mg/kg/d或30～50 mg/d[24]。

2.5 毛發(fā)紅糠疹(PRP) 維A酸類藥物可作為PRP的一線治療方法[25-27]。在成人PRP中，阿維A可能優(yōu)于異維A酸[28]，系統(tǒng)應用阿維A (0.3～0.5 mg/kg/d,或25～50 mg/d)有良好的臨床療效[26,29]。異維A酸常用劑量為0.5～1.0 mg/kg/d[26]。23例患者應用異維A酸0.5 mg/kg/d治療16～24周，16例患者皮損改善[27,30-32]。阿利維A酸30 mg/d治療成人型 PRP[33-35]及青少年型PRP均有效[25,36]。

2.6 扁平苔蘚(LP) 維A酸類藥物可能通過誘導初始化T細胞向Fox3+調節(jié)性T細胞轉化，抑制其向Th17細胞轉化，維持后兩者平衡[3,37]。異維A酸與阿維A均可，一般用量為1 mg/kg/d，4周起效。一項為期8周的隨機對照試驗納入了65例LP患者，結果顯示阿維A每日30 mg在皮損清除及瘙癢緩解方面優(yōu)于安慰劑組，但阿維A組不良反應發(fā)生率更高(88%)[38]。小劑量異維A酸(每日20mg)也被報道用于LP[39]。6例口腔扁平苔蘚(oral lichen planus, OLP)患者應用阿維A療效欠佳后，改為阿利維A酸治療，作者認為，由于其更好的療效及更少的不良反應，阿利維A酸被認為是對傳統(tǒng)治療無效的OLP的首選治療方法，但需要有更大樣本量的對照研究[40]。外用tocoretinate軟膏也可用于治療LP[41]。

2.7 脂溢性皮炎 異維A酸0.1～0.3 mg/kg/d或5～10 mg/d，4周即可得到明顯療效。維胺酯25～50 mg/d也可明顯抑制皮脂腺的分泌。Orfanos[42]使用低劑量異維A酸0.1～0.3 mg/kg治療脂溢性皮炎。Geissler等[43]成功地使用了極小劑量異維A酸10 mg，隔日一次治療痤瘡相關脂溢性皮病。

2.8 慢性手部濕疹 阿利維 A 酸已在歐洲被批準用于治療嚴重的、對外用強效激素類藥物無效的慢性手部濕疹[44]，治療劑量 10～30 mg/d，療程12～24周。角化型皮損可外用維A酸類藥物如0.1%維A酸乳膏、他扎羅汀等。

2.9 皮膚型紅斑狼瘡(Cutaneous lupus erythematosus，CLE) 異維A酸及阿維A均可用于慢性CLE，尤其對疣狀紅斑狼瘡的療效肯定。阿維A 0.5～1 mg/kg/d或異維A酸10 mg每日2次[45]，或兩者均為0.2～1.0 mg/kg/d[46]。局部外用維A酸類藥物在頑固性CLE的治療中表現出療效[46]，特別是在肥厚性DLE病變中，如他扎羅汀凝膠[47]、維A酸乳膏[48]和tocoretinate軟膏[41]。

2.10 角化性皮膚病 毛囊角化病可用異維A酸、維胺酯及阿維A等藥物。應用阿維A治療時，建議成人起始劑量為10 mg/d，小于12歲的兒童為0.5～1.0 mg/kg/d[49]。掌跖角化癥(Palmoplantar keratoderma, PPK)：外用維A酸制劑及口服阿維A、異維A酸或阿利維A酸同樣有效，但阿維A不推薦用于表皮松解型PPK[50]。

2.11 魚鱗病 維A酸類藥物目前在常染色體隱性遺傳型魚鱗病(ARCI)中研究較多，除Netherton綜合征外，其他類型魚鱗病對其反應良好[4]。外用維A酸制劑通常聯(lián)合其他制劑，如角質剝脫劑或潤膚劑?？诜Ｓ盟幬餅楫惥SA酸和阿維A，一般異維A酸最低有效劑量為1 mg/kg/d， 阿維A為0.5 mg/kg/d，需小劑量起始，阿維A減輕掌跖角化更有效。2014年FDA批準曲法羅汀用于治療先天性魚鱗病[51]。

2.12 皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL) 維A酸類藥物在世界衛(wèi)生組織(WHO)和歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)推薦的CTCL治療方案中扮演著重要角色，但其單用具有局限性，因此臨床上經常將維A酸類藥物與光療、α-干擾素、組蛋白酶抑制劑及其他免疫抑制劑等治療手段聯(lián)合。維A酸調節(jié)角質形成細胞的增殖和分化，調節(jié)皮膚單核細胞的增殖，誘導T細胞的凋亡和DNA斷裂[52]。異維A酸1.0～1.5 mg/kg/d，有效率為40%～50%,約4周起效。阿維A 1.0 mg/kg/d，可與PUVA聯(lián)合使用。阿利維A酸對部分貝扎羅汀不耐受或無效的CTCL患者有一定的治療作用，且不良反應小于貝扎羅汀[53]，Miernik等[54]用阿利維A酸治療1例嗜毛囊型蕈樣肉芽腫。貝扎羅汀已被世界衛(wèi)生組織和歐洲癌癥研究和治療組織推薦為CTCL的一線治療藥物，起始劑量為每天300 mg/(m2·d)口服，用藥24周后總有效率為61.5%[55]，治療8周后如果病情未控制，劑量可以加至400 mg/(m2·d)。近年來文獻報道貝扎羅汀治療皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤有效[56]。外用藥物中，FDA批準局部使用1%貝扎羅汀凝膠治療IA和IB期頑固性或難治性CTCL[57]，他扎羅汀乳膏也有治療潛力[58]。

2.13 癌前病變及惡性皮膚損害 維A酸類藥物可用于治療HPV相關腫瘤、日光性角化病、基底細胞痣綜合征和著色性干皮病，降低皮膚惡性腫瘤發(fā)生風險[4]。阿維A 30 mg/d服用6個月，可有效降低腎移植患者中惡性皮膚損害發(fā)生率[59]。0.1%阿利維A酸凝膠劑已被批準用于治療皮膚卡波西肉瘤，阿利維A酸口服同樣有效[60]。曲法羅汀可單獨使用或與其他活性化合物結合使用，作用于不同的致癌途徑，如煙酰胺或吡羅昔康，在非黑素性皮膚癌(NMSCs)中表現出應用前景[61,62]。

2.14 光老化性皮膚病 ATRA為首選，他扎羅汀、阿達帕林、阿利維A酸也被用于光老化皮膚病[63]。Bagatin等[64]對比口服異維A酸20 mg/d和每天外用1次0.05%維A酸， 6個月后發(fā)現這兩種療法均可改善光老化，表現為表皮厚度增加、彈性纖維變性減少、表皮腫瘤抑制基因p53表達減少和真皮膠原蛋白增加，然而，口服異維A酸治療光老化的作用并沒有優(yōu)于外用維A酸。

2.15 其他疾病 維A酸類藥還被報道用于治療硬化性苔蘚[65]、結節(jié)性癢疹、Morbihan病、脂溢性角化病、顏面部播散性粟粒性狼瘡、結節(jié)病、硬皮病、環(huán)狀肉芽腫[66]、皮膚淀粉樣變、黑棘皮病、黃褐斑、融合性網狀乳頭瘤病、先天性大皰性表皮松解癥、移植物抗宿主反應(GVHR)等疾病。甲真菌病方面，Campione等人在體外研究中報告，他扎羅汀可抑制紅色毛癬菌、薄荷毛癬菌和白色念珠菌的生長，在同一研究中，他們證明外用0.1%他扎羅汀凝膠是治療遠端和外側甲真菌病的有效體內治療方法[67]。曲法羅汀在呼吸道真菌感染方面價值需進一步證實[68]。

3 不良反應

維A酸類藥物系統(tǒng)應用的不良反應主要表現為皮膚黏膜干燥、致畸性、骨骼和肌肉發(fā)育異常、影響肝功及血脂水平等，一般認為停藥后異維A酸需避孕3個月，阿維A需避孕至少2年。外用主要表現為皮膚刺激反應,即“維A酸皮炎”，包括皮膚紅斑、脫屑、刺痛、灼熱等癥狀，其主要由RAR-γ來介導[69]。

4 結語

維A酸類藥物在皮膚科領域被廣泛應用，但其治療皮膚病的具體作用機制仍需進一步明確。其長期應用所帶來的不良反應也需要關注。近年來逐漸出現新型維A酸類藥物，如前文中提到的曲法羅汀，此外還有Palovarotene、他米巴羅汀(Tamibarotene)等，其具有更好的受體選擇性，不良反應可能更小，但其有效性仍需進一步證實。